intoksikasi nitrazepam edited

of 44 /44
INTOKSIKASI NITRAZEPAM DISUSUN OLEH: Junila Rosa 030.11.151 Hunied Kautsar 030.10.125 Ghayatrie Healthania 030.10.114 Sanni Rizki 1320221149 Genni Putrianti 030.07.097 Mohammad Oksarian 1320221114 DOSEN PENGUJI Saebani, SKM., Mkes Residen Pembimbing dr. Wian Pisia Anggreliana kepaniteraan Klinik Ilmu Kedokteran Forensik dan Medikolegal Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Rumah Sakit Umum Dokter Kariadi Periode 29 Juni – 15 Juli 2015 SEMARANG

Author: hunied-kautsar

Post on 17-Feb-2016

249 views

Category:

Documents


7 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

toksikologi

TRANSCRIPT

INTOKSIKASI NITRAZEPAM

DISUSUN OLEH:Junila Rosa 030.11.151Hunied Kautsar030.10.125Ghayatrie Healthania030.10.114Sanni Rizki1320221149Genni Putrianti030.07.097Mohammad Oksarian1320221114

DOSEN PENGUJISaebani, SKM., MkesResiden Pembimbingdr. Wian Pisia Anggreliana

kepaniteraan Klinik Ilmu Kedokteran Forensik dan MedikolegalFakultas Kedokteran Universitas DiponegoroRumah Sakit Umum Dokter KariadiPeriode 29 Juni 15 Juli 2015SEMARANG2015LEMBAR PENGESAHANTelah disetujui oleh dosen pembimbing, referat dari: Nama/NIM:Junila Rosa 030.11.151Hunied Kautsar030.10.125Ghayatrie Healthania030.10.114Sanni Rizki1320221149Genni Putrianti030.07.097Mohammad Oksarian1320221114

Fakultas: Kedokteran UmumUniversitas: Universitas Trisakti, Universitas Pembangunan Nasional VeteranBagian: Ilmu Kedokteran ForensikJudul: Intoksikasi NitrazepamDosen Pembimbing: Saebani, SKM, MkesResiden Pembimbing: dr.Wian Pisia AnggrelianaDiajukan guna melengkapi tugas kepaniteraan Ilmu Kedokteran Forensik Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Semarang.

Semarang, Juli 2015Dokter Penguji,

Saebani, SKM, Mkes

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT yang telah memberikan rahmat, hidayah, serta inayahNya kepada penulis dalam menyelesaikan referat yang berjudul INTOKSIKASI NITRAZEPAM, sebagai salah satu tugas dalam kepaniteraan klinik Ilmu Kedokteran Forensik dan Medikolegal di RSUP Dr. Kariadi Semarang. Penulis juga ingin menyampaikan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada Bapak Saebani, SKM, Mkes sebagai dosen penguji dan dr.Wian, sebagai residen pembimbing dalam penulisan referat ini.Penulis menyadari bahwa referat ini masih jauh dari kesempurnaan, karen itu penulis mohon maaf bila terdapat beberapa kesalahan di dalamnya. Penulis juga mengharapkan kritik dan saran yang membangun untuk memperbaiki kekurangan referat ini di kemudian hari. Akhir kata, semoga referat ini dapat bermanfaat bagi para pembaca. Atas perhatian yang diberikan, penulis mengucapkan terimakasih.

DAFTAR ISILembar Pengesahan ....................................................................................................2Kata Pengantar ...........................................................................................................3Daftar Isi ....................................................................................................................4Bab 1. Pendahuluan ....................................................................................................61.1. Latar Belakang ........................................................................................ 61.2. Rumusan Masalah ...................................................................................71.3. Tujuan Penulisan ...................................................................................... 71.4. Manfaat Penulisan .................................................................................... 7Bab II. Tinjauan Pustaka .............................................................................................92.1. Nitrazepam ...............................................................................................9 2.1.1. Definisi .......................................................................................12.1.2. Kegunaan..................................................................................... 92.1.3. Farmakodinamik ........................................................................ 112.1.4. Farmakokinetik ......................................................................... 132.1.5. Dosis ......................................................................................... 142.1.6. Cara penggunaan, Indikasi, Kontraindikasi............................... 152.1.7. Efek Samping ............................................................................ 152.2. Intoksikasi Nitrazepam ..............................................................................152.2.1. Definisi .......................................................................................152.2.2. Gejala intoksikasi nitrazolam ..................................................... 162.2.3. Gejala Klinis................................................................................ 12.2.4. Pemeriksaan Intoksikasi .............................................................12.2.5. Tatalaksanaan Intoksikasi............................................................. 12.3. Medikolegal Intoksikasi Nitrazepam .......................................................... 12.4. Kasus .............................................................................................................1Bab. III. Penutup ................................................................................................................ 13.1. Kesimpulan ................................................................................................... 13.2. Saran ............................................................................................................. 1Daftar Pustaka ................................................................................................................. 1

