tugas biofar belum

8/19/2019 Tugas biofar belum

1/21

Review Jurnal

“Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms:

Furosemide”

Karya: G.E. Granero, M.R. Longhi, M.J. Mora, H.E. Junginger, K.K. Midha, V.P.

Shah, S. Stavchansky, J.. !ress"an, !.M. arends

endahuluan

!" Identitas

Jurna# yang direvie$ ada#ah se%uah &urna# %io'ar"asetika satu sediaan ora# so#id

%ar yang ditu#is o#eh G.E. Granero, M.R. Longhi, M.J. Mora dari (he"ica#

Sciences )acu#ty, Phar"acy !e*art"ent, +ationa# niversity o' (o-rdo%a, (o

-rdo%a, rgentina / H.E. Junginger dari )acu#ty o' Phar"aceutica# Sciences,

+aresuan niversity, Phitsanu#ok, 0hai#and / K.K. Midha dari niversity o'

Saskatche$an, Saskatoon, Saskatche$an, (anada / V.P. Shah dari 1nternationa#

Phar"aceutica# )ederation )1P, 0he Hague, the +ether#ands / S. Stavchansky dariPhar"aceutica# !ivision, (o##ege o' Phar"acy, niversity o' 0e2as at ustin,

ustin, 0e2as / J.. !ress"an dari 1nstitute o' Phar"aceutica# 0echno#ogy, J.3.

Goethe niversity, )rank'urt, Ger"any / dan !.M. arends R1VM4+ationa#

1nstitute 'or Pu%#ic Hea#th and the Environ"ent, i#thoven, the +ether#ands.

Jurna# yang %er&udu# 5io$aiver Monogra*hs 'or 1""ediate Re#ease So#id 6ra#

!osage )or"s: )urose"ide7 ini diter%itkan *ada Journa# o' Phar"aceutica#

Sciences, Vo#. 88, +o. 9, June ;

dari %entuk sediaan so#id ora# 'urose"ide. 0erda*at data so#u%i#itas, a%sor*si ora#,

dan *er"ea%i#itas yang "engk#asi'ikasi 'urose"ide se%agai ke#as 1V da#a"

io*har"aceutics (#assi'ication Syste" =(S>. Penggunaan tera*eutik dan

indeks tera*eutik *ada 'urose"id, serta data yang dida*at, da*at "enun&ukkan


2/21

interaksi 'urose"ide dengan eksi*ien serta "ena"*i#kan %ioekiva#en serta

%ioavai#a%i#ity. !ari data yang tersedia, disi"*u#kan %ah$a *rosedur %io$aiver

tidak da*at digunakan %aik *roduk o%at %aru atau *eru%ahan %esar =variasi> untuk

*roduk o%at yang sudah ada.

%" &atar Bela$ang

Me"*resentasikan data "onogra' %io$aiver 'urose"ide. ntuk studi i""ediate

re#ease sediaan so#id ora# 'urose"ide digunakan %ioekiva#en in vitro, di%anding in

vivo, #a#u di#akukan eva#uasi. Eva#uasi ini %erdasarkan *roduk o%at yang %erisi

'urose"ide se%agai ?at akti' tungga#. 0u&uannya ada#ah untuk "e#ihat i""ediate

re#ease. !ata "onogra' ini tidak #ah "udah untuk dia*#ikasikan dan

"e"%utuhkan eva#uasi. Monogra' %io$aiver sudah digunakan untuk *araceta"o#,

aceta?o#a"ide, acic#ovir, a"itri*ty#ine, ateno#o#, ch#oro@uine, ci"etidine,

dic#o'enac, do2ycy#ine hyc#ate, etha"%uto#, i%u*ro'en, isonia?id, "etoc#o*ra"ide,

*redniso#one, *rednisone, *yra?ina"ide, *ro*rano#o#, @uinidine, ranitidine,

ri'a"*icin, and vera*a"i#.


