PERBANDINGAN BIOAVAILABILITAS QUININE DALAM BENTUK

SUPPOSITORIA DAN TABLET PERORAL

I. Bioavailabilitas Obat

Bioavailability (biological availability/physiological availability) didefinisikan

sebagai kecepatan dan jumlah/kadar obat yang dapat diabsorbsi ke dalam sirkulasi

sistemik. Untuk memperoleh respon farmakologi dari pemakaian suatu obat, kadar efektif

minimal (minimal effective concetration = m.e.c) di dalam darah harus tercapai. Kadar

m.e.c tidak akan pernah tercapai bila kecepatan absorbsi tidak cukup tinggi, sehingga bila

kecepatan absorbsi terlalu lambat, akan diperlukan waktu yang lama untuk memperoleh

efek farmakologinya. Kekuatan dan lamanya daya kerja obat diatur oleh proses

farmakokinetik, yaitu absorbsi, distribusi, metabolisme, dan elminasi.

Bioavailabilitas dipengaruhi oleh beberapa faktor, seperti sifat fisiko-kimia obat,

formulasi obat, dan fisiologi penderita. Sifat kimia – fisika bahan baku merupakan

pertimbangan dalam membuat preparat untuk memberikan efek terapi yang optimal.

Faktor ini memegang peranan penting dalam kelarutan obat. Efektifitas dari bentuk obat

jadi yang sama tidak hanya dipengaruhi oleh sifat fisika kimia bahan baku, tetapi juga

formula dan proses pembuatannya. Pengaruh formulasi terhadap bioavailabilitas obat

tampak jelas jika obat diberikan per oral seperti kapsul, tablet atau dagree. Beberapa

bentuk sediaan seperti tablet, kapsul dan dagree, berpengaruh pada proses absorbsinya,

dan digambarkan sebagai berikut.

Bila terjadi hambatan pada salah satu tahap dalam proses tersebut, akan terjadi

hambatan absorbsi obat. Untuk preparat suspensi dan cair, kekentalan (viscosity) yang

tinggi dapat menghambat daya difusi molekul obat dai permukaan partikelnya, dan hal itu

dapat menghambat proses absorbsinya. Proses absorbsi obat yang maksimal terjadi di

usus. Proses ini tergantung dari kecepatan disolusi obat, juga tergantung dari kecepatan

obat bergerak meninggalkan lambung ke dalam usus, di mana sebagian besar proses

penyerapan terjadi. Jadi, faktor fisologis yang berpengaruh, antara lain gastric emptying

time dan intestine transit time dapat mempengaruhi proses absorbsi obat secara drastis.

Faktor fisiologis tersebut tentunya juga dipengaruhi oleh keadaan umum penderita, usia,

makanan (komposisi diet, kadar lemak, serat, dsb).

II. Sediaan Oral (Tablet)

Merupakan sediaan padat kompak dibuat secara kempa cetak dalam bentuk tabung

pipih atau sirkuler kedua permukaan rata atau cembung mengandung satu jenis obat atau

lebih dengan atau tanpa bahan tambahan.

a. Tablet kempa

Tablet ini merupakan paling banyak digunakan, ukuran dapat bervariasi, bentuk serta

penandaannya tergantung desain cetakan.

b. Tablet cetak

Merupakan tablet yang dibuat dengan memberikan tekanan rendah pada massa

lembab dalam lubang cetakan.

c. Tablet trikurat

Merupakan tablet kempa atau cetak, bentuk kecil umumnya silindris. Dan sudah

jarang ditemukan.

d. Tablet hipodermik

Merupakan tablet yang dibuat dari bahan yang mudah larut atau melarut sempurna

dalam air.

e. Tablet sublingual

Merupakan tablet yang digunakan dengan meletakkan tablet di bawah lidah dan

dengan demikian tablet ini diharapkan dapat memberikan efek yang cepat (tidak

melewati hati).

f. Tablet bukal

Digunakan dengan meletakan diantara pipi dan gusi.

g. Tablet Effervescent

Merupakan tablet yang larut dalam air dan harus dikemas dalam wadah tertutup rapat

atau kemasan tahan lembab. Pada etiket tertulis "tidak untuk langsung ditelan"

h. Tablet kunyah

Merupakan tablet yang penggunaannya dengan cara dikunyah. Tablet ini

meninggalkan sisa rasa enak dirongga mulut, mudah ditelan, dan tidak meninggalkan

rasa pahit.