BAB IPENDAHULUAN

1.1 Latar BelakangNitrazepam merupakan obat anti-ansietas serta anti konvulsan yang termasuk dalam golongan Benzodiazepine, termasuk ke dalam golongan Psikotropika golongan IV yaitu psikotropika yang efek ketergantungannya ringan yang bersamaan seperti alprazolam, barbital, diazepam dll. Pada tahun 2011, data yang didapatkan Badan POM bekerjasama dengan POLRI, menunjukkan jenis psikotropika yang paling sering disalahgunakan adalah psikotropika golongan III dan IV, sejumlah 14 sample yang terdiri atas Nitrazepam (28,57%), alprazolam (28,57), Clonazepam (7,14%), diazepam (21,43%), Estazolam (7,14%), Phenobarbital (7,14%). 1Penelitian mengenai angka kematian terkait penyalagunaan nitrazepam yang dilakukan oleh Departemen Kedokteran Forensik di Sydney selama tahun 1997-2012 didapatkan sebanyak 412 kematian. Dari angka tersebut, 80% sample mempunyai riwayat penggunaan obat-obatan dan alkohol, 57% pecandu obat-obat dengan cara menyuntikan, 32% didapatkan positif Hepatitis C.Toksikologi forensik adalah salah satu dari cabang ilmu forensik. Menurut Saferstein yang dimaksud dengan Forensic science adalah the application of science to law, maka secara umum ilmu forensik dapat dimengerti sebagai aaplikasi untuk pemanfaatan ilmu pengetahuan tertentu untuk penegakan hukum da peradilan. Ilmu toksikologi adalah ilmu yang menelaah tentang kerja dan efek berbahaya zat kimia atau racun terhadap zat kimia atau racun terhadap mekanisme biologis suatu organisme. 2Gambaran kasus yang memerlukan pemeriksaan toksikologi forensik meliputi kematian akibat keracunan., kecelakaan fatal maupun tidak fatal yang dapat mengancam nyawa sendiri maupun orang lain (yang umumnya diakibatkan oleh pengaruh obat-obatan, alkohol atau narkoba) dan penyalagunaaan narkoba dan kasus-kasu keracunan yang terkait dengan pemakaian obat, makanan, kosmetik, alat kesehatan dan bahan berbahaya kimia lainnya yang tidak memenuhi standar kesehatan. Angka kejadian intoksikasi Nitrazepam berdasarkan penelitian dari Departemen Toksikologi Forensik di Swedia pada tahun 2013 melalui pemeriksaan otopsi, cenderung lebih banyak terjadi pada jenazah dengan jenis kelamin laki-laki (74%) dibandingkkan perempuan (26%) dan lebih dominan pada rentang umur 20-40 tahun dibandingkan rentang umur 40-80 tahun. 31.2. Rumusan MasalahBerdasarkan latar belakang diatas maka penulis ingin mengetahui penyalagunaan nitrazolam, farmakologis nitrazepam, dan hukum yang mengatur psikotropika.1.3. Tujuan Penulisan1. Tujuan Umum: Mengetahui intoksikasi dari penggunaan nitrazepam2. Tujuan Khusus: a. Mengetahui definisi dari intoksikasib. Mengetahui dan memahami farmakodinamik dari nitrazepamc. Mengetahui dan memahami farmakokinetik dari nitrazepamd. Mengetahui tanda dan gejala dari intoksikasi nitrazepame. Mengetahui dan memahami hukum yang mengatur penggunaan zat psikotropika di Indonesia.1.4. Manfaat Penulisan1. Bagi Mahasiswaa. Melatih kemampuan mahasiswa dalam penyusunan referatb. Menambah pengetahuan mengenai intoksikasi dari penyalahgunaan Nitrazepam2. Bagi Instansi TerkaitMenambah bahan referensi bagi dokter dan calon dokter dalam memahami intoksikasi dari nitrazepam.3. Bagi MasyarakatMemberikan informasi dan pengetahuan terhadap masyarakat mengenai intoksikasi penyalagunaan nitrazepam.

BAB IITINJAUAN PUSTAKA2.1 Nitrazepam2.1.1 Definisi NitrazepamNitrazepam adalah obat yang dikategorikan sebagai nitrobenzodiazepine, kelas 1,4 benzodiazepine, nama senyawa kimianya 7-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2-one dengan posisi 5 dan 7 ditempatin oleh golongan phenyl dan nitro. Formula molekul untuk senyawa ini adalah C15H11N3O3.Sifat fisika dan kimiawinya adalah tidak berbau, tidak berasa, bubuk kristal kuning, tidak larut di air tapi larut di chloroform, ethanol, eter dan asam anorganik. Mempunyai berat molekul 281.3 g/mold an titik lelehnya 226-229C.4Nitrazepam memiliki nama dagang diantaranya Dumolid, Alodarm, Arem, Insomo, Insomnia, Mogadon, Nitrados, Nitsosun, Ormodon, Paxadorm, Remnos dan Somnite. Nitrazepam lebih dikenal masyarakat dengan nama Nipam, BK, MG, Lekso, Dum, Koplo atau Rohyp.2.1.2 Efek NitrazepamObat ini adalah obat sedasi-hipnotik dari kelas benzodiazepine, yang digunakan untuk mengurangi gejala anxietas dan insomnia. Efek sedasi akan menurunkan kecemasan dan memberikan efek ketenangan. Sedangkan obat hipnotik akan menimbulkan rasa mengantuk dan mendorong onset dan kelanjutan dari fase-fase tidur. Selain itu, nitrazepan juga memiliki efek motor-impairing properties seperti amnestik, anti-konvulsi, merelaksasi otot rangka.Peningkatan dosis yang lebih tinggi dari yang dibutuhkan akan menyebabkan terjadinya fase anastesi secara umum. Jika dosis lebih ditingkatkan lagi, obat sedasi-hipnotik akan mendepresi sistem respirasi dan pusat vasomotor di medulla, yang mengarah kepada koma dan kematian.5

Dibawah ini akan diuraikan beberapa efek obat sedasi-hipnotik golongan benzodiazepine yang salah satunya merupakan nitrazepam, antara lain :5a. SedasiObat sedasi-hipotik memberikan efek ketenangan dengan penurunan kecemasan secara bersamaan dengan dosis obat yang rata-rata rendah. Kebanyakan kasus, efek dari sedasi dan hipnotik diikuti oleh efek depresi dari psikomotor dan fungsi kognitif.b. HipnosisObat sedasi-hipnotik dapat menginduksi tidur jika dosis yang lebih tinggi diberikan. Efek umum yang diberikan akibat obat sedasi hipnotik pada pola tidur normal antara lain : (1) masa laten onset tidur menurun (waktu untuk tertidur), (2) durasi dari tahap 2 tidur nonrapid eye movement (NREM) meningkat, (3) durasi dari tidur REM menurun, durasi tahap 4 tidur NREM gelombang lambat menurun.c. Anastesid. Anti-konvulsanObat yang digunakan untuk mencegah atau menurunkan keparahan kejang. e. AntispasmodikObat yang dapat mensupresi spasme. Spasme biasanya disebabkan oleh kontraksi otot polos, khususnya tubular organ. Efeknya mencegah spasme pada abdomen, usus dan kandung kemihf. Relaksasi ototDalam hal ini memberikan efek inhibisi reflex pada post-synaps dan transmisinya, selain itu juga mendepresi transmisi pada skeletal neuromuscular junction dalam dosis tinggi.g. Efek pada fungsi pernafasan dan kardiovaskularSedasi-hipnotik dapat menyebabkan depresi pernafasan yang signifikan pada dosis terapi, jika digunakan oleh pasien yang memiliki penyakit paru. Efeknya tergantung dengan dosis yang diberikan. Depresi dari pusat pernafasan dapat terjadi sehingga menyebabkan kematian jika terjadi kelebihan dosis pada obat sedasi-hipnotik.

Dosis obat yang menyebabkan hipnotik, tidak memberikan efek pada sistem kardiovaskular jika pada kondisi tubuh sehat. Akantetapi, keadaan hipovolemik, gagal jantung, dan kelainan jantung lain, kemungkinan dapat menyebabkan depresi dari kardiovaskular. Pada dosis toksik, kontraksi miokardium dan pembuluh darah keduanya mengalami depresi yang menyebabkan kolapsnya sistem vaskular.