3/21

!. 'ara$teris$ti$ (mum dan %hemi)al roperties

+a"a

!agang

+a"a Ki"ia Struktur Senya$a !osis Keterangan

'urose"ide,

'ruse"ide,

'urse"ide

ABch#oroB+B

'ur'ury#BC

su#*ha"oy#a

nthrani#ic

acid or C

=a"inosu#'on

y#>BA ch#oroB

D=B

'urany#"ethy

#>a"ino

%en?oic acid.

A;B #engkung Hen#e dan &uga *ada tu%u#us dista#.

Ekskresi ion sodiu", *otasiu", ka#siu", dan k#orida "eningkat dan ekskresi air

"eningkat. Ke%anyakan e'ek sa"*ing yang diti"%u#kan 'urose"id ter&adi *ada

dosis tinggi danFatau *enggunaan %erke*an&angan. E'ek serius yang tidak %iasa,

yang *a#ing u"u" ada#ah ketidaksei"%angan e#ektro#it, ter"asuk hi*otrae"ia,

hi*oka#e"ia, dan hi*ok#orae"ik a#ka#osis. Ge&a#a ketidaksei"%angan e#ektro#it

contohnya *using, hi*otensi, kra" otot, "u#ut kering, kehausan, #e"ah, dan #ainB

#ain. Secara u"u" tidak "e"er#ukan "onitor tingkat darah.


4/21

*" %hemi)al roperties

'elarutan dan p'a

p'a p+

'elarutan

,mg-m&.

'eterangan

/"0

1 2"23045 ada Suhu

Ruangan

4"/ 2"30 1

32 3/"/6 1

4"2 2"232 ada /20%

0"2 43"7 ada /20%

8"6 2"220 ada /90%

5"2 2"// /90% pada

#uffer 're#s

6"5 3"5 1

9"8 3"7 1

1 2"3 'elarutan

dalam air


5/21

;aram< Stereoisomer< dan olimorf

Gara" sodiu" 'urose"id yang diketahui, ta*i digunakan hanya secara *arentera#,

se*erti 'urose"id untuk in&eksi SP. 0u&uh %entuk *o#i"or'i yang diketahui: A

*o#i"or' =1, 11, 111, 1V>, so#vat =1VB!MS dan VBdioksan> dan < %entuk a"or'.

+a"un, *o#i"or' tergantung %ioava#i#a%i#iti => %e#u" *ernah di#a*orkan *ada

#iteratur.

'oefisien artisi

+i#ai Log P =nBoktano#Fair> yang *ernah di#a*orkan ada#ah .8 dan


6/21

S*anyo# =ES>, S$edia =SE>, nited Kingdo" =K>, dan nited States =S>. Ms

"enun&ukan range kekuatan yang #uas antara ;"gBC;;"g.

em#ahasan

a" Identifi$asi masalah

RO*R=I F!RM!'O'I>*=I'

!#sor#si dan Bioavaila#ilitas

)urose"id cuku* ce*at disera* dari gastrointestina# = G1 >

sa#uran. yang diketahui seharusnya sekitar 9;B; , teta*i a%sor%si itu

%ervariasi dan tidak tentu. 1n'or"asi #ain "enyatakan %ah$a ora# #e%ih

&e#ek C; atau IBC< . Konsentrasi seru" *uncak =("a2> ter&adi antara

9; dan 8; "enit dengan konsentrasi &atuh di %a$ah %atas deteksi antara I

dan A &a" sete#ah *roses "encerna. Kece*atan dan #uas a%sor*si

"enun&ukkan varia%i#itas yg %esar inter dan intra su%&ek. %sor%si "e#a#ui *e"%erian secara ora# di*engaruhi o#eh %entuk sediaan, *enyakit yang

"endasarinya, dan adanya "akanan. Grahne-n et a# "enye#idiki variasi

intra B su%&ek da#a" sehu%ungan dengan kece*atan dan #uas a%sor*si

antara dua 'or"u#asi ta%#et, Lasi2 dan )uri2, "asingB"asing da#a" dosis

A;"g, dan &uga sete#ah *e"%erian intravena =i.v.> di de#a*an su%yek sehat.