Secara luas obat atau bahan aktif yang diberikan secara oral dalam bentuk tablet

dikelompokkan menjadi:

a. Zat Aktif Tidak Larut Air (Insoluble Drugs)

Zat ini cenderung digunakan untuk memberikan efek lokal pada saluran pencernaan

(seperti antasida dan adsorben). Oleh karena zat tidak larut air umumnya dipengaruhi

oleh fenomena permukaan, maka jika bekerja menggunakan zat ini, sangatlah penting

memperhatikan kemampuan redispersi bahan obat dari sediaan menghasilkan ukuran

partikel yang halus dan luas permukaan yang tinggi. Dengan demikian efek formulasi,

granulasi, dan pencetakan terhadap sifat permukaan dari bahan dan kemampuan

memperbaiki sifat bahan dalam saluran cerna dengan sifat permukaan optimum

merupakan faktor kritis.

b. Zat Aktif Larut Air (Soluble Drugs)

Zat ini cenderung digunakan untuk memberikan efek sistemik dengan terdisolusi dan

terabsorpsi pada usus. Dalam hal obat diharapkan dengan memberikan efek sistemik,

rancangan bentuk sediaan harus cepat terdisintegrasi dan terlarut. Kemampuan ini

dapat menjadi faktor kritis atau tidak, bergantung pada kemampuan terlarutnya di

daerah saluran cerna tempat bahan tersebut diabsorpsi.

Adapun keuntungan dari sediaan talet :

1. Merupakan sediaan yang kompak

2. Sediaan yang mudah dikemas,disimpan dan elegant.

3. Tablet merupakan sediaan yang mudah diatur dosisnya.

4. Rasa pahit serta bau dapat dihilangkan dengan atau ditutupi dengan penyalutan sisi

tablet .

5. Dapat dibuat dalam bentuk tablet kunyah.

6. Sifat alamiah dari tablet yaitu tidak dapat dipisahkan, kualitas bagus dan dapat dibawa

kemana-mana, bentuknya kompak, fleksibel dan mudah pemberian

7. Secara umum, bentuk pengobatan dangan menggunakan tablet lebih disukai karena

bersih, praktis dan efisien.

8. Tablet merupakan bentuk sediaan yang utuh dan menawarkan kemampuan yang

terbaik dari semua bentuk sediaan oral untuk ketepatan ukuran serta variabilitas

kandungan yang paling lemah.

9. Untuk dikonsumsi anak anak tablet dapat diserbukkan

10. Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang paling mudah untuk diproduksi secara

besar-besaran.

Adapun beberapa kerugian dari sediaan tablet :

1. Tidak dapat diberikan pada pasien yang susah untuk menelan,muntah,atau dalam

keadaan tidak sadar.

2. Dapat menyebabkan kematian jika tablet tertahan pada laring anak-anak.

3. Tablet dengan warna menarik harus dijauhkan dari anak-anak karena dapat disangka

permen.

4. Dalam pembuatan tablet diperlukan persiapan terlebih dahulu.

5. Memerlukan waktu yang lama dalam pembuatannya dan memerlukan peralatan yang

banyak dan pengetahuan yang rumit.