2.1.3. FarmakodinamikaEfek golongan benzodiazepine mempengaruhi susunan saraf pusat (SSP) dengan memberi efek, sedasi, hipnotik, mengurangi anxietas, relaksasi otot dan anti-konvulsi. 1. Susunan Saraf PusatWalaupun benzodiazepine mempengaruhi semua tingkatan aktivitas saraf, namun beberapa derivat benzodiazepine pengaruhnya lebih besar terhadap SSP dari derivat yang lain. Benzodiazepine tidak mampu menghasilkan tingkat depresi saraf sekuat golongan barbiturate atau anestesi umum lainnya. Semua benzodiazepine memiliki profil farmakologi yang hampir sama, namun efek utamanya sangat bervariasi, sehingga indikasi kliniknya dapat berbeda. Peningkatan dosis benzodiazepine menyebabkan depresi SSP yang meningkat dari sedasi ke hipnotis, dan dari hipnosis ke stupor. Keadaan ini sering dinyatakan sebagai efek anastesi, tapi obat golongan ini tidak benar-benar memperlihatkan efek anestesi umum yang spesifik, karena kesadaran pasien tetap bertahan dan relaksasi otot yang diperlukan untuk pembedahan tidak tercapai. Namun pada dosis preanestetik, benzodiazepine menimbulkan amnesia anterograd terhadap kejadian yang berlangsung setelah pemberian obat. Sebagai anestesi umum untuk pembedahan, benzodaizepin harus dikombinasikan dengan obat pendepresi SSP lain. Belum dapat dipastikan, apakah efek ansietas benzodiazepine identik dengan efek hipnotik sedatifnya atau merupakan efek lain. Beberapa benzodiazepine menginduksi hipotonia otot tanpa gangguan gerak otot normal, obat ini mengurangi kekakuan pada pasien cerebral palsy. Mekanisme kerja dan tempat kerja pada SSP Kerja benzodoazepin terutama merupakan interaksinya dengan reseptor penghambat neurotransmitter yang diaktifkan oleh asam gamma amino butirat (GABA). Reseptor GABA merupakan protein yang terikat pada membrane dan dibedakan dalam 2 bagian besar sub-tipe, yaitu reseptor GABAA dan reseptor GABAB. Reseptor inotropik GABAA terdiri dari 5 atau lebih sub unit (bentuk majemuk , , dan subunit) yang membentuk suatu reseptor kanal ion klorida kompleks. Reseptor ini berperan pada sebagian besar besar neurotransmitter di SSP. Reseptor GABAB, terdiri dari peptide tunggal dengan 7 daerah transmembran, digabungkan terhadap mekanisme signal transduksinya oleh protein-G. Benzodiazepine bekerja pada reseptor GABAA, tidak pada reseptor GABAB. Benzodiazepine berikatan langsung pada sisi spesifik (subunit ) reseptor GABAA (reseptor kanal ion Klorida kompleks), sedangkan GABA berikatan pada subunit atau . Pengikatan ini akan menyebabkan pembukaan kanal klorida, memungkinkan masuknya ion klorida kedalam sel, menyebabkan peningkatan potensial elektrik sepanjang membrane sel dan menyebabkan sel sukar tereksitasi.

1. PernapasanBenzodiazepin hanya berefek sedikit pada pernafasan, dosis hipnotik tidak berefek pada pernafasan orang normal. Penggunaannya perlu diperhatikan pada anak-anak dan individu yang menderita kelainan fungsi hati. Pada dosis yang lebih tinggi, misalnya pada anestesi premedikasi atau preendoskopi, benzodiazepine sedikit mendepresi ventilasi alveoli dan menyebabkan asidosis respiratoar, hal ini terjadikarena hipoksia lebih terangsang daripada peransangan hiperkapnia; efek ini terutama terjadi pada pasien dengan PPOK yang dapat mengakibatkan menurunkan ventilasi alveolar dan Po2, serta peningkatan Pco2 dan menyebabkan narcosis CO2. Obat ini dapat menyebabkan apnea selama anestesi atau bila diberi bersama opiat. Gangguan pernapasan yang berat pada intoksikasi benzodiazepine biasanya memerlukan bantuan pernapasan hanya bila pasien juga mengkonsumsi obat pendepresi SSP yang lain, terutama alkohol.1. Sistem KardiovaskulerPada dosis praanestesia semua benzodiazepine dapat menurunkan tekanan darah dan meningkatkan denyut jantung.1. Saluran cernaDiduga dapat memperbaiki berbagai gangguan saluran cerna yang berhubungan dengan adanya ansietas. Diazepam secara nyata menurunkan sekresi cairan lambung waktu malam.

2.1.4 Farmakokinetik1.AbsorpsiNitrazepam diserap cukup cepat dari saluran pencernaan. Waktu untuk konsentrasi puncak adalah sekitar 2 jam (0,5 sampai 5 jam). Penyerapan makanan bersamaan dengan nitrazepam berkurang sekitar 30%. Kurva penyerapan nitrazepam pada relawan muda dan pada pasien usia lanjut yang sakit disajikan pada Gambar 2. Bioavailabilitas bervariasi dari 54% (oral) sampai 94% (iv). Rasio rata-rata penggunaan secara oral / intravena daerah di bawah kurva waktu konsentrasi sekitar 0,9.6

2.DistribusiNitrazepam adalah obat lipofilik dan melintasi hambatan membran tubuh secara mudah. Konsentrasi di cairan serebrospinal, sekitar 10% dari total tingkat plasma, mirip dengan fraksi protein bebas dari plasma. Meskipun terdapat variasi dari masing-masing individu, rasio CSF / plasma meningkat secara signifikan. Hal ini terjadi mungkin karena memperlambat kehilangan nitrazepam dari kompartemen lipid dari CNS (perkiraan paruh di CSF 68 jam, dalam plasma 27 jam). Konsentrasi nitrazepam dalam plasma yang secara signifikan lebih rendah daripada yang terikat protein dalam serum 4 jam setelah pemberian obat. Oleh karena itu paruh dalam plasma secara signifikan lebih lama (rata-rata 40 jam) dibandingkan serum (berarti 30 jam). Farmakokinetik pada distribusi terlihat rumit oleh karena terjadinya konsentrasi maksimum kedua mungkin dalam plasma sekitar 4 sampai 8 jam. Tingginya 'sensitivitas' untuk nitrazepam mungkin dijelaskan dengan perubahan distribusi obat dan memberikan alasan untuk mengurangi dosis nitrazepam pada orang tua.6

