Nama : Juwita KartikaNpm : 1102014139

SASARAN BELAJAR

LI.1 Memahami dan Menjelaskan HemoglobinLO. 1.1. Memahami dan Menjelaskan Definisi LO. 1.2. Memahami dan Menjelaskan Struktur(rantai)LO. 1.3. Memahami dan Menjelaskan BiosintesisLO. 1.4. Memahami dan Menjelaskan Kelainan

LI. 2. Memahami dan dan Menjelaskan ThalasemiaLO. 2.1. Memahami dan Menjelaskan DefinisiLO. 2.2. Memahami dan Menjelaskan KlasifikasiLO. 2.3. Memahami dan Menjelaskan EtiologiLO. 2.4. Memahami dan Menjelaskan EpidemiologiLO. 2.5. Memahami dan Menjelaskan PatofisiologiLO. 2.6. Memahami dan Menjelaskan Manifestasi klinisLO. 2.7. Memahami dan Menjelaskan Diagnosis dan Diagnosis BandingLO. 2.8. Memahami dan Menjelaskan Penatalaksanaan (Farmako)LO. 2.9. Memahami dan Menjelaskan KomplikasiLO. 2.10. Memahami dan Menjelaskan Pencegahan (Konsultasi genetic)LO. 2.11. Prognosis

1

LI.1 Memahami dan Menjelaskan HemoglobinLO. 1.1. Memahami dan Menjelaskan Definisi

Globin adalah protein penyusun hemoglobin yang terdiri dari 2 pasang rantai polipeptida. Rantai polipeptida ini terdiri dari 2 pasang rantai dengan jumlah, jenis dan urutan asam amino tertentu. Masing-masing rantai polipeptida mengikat 1 gugus heme. Sintesis globin terjadi di eritroblast dini atau basofilik dan berlanjut dengan tingkat terbatas sampai di retikulosit.

LO. 1.2. Memahami dan Menjelaskan Struktur(rantai)Molekul hemoglobin terdiri dari globin (polipeptida), apoprotein, dan empat gugus non

protein-heme, suatu molekul organik dengan satu atom besi. Mutasi pada gen protein hemoglobin mengakibatkan suatu golongan penyakit menurun yang disebut hemoglobinopati, di antaranya yang paling sering ditemui adalah anemia sel sabit dan thalasemia.

Hemoglobin tersusun dari empat molekul protein (globulin chain) yang terhubung satu sama lain. Hemoglobin normal orang dewasa (HbA) terdiri dari 2 alpha-globulin chains dan 2 beta-globulin chains, sedangkan pada bayi yang masih dalam kandungan atau yang sudah lahir terdiri dari beberapa rantai beta dan molekul hemoglobinnya terbentuk dari 2 rantai alfa dan 2 rantai gama yang dinamakan sebagai HbF. Pada manusia dewasa, hemoglobin berupa tetramer (mengandung 4 subunit protein), yang terdiri dari masing-masing dua subunit alfa dan beta yang terikat secara nonkovalen. Subunit-subunitnya mirip secara struktural dan berukuran hampir sama. Tiap subunit memiliki berat molekul kurang lebih 16,000 Dalton, sehingga berat molekul total tetramernya menjadi sekitar 64,000 Dalton. (Murray, 2009)

http://www.buzzle.com/images/diagrams/hemoglobin-structure.jpg

Tipe rantai globin yang tersedia untuk sintesa hemoglobin tergantung pada tahap perkembangan individu.1. Hb Embrionik.Sintesa Eritrosit dimulai dalam yolk sack embrio yang berumur 19 hari, berlanjut dalam hati pada usia 6 minggu, dan mulai dalam sumsum tulang pada kehamilan 4-5 bulan. 2. Hb Fetal

2

Hemoglobin janin (Hemoglobin F atau HbF) merupakan komponen hemoglobin utama dalam aliran darah janin dan timbul 90%-95% dalam hemoglobin uterus dari kehamilan 8-35 minggu sampaipertukaran dari HbF ke Hb dewasa.