III. Sediaan Suppositoria

Supositoria adalah suatu bentuk sediaan padat yang pemakaiannya dengan cara

memasukkannya melalui lubang atau celah pada tubuh, dimana sediaan ini akan melebur,

melunak atau melarut dan memberikan efek lokal atau sistemik. Supositoria umumnya

dimasukkan melalui rectum, vagina kadang-kadang melalui saluran urin dan jarang

melalui telinga dan hidung. Bentuk dan ukurannya harus sedemikian rupa sehingga dapat

dengan mudah dimasukkan ke dalam lubang tanpa menimbulkan kejanggalan dan

penggelembungan begitu masuk, harus dapat bertahan untuk suatu waktu tertentu.

Supositoria untuk rectum umumnya dimasukkan dengan jari tangan, tetapi untuk vagina

khususnya vaginal insert dapat dimasukkan dengan bantuan alat khusus.

Pada umumnya, supositoria rektum panjangnya ±32 mm, berbentuk silinder dan

kedua ujungnya tajam. Beberapa supositoria untuk rektum diantaranya ada yang

berbentuk seperti peluru, torpedo, atau jari-jari kecil tergantung pada bobot jenis bahan

obat dan basis yang digunakan. USP menetapkan berat untuk orang dewasa adalah 2 g

jika basis yang digunakan adalah oleum cacao. Sedangkan supositoria untuk bayi dan

anak-anak ukuran dan beratnya ½ dari ukuran dan berat supositoria untuk orang dewasa.

Supositoria untuk vagina (pessarium) biasanya berbentuk bola lonjong atau seperti

kerucut, dan bobotnya 5 g apabila basis yang digunakan adalah oleum cacao. Supositoria

untuk saluran urin (bougie) bentuknya ramping seperti pensil. Supositoria saluran urin

pria bergaris tengah 3-6 mm dengan panjang ±140 mm. Apabila basis yang digunakan

adalah oleum cacao maka beratnya ± 4 g. Supositoria untuk saluran urin wanita panjang

dan beratnya ½ dari ukuran untuk pria. Supositoria untuk hidung dan telinga (kerucut

telinga), keduanya berbentuk sama dengan supositoria saluran urin hanya ukurannya

panjangnya lebih kecil, biasanya ± 32 mm. Supositoria telinga biasanya menggunakan

basis gelatin yang mengandung gliserin.

Alasan obat diberikan dalam bentuk suppositoria adalah :

a. Penderita tidak dapat menggunakan obat secara oral misalnya karena mengalami

gangguan pada saluran gastro intestinal, kondisi pasca operasi, mual-mual dan lain

sebagainya.

b. Kondisi penderita terlalu tua, terlalu muda atau mengalami kelainan mental

c. Menghindari penagruh enzim dalam saluran gastro intestinal untuk obat-obatan yang

peka terhadap enzim misalnya Na atau K bensil penisilinat

d. Obat-obatan yang tidak cukup stabil oleh pengaruh pH saluran gastro intestinal

e. Obat-oabatan yang mengalami “first pass metabolism”

f. Untuk obat-obat yang dapat mengiritasi lambung, dapat diberikan bahkan dalam

bentuk konsentrasi tinggi misalnya sulfamid, aspirin dan fenil butason

g. Obat dengan rasa atau bau tidak enak misalnya kreosot

h. Obat yang ditujukan untuk terapi lokal misalnya anestesi lokal

Selain memiliki berbagai kelebihan, sediaan yang diberikan dalam bentuk

suppositoria juga memiliki berbagai kekurangan, seperti :

a. Timbulnya rasa kurang enak saat digunakan, menimbulkan keengganan untuk

menggunakannya

b. Obat-obat tertentu absorpsinya lambat atau tidak sempurna

c. Saat diproduksi dalam skala besar timbul problema stabilitas

Sasaran terapi dari suppositoria adalah :

1. Efek Lokal

Begitu diamasukkan basis supositoria akan meleleh, melunak atau melarut

menyebarkan bahan obat yang dibawanya ke jaringan-jaringan di daerah tersebut.