3. MetabolismeMetabolisme terjadi di hati untuk 7-aminonitrazepam menjadi 7-acetamidonitrazepam dan hydroxylated. Nitrazepam tidak menyebabkan induksi enzim hati atau inhibisi dengan pengobatan jangka panjang.6

4.EliminasiFase eliminasi dari nitrazepam terjadi sekitar 4 sampai 12 jam setelah pemberian obat. Nitrazepam ditandai dengan kehilangan yang lambat dari tubuh manusia. Pada usia yang berbeda dengan paruh mirip, kecuali untuk pasien lansia, yang menunjukkan waktu paruh berkepanjangan (sekitar 40 jam). Ini mungkin disebabkan oleh peningkatan volume distribusi. Hilangnya nitrazepam sebagian dibatasi oleh distribusi dari jaringan ke darah (mirip dengan flunitrazepam).6

5.EksresiUrinNitrazepam terutama diekskresikan sebagai metabolit urin. Penghapusan total ginjal selama 120 jam setelah pemberian oral pertama merupakan sekitar 70%. Para peneliti yang sama menemukan 93% setelah pemberian intravena. Hanya sekitar 1% dari dosis diekskresikan dalam urin sebagai nitrazepam tidak berubah. Metabolit utama dalam urin manusia 7 -aminonitrazepam dan 7-acetamidonitrazepam yang bebas dan terkonjugasi. Variasi antarindividu total metabolit diekskresi sangat besar, berkisar antara 17 dan 99% dari dosis yang diberikan. Dari jumlah ini, jumlah metabolit terkonjugasi rata-rata 57%.

FesesEkskresi fekal dari nitrazepam sekitar 14-26% ditemukan dalam feses setelah dosis 30mg, tetapi hanya 2% setelah dosis 4mg. Dengan dosis klinis biasa, ekskresi feses tampaknya kurang terlihat.6

2.1.5. DosisDosis yang biasa digunakan untuk anak < 1 mg/kg/hari dan pada dewasa < 0,5 mg/kg/hari. Pada kebanyakan pasien, dosis yang digunakan berkisar 1,25 10 mg/hari. Berikut adalah kadar dan jumlah dosis Nitrazepam dalam organ tubuh:SumberDosis TerapiDosis ToksikDosis Lethal

DarahUrinLiverGinjalOtakOtot Skeletal0.01-0.06 mg/L0.2 mg/L0.5-9 mg/L6-10 mg/L0.06-4 mg/kg0.08-0.7 mg/kg0.4 mg/kg2.1 mg/kg

2.1.6. Cara Penggunaan, Indikasi, KontraindikasiCara penggunaan Nitrazepam adalah secara oral yang sangat umum digunakan. Penggunaan secara intravena sering menimbulkan dampak buruk secara cepat yaitu berupa toksikasi sistemik dan CNS (central nervous system), iritasi jaringan local sekitar dan reaksi paradox.Indikasi dari penggunaan Nitrazepam dianjurkan untuk digunakan dalam jangka pendek pada pengobatan insomnia dengan dosis terapi yang biasa digunakan.Kontraindikasi dari penggunaan Nitrazepam adalah hipersensitivitas, penyakit pernapasan yang berat dan kronis, gangguan fungsi hati serta sangat diperhatikan pada pasien dengan gangguan ginjal. Penggunaan pada masa kehamilan tidak dianjurkan, karena telah ada yang melaporkan dapat terjadinya gejala neonatal withdrawal. Penelitian telah membuktikan adanya kelainan janin dalam penggunaan benzodiazepine serta turunannya pada masa kehamilan trimester pertama. Nitrazepam diekskresikan juga dalam ASI, sehingga tidak boleh digunakan oleh ibu menyusui.6

2.1.7. Efek SampingEfek samping yang umum, yang terjadi dari penggunaan Nitrazepam adalah mengantuk dan pusing. Dalam hal ini telah ada laporan terjadinya amnesia anterograde. Hal ini terjadi karena penggunaan dengan dosis maksimum, bahkan dapat juga terjadi dengan dosis terapi yang normal atau dapat juga terjadi ketika dikombinasikan dengan pemakain obat-obatan depresn SSP lainnya. Laporan yang sangat jarang terjadi dapat mengakibatkan angioedema dan reaksi anafilaksis pada penggunaan Nitrazepam ini. Nitrazepam (dan benzodiazepin lainnya) dapat meningkatkan depresi, dan tidak direkomendasikan sebagai pengobatan lini pertama. Obat-obatan ini juga dapat menyebabkan kebingungan dan gejala psikotik pada skizofrenia serta mania. Beberapa laporan juga mengatakan dapat terjadi reaksi paradoks seperti agitasi, halusinasi dan agresi.6

2.2 Intoksikasi2.2.1 Definisi intoksikasiIntoksikasi menurut WHO adalah kondisi yang mengikuti masuknya suatu zat psikoaktif yang mengikuti masuknya suatu zat pasikoaktif yang menyebabkan gangguan kesadaran, kognisi, persepsi, afek, perilaku, fungsi, dan respon psokologis. Intoksikasi sangat bergantung pada tipe dan dosis dari zat tersebut dan dipengaruhi oleh toleransi masing-masing individu dan faktor lainnya. Sering kali, sebuah zat di gunakan untuk mencapai derajat tertentu keracunan. Intoksikasi akut sebutan ICD 10 untuk gejala klinik intoksikasi . Komplikasi dapat berupa trauma, vomitus, delirium, coma, dan konvulsi, tergantung dari substansi dan metode penggunaan.72.2.2 Gejala Intoksikasi NitrazepamTabel. 1 Adverse reactions attributed to nitrazepam8Site disturbanceManifestasi Klinis

Central Nervous System DepressionDrowsiness, fatique, confusion,ataxia

Central Nervous System stimulation or excitationNightmare, hallucinations, insomnia, agitation