3. Hb Dewasa Hb dewasa (Hb A) terdiri dari 2 rantai aãglobin dan 2 rantai ßãglobin, danmenyebabkan 96%-98% Hb dewasa. Hb A2 (a¨2d‘2) terdiri dari 2 rantai a¨globin dan 2 rantai dqglobin, dan menunjukkan 1,5-3% Hb dewasa. JumlahHb F yang kecil (0,5-1%) juga masih dijumpai pada orang dewasa. lain yang merupakan pengganti e globin.

Beberapa jenis hemoglobin yang dapat ditemukan, sebagai berikut:

Pada orang dewasa:- HbA (96%), terdiri atas dua pasang rantai globin alfa dan beta (α2β2)- HbA2 (2,5%), terdiri atas dua pasangan rantai globin alfa dan delta (α2δ2)

Pada fetus:- HbF (predominasi), terdiri atas dua pasang rantai globin alfa dan gamma (α2γ2)- Pada saat dilahirkan HbF terdiri atas rantai globin alfan dan Ggamma (α2

Gγ2) dan alfa dan Agamma (α2Aγ2), di mana kedua rantai globin gamma berbeda pada asam amino di posisi 136 yaitu glisin pada Gγ dan alanin pada Aγ

Pada embrio:- Hb Gower 1, terdiri atas rantai globin zeta dan epsilon (ζ2ε2)- Hb Gower 2, terdiri atas rantai globin alfa dan epsilon (α2ε2)- Hb Portland, terdiri atas rantai globin zeta dan gamma (ζ2γ2), sebelum minggu ke 8

intrauterin- Semasa tahap fetus terdapat perubahan produksi rantai globin dari rantai zeta (ζ) ke

rantai alfa (α) dan dari rantai epsilon (ε) ke rantai gamma (γ), diikuti produksi rantai beta (β) dan rantai delta (δ) saat kelahiran.

Suatu unit rantai globin merupakan komponen utama untuk membentuk Hb : bersama-sama dengan Heme, rantai globin menghasilkan Hb. Dua pasangan berbeda dari rantai globin akan membentuk struktur tetramer dengan Heme sebagai intinya. Semua Hb normal dibentuk dari dua rantai globin α (atau mirip-α) dan dua rantai globin non-α.Bermacam-macam tipe Hb terbentuk, tergantung dari tipe rantai globin yang membentuknya.Masing-masing tipe Hb memiliki karakteristik yang berbeda dalam mengikat oksigen, biasanya berhubungan dengan kebutuhan oksigen pada tahap-tahap perkembangan yang berbeda dalam kehidupan manusia. Pada masa kehidupan embrionik, rantai ζ (rantai mirip-α) berkombinasi dengan rantai γ membentuk Hb Portland (ζ2γ2) dan dengan rantai ε untuk membentuk Hb Gower-1 (ζ2ε2).Selanjutnya, ketika rantai α telah diproduksi, dibentuklah Hb Gower-2, berpasangan dengan rantai ε (α2ε2).Hb Fetal dibentuk dari α2γ2 dan Hb dewasa primer (Hb A) dibentuk dari α2β2.Hb fisiologis yang ketiga, Hb A2, dibentuk dari rantai α2δ2.

3

LO. 1.3. Memahami dan Menjelaskan Biosintesis

Semua gen globin mempunyai tiga ekson (region pengode) dan dua intron (region yang tidak mengode, yang DNA-nya tidak terwakili pada protein yang sudah jadi). RNA awal ditranskripsi dari ekson dan intron, dan dari hasil transkripsi ini RNA yang berasal dari intron dibuang melalui suatu proses yang disebut splicing. Intron selalu dimulai dengan suatu dinukleotida GT dan berakhir dengan dinukleotida AG. Mesin splicing mengenali urutan tersebut dan juga sekuens dinukleotida didekatnya yang dipertahankan. RNA dalam nucleus juga ditutupi dengan penambahan suatu struktur pada ujung 5’ yang mengandung gugus tujuh metil guanosin. Struktur ini penting untuk pelekatan mRNA pada ribosom, setelah itu mRNA yang baru terbentuk tersebut juga mengalami poliadenilasi pada ujung 3’.

