Mengoptimalkan Kelarutan dan Permeabilitas dari Sistem Klasifikasi

Biofarmasetika (Biopharmaceutics Classification System/ BCS) Kelas 4

Antibiotik dengan menggunakan Fragmen Lipofilik dan Kisi Kristal

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah esterifikasi bahan kimia obat dapat

digunakan untuk meningkatkan kelarutan dan permeabilitas, dalam penelitian ini untuk obat

ciprofloxacin.

Peneliti berpendapat bahwa kelarutan dan permeabilitas ciprofloxacin dapat ditingkatkan

melalui esterifikasi dengan membuat derivatifnya menggunakan kisi kristal dan peningkatan

lipofilisitas, dengan Sistem Klasifikasi Biofarmasetika (Biopharmaceutics Classification

System/ BCS) kelas 4 (kelarutan rendah / permeabilitas rendah) dengan solid-state kelarutan

terbatas. Diketahui bahwa fleksibilitas molekul meningkat sehingga mengganggu kisi kristal,

menurunkan titik leleh, dan dengan demikian meningkatkan kelarutan, sedangkan lipofilisitas

untuk meningkatkan permeabilitas usus.

HASIL

Senyawa :

Tujuh ciprofloxacin analog (Gambar 1, 5a-g) telah disintesis dari esterifikasi ciprofloxacin.

Dengan pemanjangan rantai alkil secara bertahap (Me, Et, IPR, Pr, Bu, Hex, dan Bn sebagai

contoh dari ester lebih kaku, lihat Gambar 1), studi tentang pengaruh esterifikasi dan

fleksibilitas molekul pada lipofilisitas, titik leleh, kelarutan, dan permeabilitas dapat

dilakukan. modifikasi struktural ciprofloxacin ini dilakukan dengan membuat derivatifnya

lalu dilakukan peningkatan fleksibilitas dan lipofilisitas hampir 100 000 kali lipat (Tabel S1).

Selanjutnya, Hasil esterifikasi mengeliminasi zwitter ion dari ciprofloxacin, terlihat pada

dasar derivatifnya dengan pKa ~ 8,6 dan tereduksinya kapasitas ikatan hidrogen.

Karakterisasi Solid-State

Differential scanning calorimetri (DSC) thermograms menunjukkan bahwa hanya satu

polimorf yang diperoleh dari masing-masing derivatif yang disintesis. Tidak ada indikasi

terbentuknya garam atau residu pelarut yang diperoleh, dan produk akhir yang diperoleh

adalah basa bebas.

Titik leleh dari derivatif ciprofloxacin berkisar dari 255 ° C (5a, Me ester) hingga 186 ° C (5f,

ester Hex) dibandingkan dengan titik leleh 266 ° C dari ciprofloxacin. Titik leleh dari ester

rantai alkil yang bercabang, semua turunan kecuali ester Pr dan Bn, menurun dengan

meningkatnya panjang rantai (Gambar 2).

Kelarutan

 Modifikasi kimia menyebabkan kelarutan yang lebih tinggi untuk tiga turunan dari

ciprofloxacin (Gambar 3).

Derivatif 5a menunjukkan 48 -, 66 -, dan 111 kali lipat lebih tinggi

kelarutannya pada pH 7,4 (PhB7.4), pada pH 6,5 (PhB6.5), dan pada simulasi keadaan puasa

pada cairan usus/FaSSIF (pH 6,5).

5b menunjukkan 2 - hingga 3-kali lipat lebih tinggi kelarutan dalam tiga media,

sedangkan 5e memiliki 4 -, 27 -, dan 10 kali lipat lebih tinggi dibandingkan kelarutan

untuk ciprofloxacin pada PhB7.4, PhB6.5, dan FaSSIF.

Senyawa 5c dan 5d kelarutannya 0.5-1 dari ciprofloxacin. Untuk derivatif lebih lipofilik (5f

dan 5g) kelarutan secara signifikan berkurang dibandingkan dengan ciprofloxacin,

dengan senyawa yang memiliki 10 - sampai 30-kali lipat lebih rendah

kelarutannya dalam semua media (Gambar 3).

Kelarutan yang signifikan dalam lipid alami yang tersedia dalam usus, sebagai simulasi

dengan FaSSIF, hanya terlihat untuk senyawa yang paling lipofilik

(5f), yaitu, turunan heksil dengan P log dari 3,3 (log DpH6.5 dari

1.1; lihat Gambar 2).

Gambar 2. Perhitungan lipofilisitas (log DPH 6.5 dari ADMET Predictor, lingkaran) dan titik

leleh (segitiga) untuk derivatif. Standar penyimpangan titik leleh adalah <2 ° C untuk semua

derivatif dan disembunyikan oleh simbol.

Permeabilitas

Semua derivatif menunjukkan permeabilitas yang tinggi daripada cyprofloksasin (Tabel 1)

dan diperkirakan akan> 90% diserap.

BCS

BCS dari derivatif ditunjukkan pada Gambar 4. Pada pH cairan usus (pH 6,5) untuk 5a dan

5e ester mengubah ciprofloxacin dari BCS kelas 4 sampai kelas 1 BCS. Derivatif lainnya

yang merupakan BCS kelas 2 jika diubah dalam beberapa formulasi dapat mengakibatkan

kinerja BCS 1 in vivo.

Gambar 3. Rasio kelarutan dengan standard error (kelarutan derivatif /kelarutan

ciprofloxacin) dalam buffer fosfat pH 7,4 (PhB7.4) dan pH 6,5 (PhB6.5), dan simulasi cairan

usus saat puasa (FaSSIF).

KESIMPULAN

Ciprofloxacin merupakan senyawa dengan tingkat kelarutan terbatas, sehingga peneliti

memutuskan untuk meningkatkan kelarutan dalam air, dengan mengurangi kapasitas ikatan

hidrogen molekul untuk mengganggu kristal kisi.

rantai alkil fleksibel akan mengusik kristal kisi, dan kapasitas ikatan hidrogen berkurang,

sebagai akibat dari esterifikasi fungsi asam karboksilat.

5e diurutkan sebagai BCS 2 pada pH 7.4 dan sebagai BCS 1 pada pH 6,5. Namun, semua

turunan lainnya BCS kelas 2 dimungkinkan untuk diubah menjadi BCS 1 melalui formulasi.

.