Cutaneus reactionsRash, Pruritus

Other adverse reaction Headache, gangguan gastrointestinal, depresi pernafasan

Dose Related ToxicityDose related toxicity pada nitrazepam berpengaruh terhadap central nervous system, biasanya terjadi pada awal pengobatan dan mengilang dengan penurunan dosis. Nitrazepam juga cenderung untuk berkurang durasi pengobatannya dikarenakan adanya peningkatan dari toleransi. 9 Sedasi / DrowsinessGejala ini adalah gejala yang paling sering dikeluhkan pasien dan dilaporkan lebih dari 40 % pada pasien yang mendapat terapi nitrazepam. 9 AtaxiaGerakan tidak terkoordinasi atau ataxia kemungkinan adalah gejala nomor dua yang paling sering ditemukan pada penderita intoksikasi. Menurut penelitian ataxia ditemukan pada 5 -50 % pasien yang mengkonsumsi nitrazepam pada long term terapi penggunaan nitrazepam. 9 behavioral Abnormalities Perubahan perilaku dan personalitas yang signifikan seperti hiperaktif, perhatian mudah teralih, restlessness (kurang butuh istirahat), iritabilitas dan agresive dapat terjadi dengan penggunaan jangka panjang dari benzodiazepin. Nitrazepam juga menginduksi gejala lain seperti nightmare, insomnia, dan agitasi 9 Gejala lain yang sering timbulKelemahan otot, fatigue, dan hipotonia terkadang dilaporkan muncul setelah penggunaan nitrazepam.Benzodiazepin tidak boleh diberikan pada pasien dengan myasthenia gravis. Gangguan visual , penglihatan buran dan diplopia juga dapat terjadi pada penggunaan benzodiazepine tetapi jarang terjadi.92.2.3 Pemeriksaan pada intoksikasi nitrazepamPemeriksaan LuarKasus keracunan merupakan kasus yang cukup rumit, karena gejala sebelum kematian dan tanda-tanda setelah kematian umumnya samar-samar, sedangkan keterangan dari penyidik pun kadang sangat minim.Nitrazepam dilaporkan berhubungan dengan kejadian kematian yang tidak dapat dijelaskan pada 6 anak-anak dengan umur rata-rata 27,8 bulan yang menerima terapi inisial nitrazepam dengan dosis 0,3-06 mg/kg/hari. 6 kasus yang terjadi overdosis telah dilaporkan, satu diantaranya di akibatkan konsumsi 250 mg nitrazepam. Biasanya pada kasus-kasus keracunan nitrazepam, akan ditemukan kemasan obat tersebut yang berserakan di sekitar pasien.

Anamnesis atau pun aloanamnesis merupakan komponen yang cukup penting, pada keracunan oleh nitrazepam biasanya didapatkan riwayat psikiatri khususnya gangguan cemas, gangguan panik, gangguan tidur dan depresi pada korban. Kadang perlu ditanyakan juga riwayat penggunaan obat jangka panjang nitrazepam atau obat-obat lain. Informasi diatas juga bisa didapatkan melalui catatan rekam medis rumah sakit, informasi dari keluarga, teman, maupun saksi-saksi yang berkaitan. Keterangan-keterangan ini akan diperkuat dengan temuan pada pemeriksaan luar.Pada pemeriksaan luar, biasanya dapat ditemukan pupil menjadi miosis atau sering disebut dengan istilah pin point. Pin point adalah keadaan dimana pupil menjadi miosis karena kontraksi dari pupil yang di sebabkan oleh efek dari obat atau racun tersebut. Keadaan pin point ini akan bertahan walaupun kaku mayat sudah muncul.

Pemeriksaan DalamTandatanda yang khas pada intoksikasi nitrazepam sukar didapat, namun masih ada beberapa petunjuk yang dapat dipakai sebagai acuan. Pada pemeriksaan dalam, dapat ditemukan kongesti viseral dan otak serta edema paru. Pada pemeriksaan patologi anatomi, paru-paru menunjukan kongesti pseudohemoragik. Pada mesencephalon, ditemukan thrombosis kapiler dengan infiltrasi granulosit, dikelilingi oleh jaringan yang edema dan sel saraf yang degenerasi.

Gambar. Mesencephanlon, terdapat infiltrat thrombi dikelilingi oleh area yang edema.Sangat sering dalam analisis toksikologi forensik pada kasus keracunan tidak ditemukan senyawa induk, melainkan metabolitnya. Sehingga dalam melakukan analisis toksikologi forensik, senyawa metabolit juga merupakan target analisis. Nitrazepam dan metabolitnya dapat ditemukan di dalam beberapa organ di akibatkan proses distribusinya di dalam tubuh. Dapat ditemukan di darah, serum, vitreus humour, hati, pankreas, dan urin, dan terutama pada jaringan otak. Para dokter hendaknya mengetahui dengan baik bahan apa yang harus di ambil, cara mengawetkan dan cara pengiriman.10Darah jantung diambil secara terpisah dari sebelah kanan dan sebelah kiri masing-masing sebanyak 50 ml. darah tepi sebanyak 30-50 ml, di ambil dari vena iliaka komunis, bukan darah dari vena porta. Organ lain yang di ambil yaitu otak, jaringan lipoid di dalam otak mempunyai kemampuan untuk menahan racun. Hati, hati merupakan tempat detoksikasi tubuh terpenting. Organ ini mempunyai kemampuan untuk mengkonsentrasikan racun-racun sehingga kadar racun dalam hati bisa sangat tinggi. Urin, penting karena tempat ekskresi sebagian besar racun sehingga dapat untuk tes pendahuluan. Sebagai contoh temuan yang muncul pada pemeriksaan salah satu kasus intoksikasi nitrazepam di bawah ini. 10