%so#ute diketahui ada C9 untuk Lasi2 dan CC untuk )uri2, dengan

kisaran ;BA antar individu dan ;B9


7/21

Hi*otesis %ah$a 'urose"ide "enun&ukkan a%sor%si s*esi'ik dite#iti

da#a" "ode# tikus. !a#a" "ode# he$an ini, (hungi et a# "en&e#askan

%ah$a a%sor%si "en&adi %ie2*onentia# dan ce*at ketika di%erikan ke *erut,

teta*i #e%ih #a"%at ketika di%erikan ke usus keci#. %sor%si *a#ing ce*at

ter&adi sete#ah *e"%erian ke *erut *ada *H I. Pada *ria, a%sor%si

'urose"ide &uga ter&adi *ada sisi s*esi'ik dan %er#angsung teruta"a di

%agian atas dari usus keci#. (#ear et a# "eri#is 'urose"ide "enggunakan

ka*su# 1nte#isite di sisi tertentu di sa#uran *encernaan, "ene"ukan %ah$a

&ende#a a%sor%si 'urose"ide di sa#uran G1 atas se"*it: ketika *e#e*asan

o%at %er#angsung di usus *roksi"a# dari*ada *erut, daerah di %a$ah kurva

$aktu konsentrasi =(> untuk 'urose"ide "enurun ta&a", se%esar 8.

!ari *ene#itian itu "enyi"*u#kan %ah$a, *ada "anusia, 'urose"ide

*a#ing ce*at disera* dari sa#uran *encernaan %agian atas #a#u #arut di *erut.

Per%edaan *eri#aku a%sor%si dida*atkan antara %entuk sediaan.

Ha""ar#und et a# "e"*e#a&ari di "ata *e#a&aran di untuk #angkahB

#angkah yang %er%eda *ada a%sor%si untuk i.v. dan *er%edaan *e"%erian

secara ora# untuk 'urose"ide. RataBrata $aktu a%sor%si untuk se"ua dosis

ora# secara signi'ikan #e%ih #a"a dari rataBrata $aktu a%sor%s secara i.v.,

"enun&ukkan %atas rataBrata kinetika a%sor%si. Per%edaan *eri#aku

a%sor%si &uga dida*atkan antara so#usi di%andingkan dengan ta%#et. 3a##er

et a# "e"*e#a&ari dua 'urose"ide ta%#et dan #arutan air *ada < *ria

de$asa sehat. Puncak konsentrasi 'urose"ide *#as"a di*ero#eh &ika

#arutan secara signi'ikan #e%ih %esar di%andingkan dengan 'or"u#asi ta%#et.

Juga, $aktu untuk *uncak "uncu# secara signi'ikan #e%ih du#u dengan

#arutan.

Pene"uan ini dikon'ir"asi o#eh Mc+a"ara et a#. "engeva#uasi re#ati'

dr #i"a ta%#et dan #arutan ora# da#a"


8/21

rataBrata se%esar 9; "in. Ketika A; atau ; "g ta%#et 'urose"ide di"inu"

secara ora# o#eh orang de$asa yang sehat saat *uasa, deteksi konsentrasi

o%at "uncu# *ada seru" da#a" $aktu


9/21

ermea#ilitas

e%era*a *enu#is "e#a*orkan data "engenai *er"ea%i#itas 'urose"ide

yang ditun&ukkan *ada ta%e# %erikut :

)urose"ide ada#ah su%strat yang dikena# dari e''#u2 trans*orters. Mot?,

"enera*kan suatu gradien *roton antara studi trans*ort ko"*arte"en

a*ika# hingga %aso#atera# =B> dengan = *H 9,C> dan =*H ,A>,

"enghasi#kan rasio tinggi '#uksBe''#u2 C;BC;. Per%edaan %esar di

tun&ukkan *ada kece*atan trans*ortasi di se# (acoB yang %erkaitan

dengan sekresi P1 ='urose"ide> yang "enggunakan siste" e''#u2 se*erti

P g#iko*rotein dan kontri%usi *arace##u#ar yang signi'ikan untuk

*enyera*an *asi'.