Sejumlah sekuens lain yang dipertahankan penting dalam sintesis globin. Sekuens ini mempengaruhi transkripsi gen, memastikan kebenarannya dan menetapkan tempat untuk mengawali dan mengakhiri translasi dan memastikan stabilitas mRNA yang di sintesis. Promotor ditemukan pada posisi 5’ pada gen, dekat dengan lokasi inisiasi atau lebih distal. Promotor ini adalah lokasi tempat RNA polimerase berikatan dan mengakatalis transkripsi gen. (Hoffbrand, 2005 & Nainggolan, 2001)

Setelah itu penguat (enhancer) ditemukan pada posisi 5’ atau 3’ terhadap gen. Penguat penting dalam regulasi ekspresi gen globin yang spesifik jaringan dan dalam regulasi sintesis berbagai rantai globin selama kehidupan janin dan setelah kelahiran. Regio pengatur lokus (locus control region, LCR) adalah unsur pengatur genetic yang terletak jauh di hulu kelompok globin β yang mengatur aktivitas genetik tiap domain, kemungkinan dengan cara berinteraksi secara fisik dengan region promoter dan menguraikan kromatin agar faktor transkripsi dapat berikatan. Kelompok gen globin α juga mengandung region yang mirip dengan LCR, disebut HS40. Faktor transkripsi GATA-1, FoG, dan NF-E2 yang diekspresikan terutama pada precursor eritroid, penting untuk menentukan ekspresi gen globin dalam sel eritroid. (Hoffbrand, 2005)

4

Setelah itu mRNA globin memasuki sitoplasma dan melekat pada ribosom (translasi) tempat terjadinya sintesis rantai globin. proses ini terjadi melalui pelekatan RNA transfer, masing-masing dengan asam aminonya sendiri, melalui berpasangannya kodon/antikodon pada suatu posisi yang sesuai dengan cetakan (template) mRNA. (Campbell, 2002)

Sintesis hemoglobin membutuhkan produksi dari heme dan globin yang terkoordinasi. Heme adalah kelompok prostetik yang menjembatani pengikatan oksigen melalui hemoglobin. Globin adalah protein yang mengelilingi dan melindungi molekul heme

Sintesis Heme

5

Sickle.bwh.harvard.edu/hbsynthesis.html

Sintesis heme adalah sebuah proses kompleks yang melibatkan banyak langkah-langkah enzimatik. Proses ini dimulai di mitokondria dengan kondensasi dari suksinil-CoA dan glisin membentuk 5-aminolevulinic acid. Serangkaian langkah-langkah di dalam sitoplasma menghasilkan coproporphrynohen III yang akan masuk kembali ke dalam mitokondria. Langkah-langkah enzimatik akhir menghasilkan heme.

Sintesis globin

Globin adalah suatu protein yang terdiri dari 2 pasang rantai polipeptida. Rantai polipeptida ini terdiri dari 2 pasang rantai dengan jumlah, jenis dan urutan asam amino tertentu. Masing-masing rantai polipeptida mengikat 1 gugus heme. Sintesis globin terjadi di eritroblast dini atau basofilik dan berlanjut dengan tingkat terbatas sampai di retikulosit.