Keterangan konsentrasi molar nitrazepamKonsentrasi molar 7-aminonitrazepamPemeriksaan Penunjang1. Uji Penapisan Screening testUji penapisan untuk menapis dan mengenali golongan senyawa (analit) dalam sampel. Disini analit digolongkan berdasarkan baik sifat fisikokimia, sifat kimia maupun efek farmakologi yang ditimbulkan. Obat narkotika dan psikotropika secara umum dalam uji penapisan dikelompokkan menjadi golongan opiat, kokain, kannabinoid, turunan amfetamin, turunan benzodiazepin, golongan senyawa anti dipresan tri-siklik, turunan asam barbiturat, dan turunan metadon. Pengelompokan ini berdasarkan struktur inti molekulnya. Sebagai contoh, disini diambil senyawa golongan opiat, dimana senyawa ini memiliki struktur dasar morfin, beberapa senyawa yang memiliki struktur dasar morfin seperti, heroin, mono-asetil morfin, morfin, morfin-3-glukuronida, morfin-6-glukuronida, asetilkodein, kodein, kodein-6-glukuronida, dihidrokodein serta metabolitnya, serta senyawa turunan opiat lainnya yang mempunyai inti morfin. Uji penapisan seharusnya dapat mengidentifikasi golongan analit dengan derajat reabilitas dan sensitifitas yang tinggi, relatif murah dan pelaksanaannya relatif cepat. Terdapat teknik uji penapisan yaitu: a) teknik immunoassay, b) kromatografi lapis tipis (KLT) yang dikombinasikan dengan reaksi warna. Teknik immunoassay umumnya memiliki sifat reabilitas dan sensitifitas yang tinggi, serta dalam pengerjaannya memerlukan waktu yang relatif singkat, namun alat dan bahan dari teknik ini semuanya harus diimpor, sehingga teknik ini menjadi relatif tidak murah. Dibandingkan dengan immunoassay, KLT relatif lebih murah, namun dalam pengerjaannya memerlukan waktu yang relatif lebih lama.a) teknik immunoassayTeknik immunoassay adalah teknik yang sangat umum digunakan dalam analisis obat terlarang dalam materi biologi. Teknik ini menggunakan anti-drug antibody untuk mengidentifikasi obat dan metabolitnya di dalam sampel (materi biologik). Jika di dalam matrik terdapat obat dan metabolitnya (antigen-target) maka dia akan berikatan dengan anti-drug antibody, namun jika tidak ada antigen-target maka anti-drug antibody akan berikatan dengan antigen-penanda. Terdapat berbagai metode / teknik untuk mendeteksi ikatan antigen-antibodi ini, seperti enzyme linked immunoassay (ELISA), enzyme multiplied immunoassay technique (EMIT), fluorescence polarization immunoassay (FPIA), cloned enzyme-donor immunoassay (CEDIA), dan radio immunoassay (RIA). Pemilihan teknik ini sangat tergantung pada beban kerja (jumlah sampel per-hari) yang ditangani oleh laboratorium toksikologi. Misal dipasaran teknik ELISA atau EMIT terdapat dalam bentuk single test maupun multi test. Untuk laboratorium toksikologi dengan beban kerja yang kecil pemilihan teknik single test immunoassay akan lebih tepat ketimbang teknik multi test, namun biaya analisa akan menjadi lebih mahal. Hasil dari immunoassay test ini dapat dijadikan sebagai bahan pertimbangan, bukan untuk menarik kesimpulan, karena kemungkinan antibodi yang digunakan dapat bereaksi dengan berbagai senyawa yang memiliki baik bentuk struktur molekul maupun bangun yang hampir sama. Reaksi silang ini tentunya memberikan hasil positif palsu. Obat batuk yang mengandung pseudoefedrin akan memberi reaksi positif palsu terhadap test immunoassay dari anti bodi- metamfetamin. Oleh sebab itu hasil reaksi immunoassay (screening test) harus dilakukan uji pemastian (confirmatori test). b) kromatografi lapis tipis (KLT)KLT adalah metode analitik yang relatif murah dan mudah pengerjaannya, namun KLT kurang sensitif jika dibandingkan dengan teknik immunoassay. Untuk meningkatkan sensitifitas KLT sangat disarankan dalam analisis toksikologi forensik, uji penapisan dengan KLT dilakukan paling sedikit lebih dari satu sistem pengembang dengan penampak noda yang berbeda. Dengan menggunakan spektrofotodensitometri analit yang telah terpisah dengan KLT dapat dideteksi spektrumnya (UV atau fluoresensi). Kombinasi ini tentunya akan meningkatkan derajat sensitifitas dan spesifisitas dari uji penapisan dengan metode KLT. Secara simultan kombinasi ini dapat digunakan untuk uji pemastian.2. Uji pemastian confirmatory test Uji ini bertujuan untuk memastikan identitas analit dan menetapkan kadarnya. Konfirmatori test paling sedikit sesensitif dengan uji penapisan, namun harus lebih spesifik. Umumnya uji pemastian menggunakan teknik kromatografi yang dikombinasi dengan teknik detektor lainnya, seperti: kromatografi gas - spektrofotometri massa (GC-MS), kromatografi cair kenerja tinggi (HPLC) dengan diode-array detektor, kromatografi cair - spektrofotometri massa (LC-MS), KLT-Spektrofotodensitometri, dan teknik lainnya. Meningkatnya derajat spesifisitas pada uji ini akan sangat memungkinkan mengenali identitas analit, sehingga dapat menentukan secara spesifik toksikan yang ada. Prinsip dasar uji konfirmasi dengan menggunakan teknik CG-MS adalah analit dipisahkan menggunakan gas kromatografi kemudian selanjutnya dipastikan identitasnya menggunakan teknik spektrofotometrimassa. Sebelumnya analit diisolasi dari matrik biologik, kemudian jika perlu diderivatisasi. Isolat akan dilewatkan ke kolom CG, dengan perbedaan sifat fisikokima toksikan dan metabolitnya, maka dengan GC akan terjadi pemisahan toksikan dari senyawa segolongannya atau metabolitnya. Pada prisipnya pemisahan menggunakan GC, indeks retensi dari analit yang terpisah adalah sangat spesifik untuk senyawa tersebut, namun hal ini belum cukup untuk tujuan analisis toksikologi forensik. Analit yang terpisah akan memasuki spektrofotometri massa (MS), di sini bergantung dari metode fragmentasi pada MS, analit akan terfragmentasi menghasilkan pola spektrum massa yang sangat kharakteristik untuk setiap senyawa. Pola fragmentasi (spektrum massa) ini merupakan sidik jari molekular dari suatu senyawa. Dengan memadukan data indeks retensi dan spektrum massanya, maka identitas dari analit dapat dikenali dan dipastikan. Dengan teknik kombinasi HPLC-diode array detektor akan memungkinkan secara simultan mengukur spektrum UV-Vis dari analit yang telah dipisahkan oleh kolom HPLC. Seperti pada metode GC-MS, dengan memadukan data indeks retensi dan spektrum UV-Vis analit, maka dapat mengenali identitas analit.Walaupun nitrazepam memiliki kadar terapeutik yaitu 0,01-0,06 mg/L dalam darah, namun dapat menimbulkan kadar toksik dalam darah apabila mencapai kadar 0,2 mg/L. Kemudian kadar yang dapat mengakibatkan kematian atau dosis letal dalam darah adalah 0,5-9 mg/L. Kadar letal ini pun dapat ditemukan apabila dalam urin 6-10 mg/L, kadar di hati 0,06-4 mg/kg, ginjal 0,08-0,7 mg/kg, otak 0,4 mg/kg, dan otot skeletal 2,1 mg/kg. data tersebut tergambarkan dalam tabel di bawah ini.11