0e#ah di#a*orkan %ah$a *er"ea%i#itas a**arent 'urose"ide di*engaruhi

o#eh ke%eradaan eksi*ien 0$eenB;< =*o#isor%at ;>. Rege et a#,"e#a*orkan %ah$a ter&adi *eningkatan trans*ort 'urose"ide dari a*ika#

hingga %asoB#atera# =B> dengan adanya 0$eenB;


10/21

dBa#*haBtoko'eri# *o#i =eti#ena g#iko#> suksinat, serta inhi%itor PB

g#iko*rotein #ainnya da*at "eningkatkan *er"ea%i#itas a**arent =B>

dari 'urose"ide, se"entara *er"ea%i#itas a**arent =B> %erkurang.

Distri#usi< Meta#olisme< dan *liminasi

)urose"ide terikat dengan *#as"a *roteins hingga 88. K#irens

'urose"ide secara u"u" te#ah di#a*orkan %erada di kisaran ;,;8B;,, !E>, *ada #i"a su%&ek yang sehat. erdasarkan ni#ai #eve#


11/21

$aktu *uncak, ( dan urinary recovery sete#ah *e"%erian ora# tidak

%er%eda secara signi'ikan dengan "enggunakan u&i t %er*asangan. +a"un

untuk "enyi"*u#kan %ah$a kedua *roduk ini E hanya %erdasarkan data

terse%ut "asih diragukan.

Menurut se%uah study di 0hai, "e"%andingkan diso#usi in vitro dan

res*ons k#inis antara *roduk 'urose"id di*asaran. The original brand

=%rand > dan tiga "erk #oka# ="erk , (, dan !> yang "enun&ukkan

*er%edaan karakteristik diso#usi dise#eksi %erdasarkan studi di de#a*an

su%&ek sehat. Konsentrasi *#as"a yang "engandung 'urose"ide dan hasi#

urin, dan natriu", k#orida, dan ekskresi ka#iu" diukur. dari 'urose"ide

dengan "erk ada#ah ; ="erk >, /

*er%edaan ini tidak signi'ikan secara statistik *ada tingkat ke*ercayaan

8C, ta*i di*astikan setidaknya "erk "e"enuhi kriteria untuk (

yaitu ;.;B


12/21

dan ("a2 dari dua 'or"u#asi %erada da#a" kisaran ;B, dengan dosis C;;"g di


13/21

tertinggi &uga "enun&ukkan diso#usi in vitro terce*at na"un kondisi u&i

yang digunakan tidak di#a*orkan.

Mc+a"ara et a#.C "engeva#uasi tiga "erk ta%#et 'urose"ide A;"g, sa#ah

satunya ada#ah Lasi2, dan satu #arutan ora# di


14/21

Disolusi Dan 'oreleasi In @itro1In @ivo ,Iviv)s.

S*esi'ikasi SP I untuk diso#usi ta%#et 'urose"ide tidak N ; #arut

da#a" 9; "enit *ada 8;; "# %u''er 'os'at dengan *H C,, "enggunakan

*add#e a**aratus dengan kece*atan C; r*".

da %e%era*a *ene#itian "en&e#askan suksesnya *roduk 1V1V(s untuk

'urose"ide. Ru%instein dan Rughani "e#a*orkan %ah$a "ene#iti

*er%edaan ta%ket 'urose"ide dengan *er%edaan eksi*ien %er*engaruh

*ada *e#e*asan o%at secara in vitro *ada air desti#asi. Stu%er et a# "ene#iti

dari ena" *ersia*an ta%#et ko"ersia# di ena" re#a$an. 1dentitas dan

ko"*osisi ta%#et yang diu&i tidak di#a*orkan. Sa#ah satu ta%#et hanya

"enca*ai ; dari ( dari ta%#et re'erensi/ ("a2 #e%ih rendah dan

yang t"a2 #e%ih #a"a. 0a%#et dengan terendah da#a" ha# (, ("a2,

dan t"a2 &uga "enun&ukkan diso#usi in vitro yang #e%ih rendah

di%andingkan dengan ta%#et re'erensi *ada "asingB"asing e"*at "etodeyang %er%eda: *H . F *add#e C r*"/ *H . F *add#e C; *"/ *h C.IF