Gen-gen untuk sintesis globin terletak di kromosom 11 (rantai gamma,delta & beta) dan kromosom 16 (rantai alfa & zeta). Manusia mempunyai 6 rantai polipeptida globin yaitu rantai α dan non α yang terdiri dari β, γ, δ, ε, ζ. Pada orang normal ada 7 sintesis rantai globin yang berbeda yaitu : 4 pada masa embrio seperti Hb Gower 1 ( ζ2ε2 ), Hb Gower 2 ( α2ε2 ), dan Hb Portland (ζ2 γ2 ). Hb F (α2γ2 ) adalah Hb yang predominant pada saat kehidupan janin dan menjadi hemoglobin yang utama setelah lahir. Hb A (α2β2 ) adalah hemoglobin mayor yang ditemukan pada dewasa dan anak-anak. Hb A2 (α2δ2 ) dan Hb F ditemukan dalam jumlah kecil pada dewasa ( kira-kira 1,5 - 3,5 % dan 0,2 – 1,0 % ). Perbandingan komposisi Hb A, A2 dan F menetap sampai dewasa setelah umur 6 – 12 bulan. Pada orang dewasa , HbA2 kira-kira 1,5% -- 3,5% hemoglobin total, Persentasenya jauh lebih rendah dari pada waktu dilahirkan, kira-kira 0,2% - 0,3% meningkat pada saat dewasa pada 2 tahun pertama. Kenaikan yang tajam terjadi pada 1 tahun pertama dan naik dengan perlahan pada 3 tahun kelahiran.

Sintesa globin Chromosome 11 (b- cluster) :

Urutannya e-Gg-Ag- yb-d-b Chromosome 16 (a-cluster):

Urutannya x2-yx1-ya2-ya1-a2-a1-q

6

Tabel 1 Hemoglobin manusia

Sickle.bwh.harvard.edu/hbsynthesis.html

Pada orang normal ada 7 sintesis rantai globin yang berbeda yaitu : 4 pada masa embrio seperti Hb Gower 1 ( ζ2ε2 ), Hb Gower 2 ( α2ε2 ), Hb Portland 1 ( ζ2 ε2 ), dan Hb Portland 2 (ζ2 γ2 ). Hb F (α2γ2 ) adalah Hb yang predominant pada saat kehidupan janin dan menjadi hemoglobin yang utama setelah lahir. Hb A (α2β2 ) adalah hemoglobin mayor yang ditemukan pada dewasa dan anak-anak. Hb A2 (α2δ2 ) dan Hb F ditemukan dalam jumlah kecil pada dewasa ( kira-kira 1,5 - 3,5 % dan 0,2 – 1,0 % ). Perbandingan komposisi Hb A, A2 dan F menetap sampai dewasa setelah umur 6 – 12 bulan. Pada orang dewasa , HbA2 kira-kira 1,5% -- 3,5% hemoglobin total, Persentasenya jauh lebih rendah dari pada waktu dilahirkan, kira-kira 0,2% - 0,3% meningkat pada saat dewasa pada 2 tahun pertama. Kenaikan yang tajam terjadi pada 1 tahun pertama dan naik dengan perlahan pada 3 tahun kelahiran.

LO. 1.4. Memahami dan Menjelaskan KelainanMutasi gen globin dapat menimbulkan dua perubahan rantai globin, yaitu:

1. Hemoglobinopati structuralPerubahan struktur rangkaian asam amino (amino acid sequence) rantai globin tertentu. Hemoglobinopati yang penting sebagian besar merupakan varian rantai beta. Contohnya: penyakit HbC, HbE, HbS, dan lain-lain.

2. ThalassemiaPerubahan kecepatan sintesis (rate of syhntesis) atau kemampuan produksi rantai globin tertentu. Salah satu rantai disintesis berlebihan sehingga mengalami presipitasi, membentuk Heinz bodies. Eritrosit yang mengandung Heinz bodies ini mengalami hemolisis intrameduler sehingga terjadi eritropoesis inefektif disertai pemendekan masa hidup eritrosit yang beredar. Contohnya pada thalassemia beta, rantai beta tidak terbentuk, sehingga rantai alfa mengalami ekses yang mengakibatkan presipitasi rantai ini. Untuk mengurangi ekses rantai alfa maka dibentuk rantai gama yang mengikat rantai alfa yang berlebihan sehingga terjadi konfigurasi baru sebagai α2γ2 atau HbF.