Konsentrasi terapetik nitrazepam adalah 0,035 sampai 0,084 mg/L. konsentrasi minimum toksik dari darah femoral dari 7-aminonitrazepam yang merupakan hasil metabolit nitrazepam di estimasikan sebanyak 0,5 mg/L.122.2.5 Tatalaksana Intoksikasi NitrazepamPada setiap kasus intoksikasi , langkah pertama yang harus dilakukan adalah dengan mengecek Airway, Breathing, dan Circulation dari pasien. Tatalaksana pada keracunan benzodiazepine yang paling mendasar adalah dengan supportive care dan monitoring. Tatalaksana biasanya bergantung dengan jenis obat dan dosis obat yang digunakan. Jika obat di gunakan dalam waktu kurang dari dua jam , dapat dilakukan gastric lavage. Dengan procedure ini sebuah tube yang besar dimasukkan ke dalam lambung melalui mulut. Volume air yang cukup besar dapat mendorong racun dan membersihkan fragment pili. Gastric lavage hanya digunkan pada pasien yang mengkonsumsi obat secara oral.13Selain itu juga dibutuhkan terapi kombinasi yang bertujuan : Mengurani efek obat dalam tubuh Mengurangi asorbsi lebih lanjut Mencegah komplikasi jangka panjang

1. Terapi Pre HospitalTerapi pre hospital untuk pasien dengan keracunan benzodiazepine termasuk di bawah ini:

Monitoring Jantung Terapi oksigen dan airway support IV akses Penentuan glukosa sewaktu dan pemberian D5 jika perlu

Naloxone dapat diberikan pada pasien dengan dosis yang sangat rendah (0.05 mg dengan peningkatan secara bertahap) , jika diagnosis masih tidak jelas dan diduga mengkonsumsi opiate ( misal jika pasien memiliki depresi pernafasan ). Pada penelitian dikatakan Naloxone adalah antagonis dari respetor Gama Aminobutyric Acid (GABA) . Lebih jauh dikatakan naloxone dapat mengantagonize berbagai macam gangguan tingkah laku yang di induksi oleh benzodiazepine.Flumazenil adalah antagonis reseptor GABA yang dapat digunakan sebagai pengangkal untuk overdosis benzodiazepine secara cepat karena onsetnya cepat namun kerjanya kurang lebih setengah samapi satu jam. Flumazenil dapat digunakan sebagai manajemen dari persistent withdrawal symptom dari penggunaan benzodiazepine. Dosis yang di gunakan adalah antara 1.0 sampai 2.0 mg flumazenil bolus iv selama 1 sampai 3 jam .Obat ini kontraindikasi pada pasien yang berada dalam penggunaan benzodiazepine jangka panjang , atau pada pasien yang memiliki takikardi, kompleks QRS yang melebar pada EKG , tanda-tanda anti kolinergik. Karena kontra indikasi ini dan kemungkinan dapat menyebabkan efek samping pusing, mual , muntah,sampai gejala berat termasuk kejang dan efek pada jantung. disebagian besar kasus tidak ada indikasi untuk pengggunaan flumazenil dalam pengelolaan overdosis benzodiazepine karena risiko pad umumnya lebih besar daripad manfaat.14

2.3. Aspek medikolegal intoksikasi nitrazepam

PSIKOTROPIKAMenurut UU RI No 5/1997, Psikotropika adalah: zat atau obat, baik alamiah maupun sintetis bukan narkotika, yang berkhasiat psikoaktif melalui pengaruh selektif pada susunan saraf pusat yang menyebabkan perubahan khas pada aktivitas mental dan perilaku.15

Psikotropika terdiri dari 4 golongan:151. Golongan I : Psikotropika yang hanya dapat digunakan untuk tujuan ilmu pengetahuan dan tidak digunakan dalam terapi, serta mempunyai potensi kuat mengakibatkan sindroma ketergantungan. Contoh: Ekstasi.2. Golongan II : Psikotropika yang berkhasiat pengobatan dan dapat digunakan dalam terapi dan atau untuk tujuan ilmu pengetahuan serta mempunyai potensi kuat mengakibatkan sindroma ketergantungan. Contoh: Amphetamine.3. Golongan III : Psikotropika yang berkhasiat pengobatan dan banyak digunakan dalam terapi dan atau untuk tujuan ilmu pengetahuan serta mempunyai potensi sedang mengakibatkan sindroma ketergantungan. Contoh: Phenobarbital.4. Golongan IV : Psikotropika yang berkhasiat pengobatan dan sangat luas digunakan dalam terapi dan atau untuk tujuan ilmu pengetahuan serta mempunyai potensi ringan mengakibatkan sindroma ketergantungan. Contoh: Diazepam, Nitrazepam.

hal- hal penting menyangkut psikotropika tercantum pada UU no.5 tahun 1997 tentang psikotropika:15Pasal 2(1) Ruang lingkup pengaturan di bidang psikotropika dalam undang-undang ini adalah segala kegiatan yang berhubungan dengan psikotropika yang mempunyai potensi mengakibatkan sindroma ketergantungan.(2) Psikotropika yang mempunyai potensi mengakibatkan sindroma ketergantungan sebagaimana dimaksud pada ayat (1) digolongkan menjadi :a. psikotropika golongan I;b. psikotropika golongan II;c. psikotropika golongan III;d. psikotropika golongan IV.(3) Jenis-jenis psikotropika golongan I, psikotropika golongan II, psikotropika golongan III, psikotropika golongan IV sebagaimana dimaksud pada ayat (2) untuk pertama kali ditetapkan dan dilampirkan dalam undang-undang ini, yang merupakan bagian yang tak terpisahkan.(4) Ketentuan lebih lanjut untuk penetapan dan perubahan jenis-jenis psikotropika sebagaimana dimaksud pada ayat (3) diatur oleh Menteri.

Pasal 3Tujuan pengaturan di bidang psikotropika adalah :a. menjamin ketersediaan psikotropika guna kepentingan pelayanan kesehatan dan ilmu pengetahuan;b. mencegah terjadinya penyalahgunaan psikotropika;c. memberantas peredaran gelap psikotropika.

Pasal 4(1) Psikotropika hanya dapat digunakan untuk kepentingan pelayanan kesehatan dan/atau ilmu pengetahuan.(2) Psikotropika golongan I hanya dapat digunakan untuk tujuan ilmu pengetahuan.(3) Selain penggunaan sebagaimana dimaksud pada ayat (2), psikotropika golongan I dinyatakan sebagai barang terlarang.

Pasal 59(1) Barang siapa:a. menggunakan psikotropika golongan I selain dimaksud dalam Pasal 4 ayat (2); ataub. memproduksi dan/atau menggunakan dalam proses produksi psikotropika golongan I sebagaimana dimaksud dalam Pasal 6; atauc. mengedarkan psikotropika golongan I tidak memenuhi ketentuan sebagaimana dimaksud dalam pasal 12 ayat (3); ataud. mengimpor psikotropika golongan I selain kepentingan ilmu pengetahuan; ataue. secara tanpa hak milik, menyimpan dan/ atau membawa psikotropika golongan I. dipidana dengan pidana penjara paling singkat 4 (empat) tahun, paling lama 15 (lima belas) tahun dan pidana denda paling sedikit Rp. 150.000.000,00 (seratus lima puluh juta rupiah) dan paling banyak Rp. 750.000.000,00 (tujuh ratus lima puluh juta rupiah).