Supostoria rectal dimaksudkan untuk kerja local dan paling sering digunakan untuk

menghilangkan konstipasi dan rasa sakit, iritasi, rasa gatal, dan radang sehubungan

dengan wasir atau kondisi anorektal lainnya. Supositoria vaginal yang dimaksudkan

untuk efek local digunakan terutama sebagai antiseptic pada hygiene wanita dan

sebagai zat khusus untuk mengatasi bakteri pathogen. Supositoria uretra bisa

digunakan sebagai antibakteri dan sebagai anestesi lokal untuk pengujian uretral.

2. Efek Sistemik

Bahan obat yang diabsorpsi melalui system rectal dan memberikan efek sistemik

misalnya sulfonamide, obat diuretic (merkuri), golongan sedative (berbiturat dan

kloral hidrat), analgesic (opium dan dihidromorfin), antispalsmodik (aminofilin), dan

penisilin. Cara pemberian obat dalam bentuk supositoria dengan efek sistemik ini

sangat cocok untuk obat-obatan yang tidak bisa digunakan secara oral baik karena

pasien merasa mual dan ingin muntah maupun karena obat tersebut ditujukan untuk

memberikan efek bertahap dalam jangka waktu yang panjang.

IV. Quinine

Quinine adalah suatu alkaloid yang bersama-sama dengan quinidin diambil dari kulit

pohon quinchona. Pada tahun 1944, quinine telah dapat dibuat secara sintetis oleh Wood

Ward dan Doering, akan tetapi karena prosesnya terlalu kompleks dan biayanya terlalu

mahal, maka untuk keperluan komersial tetap digunakan alkaloid quinine. Quinine

mempunyai sifat antipiretik yang mempunyai aktivitas khusus terhadap demam malaria

karena dapat mematikan trophozoit. Perbedaan quinine dengan obat-obat antipiretik

lainnya adalah quinine dapat menurunkan kecepatan pertukaran zat dari sel-sel sehingga

produksi kalor berkurang. Efek samping yang paling sering adalah berdengungnya kuping

(tinitus) dan pusing-pusing. Garam quinine sebagai obat malaria, dalam dosis besar dan

berbentuk injeksi digunakan sebagai varicose. Dosis biasa sebagai obat penyembuh yang

diberikan per oral adalah 3 kali sehari 200 – 300 selama 7 hari. Dosis biasa sebagai obat

pencegah demam adalah 2 kali sehari 200 mg.

V. Perbandingan Bioavailabilitas Quinine Dalam Bentuk Suppositoria dan Tablet Peroral

Quinine adalah salah satu obat yang murah, paling efektif dan tersedia untuk

pengobatan penderita malaria berat dan resisten terhadap berbagai obat malaria. Quinine

masih efektif terhadap strain Plasmodium falcifarum di Afrika Laporan terakhir

menyatakan bahwa quinine masih seefektif artemisinin dan derivatnya dalam mengobati

cerebral malaria pada anak-anak. Pada malaria yang parah dan menimbulkan komplikasi,

direkomendasikan penggunaan quinine dalam bentuk injeksi intravena hingga pasien

mampu menggunakan obat secara oral. Tetapi, rute pemberian ini tidak umum digunakan

di daerah pedesaaan karena kurangnya tenaga medis yang professional dan tidak

memadainya fasilitas kesehatan. Rute lain penggunaan quinine adalah secara

intramuscular. Pengunaan ini banyak menimbulkan komplikasi pada anak-anak seperti

menyebabkan rasa sakit, inflamasi lokal, abses, tetanus, dan kelumpuhan alat gerak

bawah. Pemberian secara oral efektif namun tidak cocok diberikan pada pasien yang

mengalami mual dan comatose. Karenanya diperlukan alternatif rute pemberian yang

tepat untuk quinine. Rute pemberian melalui rectal umum digunakan pada anak-anak dan

secara luas dinilai sebagai alternatif pemberian untuk menggantikan pemberian secara

parenteral. Saat ini, artemisinin dan derivatnya tersedia dalam bentuk suppositoria.