*add#e C; r*" dan dan "enga#ir "e#a#ui se# F*H .. Per%edaan diso#usi in

vitro *a#ing "enon&o# *ada *H C,I F *add#e C; r*"/ *ada kondisi ini $aktu

yang di%utuhkan untuk "enca*ai C; diso#usi untuk ta%#et dengan

rendah ada#ah A,A ka#i #e%ih %esar dari re'erensi.

1nvestigasi diso#usi dua "erek ta%#et 'urose"ide Prasad et a#. "ene"ukan

*er%edaan yang tak %erarti *ada *H #e%ih tinggi dari A,9/ "erek kurang

#arut *ada *H A,9 &uga "e"i#iki rendah sehu%ungan dengan ("a2 dan

(. !a#a" se%uah studi dari e"*at ko"ersia# dan dua ta%#et 'urose"ide

eks*eri"enta# Kings'ord et a#. "e#a*orkan kore#asi yang %aik antara

*ersentase ter#arut da#a" I; "enit *ada %u''er *H C.; di I;( *ada

"etode rotating %asket dan *ersentase recover 'urose"ide da#a" urin.

Mc+a"ara et a#. "engu&i #i"a ta%#et 'urose"ide untuk diso#usi da#a"

%u''er asetat *ada *H A.9 dan C.9, "enggunakan SP *add#e a**aratus


15/21

dengan C; r*" *ada *H A.9 dan C.9. Produk ter#arut #e%ih ce*at dan #e%ih

se"*urna *ada *H C,9. Kore#asi %erarti da#a" *ara"eter vivo dengan

diso#usi in vitro "endekati signi'ikansi statistik, dengan kore#asi yang

#e%ih tinggi dengan *ara"eter yang %erasa# dari diso#usi *ada *H A,9

dari*ada *ada *H C,9. +a"un, karena dua *roduk yang "enun&ukkan

*er%edaan yang keci# *ada *ara"eter 'ar"akokinetik ditandai dengan

*er%edaan diso#usi *ada *H A,9, *enu#is "enyi"*u#kan %ah$a "ediu" ini

secara kese#uruhan da*at "e"%edakan dan *H C,9 akan #e%ih yang sesuai

untuk "en&a"in keseraga"an %atch dan E *roduk 'urose"ide.

3a##er et a#.C9 "e"%andingkan ta%#et in vivo dan in vitro ko"*osisi

identik teta*i di*roduksi o#eh sedikit Metode "anu'aktur yang %er%eda.

Studi in vivo di < re#a$an yang sehat "enun&ukkan re#ati' s dua ta%#et

"en&adi 8 dan


16/21

#" !lternatif solusi

'elarutan ,Solu#ilitas.

Kriteria ke#arutan dide'inisikan da#a" *edo"an *eraturan untuk

"engk#asi'ikasikan se%uah senya$a akti' da*at dikatakan sangat #arut

"e"er#ukan kekuatan dosis tertinggi untuk "en&adi #arut *ada suhu Io(

di C; "L #arutan se#a"a rentang *H


17/21

"e"astikan dosis 'raksi disera* #e%ih tinggi dari 8C. !e"ikian *u#a,

%atas cut off dari Pa** dari 2


18/21

Risi$o >oneuivalen)e Dise#a#$an oleh e$sipien dan - atau

Manufa$tur

anyak *ene#itian yang di#a*orkan da#a" #iteratur "enegaskan %ah$a

*roduk o%at yang dite#iti ada#ah %ioekuiva#en, teta*i ke%anyakan *ene#itian

"enggunakan no"or su%&ek keci# dan "etode statistik yang tidak

"e"enuhi saat ini "e"%utuhkan. Hanya studi +aki% et a#. dan (uadrado

et a#. ta"*aknya te#ah "enca*ai kesi"*u#an E %erdasarkan "etodo#ogi

yang diteri"a saat ini. !i sisi #ain, di studi 0een, 3o#'B(o*orda et a#.