(2) Jika tindak pidana sebagaimana dimaksud dalam ayat (1) dilakukan secara terorganisasi dipidana dengan pidana mati atau pidana penjara seumur hidup atau pidana penjara selama 20 (dua puluh) tahun dan denda sebesar Rp. 750.000.000,00 (tujuh ratus lima puluh juta rupiah).

(3) Jika tindak pidana dalam pasal ini dilakukan oleh korporasi, maka disamping dipidananya pelaku tindak pidana, kepada korporasi dikenakan pidana denda sebesar Rp. 5.000.000.000,00 (lima milyar rupiah).

Pasal 62Barangsiapa yang secara tanpa hak, memiliki, menyimpan dan/ atau membawa psikotropika dipidana dengan pidana penjara paling lama 5 (lima) tahun dan pidana denda paling banyak Rp. 100.000.000,00 (seratus juta rupiah).

Pasal 64Barangsiapa:a. menghalang-halangi penderita sindroma ketergantuan untuk menjalani pengobatan dan/ atau perawatan pada fasilitas rehabilitasi sebagaimana dimaksud dalam Pasal 37; ataub. menyelenggarakan fasilitas rehabilitas yang tidak memiliki izin sebagaimana dimaksud dalam Pasal 39 ayat (3);dipidana dengan pidana penjara paling lama 1 (satu) tahun dan/ atau pidana denda paling banyak Rp. 20.000.000,00 (dua puluh juta rupiah).

Pasal 65Barangsiapa tidak melaporkan adanya penyalahgunaan dan/ atau pemilikan psikotropika secara tidak sah sebagaimana dimaksud dalam Pasal 54 ayat (2) dipidana dengan pidana penjara paling lama 1 (satu) tahun dan/ atau pidana denda paling banyak Rp. 20.000.000,00 (dua puluh juta rupiah).

Pasal 72Jika tindak pida Psikotropika dilakukan dengan menggunakan anak yang belum berumur 18 (delapan belas) tahun dan belum menikah atau orang yang dibawah pengampuan atau ketika melakukan tindak pidana belum lewat dua tahun sejak selesai menjalani seluruhnya atau sebagian pidana penjara yang dijatuhkan kepadanya, ancaman pidana ditambah sepertiga pidanya yang berlaku untuk tindak pidana tersebut.

Bab IIIPENUTUP

3.1. KesimpulanIntoksikasi Nitrazepam hanya terjadi bila obat tersebut dikonsumsi bersamaan dengan senyawa lain dan terjadi reaksi antar obat, atau dengan senyawa yang memiliki sifat sama dengan Nitrazepam, konsumsi Nitrazepam dengan dosis berlebihan atau pengguna Nitrazepam jangka panjang. Penyalagunaan Nitrazepam dapat menimbulkan gejala-gejala intoksikasi yang terdiri gejala neurologis, psikologis, dan overdosis. Untuk memastikan adanya intoksikasi Nitrazepam yang menjadi penyebab kematian, perlu dilakukan pemeriksaan penunjang yang berupa pmeriksaan kadar Nitrazepam dan metabolitnya, terutama di otak. Perlu dilakukan terapi kombinasi dalam menyikapi kasus intoksikasi Nitrazolam agar dapat mengurangi efek obat dalam tubuh, mengurangi absorbsi obat lanjut dan mencegah komplikasi jangka panjang. Pengaturan mengenai penggunaan zat psikotropika dicantumkan dalam Undang-undang nomor 5 tahun 1997 pasal XIV. 3.2. Saran3.2.1. Bagi mahasiswa Diharapkan mahasiswa dapat meningkatkan pengetahuan dan pemahaman mengenai intoksikasi nitrazepam3.2.2. Bagi institusi pendidikanMemberikan pembekalan materi dan keterampilan mengenai kasus intoksikasi nitrazepam, cara mendeteksi, memberi terapi serta pengetahuan aspek medikolegalnya Indonesia.

DAFTAR PUSTAKA1. Anonim. 2012. http://www.pom.go.id/ppid/rar/LAPTAH 2011 dikutip pada tanggal 28 Mei 20152. Wirasuta Made A.G Analisis Toksikologi Forensik dan Interpretasi Temuan Analisi. Indonesian journal of Legal and Forensic Sciences, 2008; 1 (1):47-55.3. Jones AW, Holmgren A. Concentrations of Nitrazepam in blood from impaired drivers and forensic autopsies were not much different but showed a high prevalence of co-ingested illicit drugs. Journal of Psycopharmacology 27 (3) 276-281. 20134. Levy RH. Nitrazepam. Antiepileptic Drugs, 5thed. 2002. p. 1995. Trevor AJ, Way WL. Sedative-Hypnotic Drugs. Basic and Clinical Pharmacology, 12thed. United Stated: McGrawHill; 2012.p. 373-382 6. Kangas L, Breimer DD. Clinical Pharmacokinetics of Nitrazepam.1981. Department of Pharmacology University of Turku and University of Leiden.7. www.who.int/substance_abuse/terminology/acute_intox/en/ . 2010. Accessed on July 4th 2015.8. Greenblatt DJ . Allen MD . Toxicity of Nitrazepam in Elderly : A Report From The Boston Collaborative Drug Surveillance Program. 1978;5,407-4139. Anti Epileptic Drugs .Levy RH. Mattson RH. Benzodiazepine Adverse Effect. 5th editions. Philladelpia. Lippincot Willians and Wilkins. Pg 215-21910. Budiyanto A, Widiatmaka A, Sudiono S, Winardi T, Mun'im A, Sidhi, Hertian S, Et al. In Ilmu Kedokteran Forensik. Ed. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.11. Handbook of Forensic Toxicology for Medical Examiners By D. K. Molina, M.D12. (medical toxicology edited by Richard C. Dart)13. Available on www.emedicinehealth.com/script/main/mobilearth-emh.asp?articlekey=58913.Accesed on; July 4th 2015.14. Hood SD. Norman A. Hince DA. Benzodiazepine dependence and its treatment with dose flumazenil. British Journal Of Clinical Pharmacology. 2012.77:2.285-29415. Undang Undang Nomor 5 Tahun 1997 Tentang Psikotropika

9