Menurut penelitian, Sediaan artemisin dalam bentuk suppositoria memiliki efektivitas

yang sama dengan artemisin yang diberikan secara intravena dan intramuscular.

Berdasarkan suatu penelitian, pemberian krim quinine (quinimax) secara intrarectal

serta injeksi larutan garam quinine efektif dalam mengobati malaria yang parah dan

menimbulkan komplikasi pada anak-anak. Suatu penelitian di Afrika menyatakan bahwa

quinine secara intrarectal dapat ditoleransi dengan baik dan aman dikonsumsi. Penelitian

tersebut juga menemukan bahwa bioavailabilitas quinine secara intrarectal jauh di bawah

bioavailabilitas quinine secara intravena dan intramuscular. Selain itu, bioavailabilitas

quinine secara intrarectal lebih tidak teratur daripada bioavailabilitas quinine secara

intravena dan intramuscular. Namun, kelebihan pemberian secara rectal adalah dapat

menghambat beberapa efek samping seperti penolakan dini, masalah intestinal transit

time, dan insufficient product retention yang memerlukan pemberian ulang. Pada

pemberian secara intrarectal diperlukan dilusi yang cukup memadai untuk mengurangi

tingkat keasaman, sehingga dibutuhkan tenaga medis yang profesional untuk

melakukannya. Sejauh ini, satu-satunya formulasi quinine dalam bentuk sediaan rectal

yang telah diuji adalah krim rectal. Namun, dalam pemakaiannya tetap diperlukan tenaga

medis yang profesional. Mengingat dosis pemberian krim sukar ditentukan secara pasti,

maka perlu dibuat suatu formulasi sediaan rectal yang dosisnya dapat ditentukan dengan

pasti, seperti sediaan suppositoria.

Dalam suatu penelitian di mana dilakukan pembuatan suppositoria, dilakukan suatu

perbandingan bioavailabilitas antara quinine dalam bentuk sediaan suppositoria dan

quinine dalam bentuk sediaan tablet dengan objek studi pada orang dewasa yang sehat.

Pada pembuatan suppositoria tersebut digunakan basis teobroma oil dan bees wax.

Suppositoria ini (1 gram) mengandung 300 mg quinine sulfat. Adapun tablet yang

digunakan sebagai perbandingan adalah tablet tanpa salut. Uji perbandingan

bioavailabilitas antara suppositoria quinine sulfat dan tablet dilakukan melalui suatu

analisa menggunakan titrasi bebas air (TBA).

Hasil pengujian quinine dalam bentuk sediaan tablet maupun suppositoria

memberikan hasil yang dapat ditoleransi dengan baik dan tidak ada ditemukan efek

samping yang berarti. Pada pemakaian sediaan suppositoria tidak ditemukan adanya

iritasi rectal dan diare.

Profil konsentrasi rata-rata qunin dalam plasma versus waktu setelah pemberian

tunggal secara oral dan rectal, dapat dilihat pada gambar di atas. Profil plasma setelah

pemberian secara rectal memberikan 2 puncak setelah 2 jam pemberian dan 10 jam

pemberian. T max absorbsi dari suppositoria lebih lama jika dibandingkan dengan sediaan

quinine dalam bentuk tablet. T max ekskresi melalui urine antara quinine dalam bentuk

suppositoria dengan bentuk tablet menunjukkan waktu yang sama. Hasil dari penelitian

tersebut menunjukkan bahwa terdapat perbedaan yang signifikan pada level absorbsi

quinine dari sediaan suppositoria ketika dibandingkan dengan sediaan tablet. Pada

pemberian quinine dalam bentuk suppositoria ditemukan konsentrasi dalam plasma dan

urine yang rendah serta bervariasi. Hal tersebut menunjukkan bahwa absorbsi quinine

dalam bentuk suppositoria tidak bagus dan tidak teratur. Variasi konsentrasi lebih banyak

terlihat pada plasma dibandingkan pada urine.