Mc+a"ara et a#., !an Ru%instein dan Rughani, setidaknya sa#ah satu

*roduk "enun&ukkan *er%edaan %esar se*erti di *ara"eter 'ar"akokinetik

dari *e"%anding yang ke"ungkinan %esar %ah$a *roduk yang akan

dinyatakan %ioekiva#en sete#ah a*#ikasi *engu&ian statistik. Meski*un

se%agian %esar *roduk ini ada#ah eks*#orasi atau tes 'or"u#asi, hasi#

"enun&ukkan %ah$a *eru%ahan ko"*osisi dan F atau variasi da#a" teknik

"anu'aktur "e"ang %isa %erda"*ak *ada 'urose"ide.

=e$ni$ pengganti untu$ enguCian B* In @ivo

er%agai kondisi u&i diso#usi te#ah digunakan untuk "enghu%ungkan in

vitro untuk kiner&a in vivo. Secara u"u", hasi# "enun&ukkan %ah$a

diso#usi "edia dengan *H di kisaran *H C,;BC,, yaitu, *H u&i diso#usi

SP, akan "endeteksi *er%edaan di . Pengu&ian "edia diso#usi #e%ih

asa", se*erti *H A,9, cenderung ter#a#u diskri"inati', sedangkan tes di

"edia yang #e%ih %asa, se*erti *H ,, cenderung kehi#angan daya

diskri"inator. ntuk saat ini, %agai"ana*un, tidak ada cuku* data dengan

satu set kondisi *engu&ian in vitro untuk "e"ungkinkan kesi"*u#an yang

kuat se%agai *rediktor untuk kiner&a in vivo. Se#an&utnya, ada *etun&uk

da#a" data #iteratur yang in vitro *er"ea%i#itas 'urose"ide da*at

"enun&ukkan interaksi eksi*ien dan tidak ada cuku* %ukti untuk

"enyingkirkan ke"ungkinan interaksi se*erti in vivo. Per#u dicatat %ah$a

da#a" in vitro *engu&ian diso#usi tidak "enun&ukkan e'ek *er"ea%i#itas in

vivo.


19/21

Risi$o pasien !sosiasi >oneuivalen)e

Peraturan )!, 3H6, dan &uga dra't Pedo"an E dari ni Ero*a %e#u"

ter"asuk +arro$ 0era*i 1nde2 =+01> o%at dari %io$aivBing. Konsentrasi

*#as"a tera*i untuk 'urose"ide %erkisar dari < sa"*ai 9 "g F "L, dengan

toksisitas yang ter&adi di kisaran CBI; "g F "L. Menurut de'inisi )!

dari +01, 'urose"ide %ukan#ah o%at +01, karena ada #e%ih dari *er%edaan

dua ka#i #i*at antara konsentrasi "ini"u" %eracun =C "g F "L> dan

konsentrasi *#as"a e'ekti' "ini"u" =< "g F "L>. Pan "erican Hea#th

6rgani?ation PH6 dik#asi'ikasikan 'urose"ide se%agai o%at kesehatan

%erisiko "enengah da#a" *andangan "argin antara "aksi"u" %eracun

dan konsentrasi "ini"u" e'ekti' dan e'ek sa"*ing nya. 6rganisasi ini

"engk#asi'ikasikan 'urose"ide se%agai *ro%a%i#itas "enengah ko"*#ikasi

"inor dari *enyakit dan F atau reaksi yang "erugikan ringan *ada

konsentrasi *#as"a #uar &ende#a tera*i o%at. Peraturan ni Ero*a saat ini

tidak "enye%utkan konse* +01, teta*i "enyatakan %ah$a %er%agai tera*i

non critical harus di*erti"%angkan, dide'inisikan se%agai *ersyaratan

*encegahan khusus sehu%ungan dengan *resisi dan akurasi dosis,

"isa#nya, ke%utuhan kritis untuk konsentrasi *#as"a.