Perbedaan level absorbsi quinine dalam bentuk suppositoria dan tablet menunjukkan

bahwa kedua bentuk sediaan tersebut tergolong ke dalam bioinekivalen. Selain itu, level

konsentrasi kuinin dalam plasma yang dari sediaan suppositoria lebih rendah daripada

spectrum terapeutik dari quinine dalam bentuk sediaan tablet. Hal ini dapat memberikan

kegagalan terapi pada pemberian secara suppositoria. Oleh karena itu diperlukan dosis

yang lebih tinggi pada pemberian secara rectal daripada pemberian secara oral agar dapat

menimbulkan efek terapi. Beberapa faktor seperti sifat substansi obat, sifat basis

suppositoria, dan lingkungan rectal dapat mempengaruhi laju dan level absorpsi obat ke

dalam sistem sistemik jika obat tersebut diberikan dalam bentuk suppositoria.

Bioavailabilitas yang jelek dari sediaan quinine dalam bentuk suppositoria kemungkinan

disebabkan oleh luas permukaan kolon yang kecil, volume cairan rectal yang sedikit, dan

kelarutan quinine sulfat yang kecil dalam air. Hal tersebut dapat menghasilkan kelarutan

obat yang rendah dalam rectum.

Berdasarkan penelitian tersebut, dapat disimpulkan bahwa bioavailabilitas

suppositoria quinine sulfat yang dibuat dari theobroma oil dan beeswax jauh lebih rendah

jika dibandingkan dengan biovailabilitas qiunin sulfat dalam bentuk tablet.

DAFTAR PUSTAKA

Barennes H, Kailou D, Pussard E, Munjakazi JM, Fernan M, Sherouat H, Sanda A, Clavier F,

Verdier F. Intrarectal administration of quinine: an early treatment for severe malaria in

children. Sante 2001; 11:145-53.

Barennes H, Mahaman Sani A, Kahia Tani F, Meda H, Khenine A. Tolerance of quinine

administered as an intrarectal solution in children in Frenchspeaking Africa. Med Trop

1999; 59:383-8.

De Boer AG, de Leede LG, Breimer DD. Drug absorption by sublingual and rectal routes. Br

J Anaesth 1984;56:69-82.

Garnham JC, Raymond K, Shotton E, Turner P. The bioavailability of quinine. J Trop Med

Hyg 1976; 79:264-9.

Rogier C, Brau R, Tall A, Cisse B, Trape JF. Reducing the oral quinine-quinidine-cinchonin

(Quinimax) treatment of uncomplicated malaria to three days does not increase the

recurrence of attacks among children living in a highly endemic area of Senegal. Trans R

Soc Trop Med Hyg 1996; 90:175-8.

Satti GM, Elhassan SH, Ibrahim SA. The efficacy of arthemeter versus quinine in the

treatment of cerebral malaria. J Egypt Soc Parasitol 2002; 32:611-23.

BIOFARMASETIKA

PERBANDINGAN BIOAVAILABILITAS QUININE DALAM BENTUK

SUPPOSITORIA DAN TABLET PERORAL

OLEH :

NAMA KELOMPOK

NI MADE WIRYATINI (0808505003)

KHATIJA TAHER ALI (0808505014)

NI MADE AYU SUARTINI (0808505015)

ENNY LAKSMI ARTIWI (0808505018)

NI LUH PUTU ARIASIH (0808505020)

NI LUH GEDE LISNIAWATI (0808505021)

NI PUTU MARTIARI (0808505023)

NI KOMANG ENNY WAHYUNI (0808505025)

BAYU ANGGARA (0808505027)

ARRY ANDI YASTAWA (0808505034)

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS UDAYANA

2010