)urose"ide digunakan untuk indikasi serius se*erti insu'isiensi &antung

dan hi*ertensi *u#"ona#. !a#a" %anyak situasi tera*i, ter"asuk ede"a

dari %er%agai tingkat ke*arahan dan o#iguria, titrasi dosis *ada *asien

individu direko"endasikan. 1ni se%agian karena 'urose"ide "enun&ukkan

varia%i#itas intra dan interBsu%&ek %esar di sete#ah *e"%erian ora# dan

se%agian karena varia%i#itas res*on *asien terhada* 'urose"ide. Meski*un

%ioinekiva#en antara dua *roduk o%at 'urose"ide da*at dengan "udah

"enutu*i o#eh varia%i#itas %esar intra dan interBsu%&ek di dan titrasi

dosis, "enyetu&ui *roduk o%at yang tidak da*at "e"enuhi kriteria E

%ukan#ah *i#ihan %agi otoritas kesehatan.


20/21

'esimpulan

)urose"ide ada#ah (S Ke#as 1V, sehingga kedua diso#usi in vivo dan

*er"ea%i#itas in vivo da*at "en&adi *enting untuk kiner&a in vivo *roduk o%at

'urose"ide ora#. 0idak ada data yang tersedia da#a" #iteratur tentang sta%i#itas di

#a"%ung "anusia dan cairan usus. !e"ikian &uga, tidak ada "etode *engganti

te#ah diidenti'ikasi da#a" #iteratur yang anda# akan "era"a#kan kiner&a in vivo

*roduk 'urose"ide ora#. Se#an&utnya, in vivo e'ek eksi*ien *ada *er"ea%i#itas

'urose"ide da*at tidak se*enuhnya dikesa"*ingkan. 6#eh karena itu, %io$aiver

untuk *ersetu&uan *e#e*asan o%at di*erce*at dari %er%agai su"%er %aru *roduk

*adat ora# yang "engandung 'urose"ide ada#ah tidak *antas dan E harus

diteta*kan dengan in vivo studi E. Kesi"*u#an ini "endukung *e"%inaan

*eraturan saat ini yang tidak "e"ungkinkan %io$aivers untuk *roduk o%at dari

%er%agai su"%er %aru yang %erisi senya$a akti' (S Ke#as 1V.

Peru%ahan *roduk o%at disetu&ui, se*erti *eru%ahan da#a" 'or"u#a

"anu'aktur, da#a" *roses "anu'aktur, di situs "anu'aktur dan F atau *era#atan

&uga "e"er#ukan de"onstrasi E. Jika keci#, *eru%ahan terse%ut "ungkin da*at

diteri"a tan*a studi E in vivo. )! "en&e#askan *eru%ahan sete#ah diteri"a

se*erti SP( #eve# < dan #eve# . ni Ero*a "e"i#iki siste" yang se%anding.

Ketika *eru%ahan ke *roduk o%at 'urose"ide ya g *e#e*asan o%at di*erce*at

disetu&ui ter"asuk da#a" kategori terse%ut, data yang disa&ikan ini =ter"asuk ta%e#

eksi*ien untuk *roduk dengan M> da*at "e"%antu untuk "eni#ai se%era*a

*enting *eru%ahan ini untuk *roduk E.

Daftar usta$a

Granero, G. E., et a#., ;;8, Bioaiver !onographs for Immediate "elease Solid

#ral Dosage $orms% $urosemide. +e$ ork. 3i#ey 1nterScience. **. CAAB

CCC.

$ad R, ra'at 0, Saket M, Sa#eh M, Gharai%eh M, "ei#i S, Sa##a" E, Shu%air

M, o%rosi S.


21/21

Mc+a"ara PJ, )oster 0S, !igenis G, Pate# R, (raig 3, 3e##ing PG, Ra*aka

RS, Prasad VK, Shah VP.

tugas biofar belum

Documents