LI. 2. Memahami dan dan Menjelaskan ThalasemiaLO. 2.1. Memahami dan Menjelaskan Definisi

Thalassemia adalah suatu kelainan genetic yang sangat beraneka ragam yang ditandai oleh penurunan sintesis rantai α atau β dari globin. Ditandai oleh penurunan kecepatan sintesis atau absennya pembentukan satu atau lebih rantai globin sehingga mengurangi sintesis hemoglobin normal (kuantitatif).

LO. 2.2. Memahami dan Menjelaskan KlasifikasiSecara klinis, thalasemia dikelompokkan menjadi 3 yaitu:

1. Thalasemia mayor, yang sangat bergantung pada transfusi2. Thalasemia minor atau carrier, tanpa gejala (asimptomatik)3. Thalasemia intermedia

(Permono dkk, 2010)

7

Berdasarkan rantai asam amino yang terkena, thalasemia digolongkan menjadi 2 jenis utama, yaitu:

a. Thalassemia α (melibatkan rantai alfa) minimal membawa 1 gen)Seperti yang telah diketahui sebelumnya bahwa pada bayi yang baru lahir masih terdapat

jumlah HbF(α2γ2) yang masih cukup tinggi. Pada usia 20 hari sesudah kelahiran, kadar HbF akan menurun dan setelah 6 bulan, kadarnya akan menjadi normal seperti orang dewasa. Selanjutnya pada masa tersebut akan terjadi konversi HbF menjadi HbA(α2β2) dan HbA2 (α2δ2).

Pada kasus thalassemia α, akan terjadi mutasi pada kromosom 16 yang menyebabkan produksi rantai globin α (memiliki 4 lokus genetik) menurun, yang menyebabkan adanya kelebihan rantai globin β pada orang dewasa dan kelebihan rantai γ pada newborn. Derajat thalassemia α berhubungan dengan jumlah lokus yang termutasi (semakin banyak lokus yang termutasi, derajat thalassemia semakin tinggi).Thalassemia α dibedakan menjadi :Silent Carrier Thalassemia α (Thalassemia-2-α Trait)

Delesi satu gen α (αα/αo). Tiga loki α globin cukup memungkinkan produksi Hb normal. Secara hematologis sehat, kadang-kadang indeks RBC (Red Blood Cell) rendah. Tidak ada anemia dan hypochromia pada orang ini. Diagnosis tidak dapat ditentukan dengan elektroforesis. Biasanya pada etnis populasi African American. CBC (Complete Blood Count) salah satu orangtua menunjukkan hypochromia dan microcytosis.Thalassemia-1-α Trait

Delesi pada 2 gen α, dapat berbentuk thalassemia-1a-α homozigot (αα/oo) atau thalassemia-2a-α heterozigot (αo/αo). Dua loki α globin memungkinkan erythropoiesis hampir normal, tetapi ada anemia hypochromic microcytic ringan dan indeks RBC rendah.Thalassemia α Intermedia (Hb H disease)

Delesi 3 gen α globin (αo/oo). Dua hemoglobin yang tidak stabil ada dalam darah, yaitu HbH (tetramer rantai β) & Hb Barts (tetramer rantai γ). Kedua Hb yang tidak stabil ini mempunyai afinitas yang tinggi terhadap O2 daripada Hb normal, sehingga pengiriman O2 ke jaringan rendah (hipoksia). Ada anemia hypochromic microcytic dengan sel-sel target dan “heinz bodies” (badan inklusi) pada preparat hapus darah tepi, juga ditemukan splenomegali. Kelainan ini nampak pd masa anak-anak atau pd awal kehidupan dewasa ketika anemia dan splenomegali terlihat.Thalassemia α Major (Thalassemia α Homozigot)

Delesi sempurna 4 gen α (oo/oo). Fetus tidak dapat hidup segera sesudah keluar dari uterus dan kehamilan mungkin tidak bertahan lama. Sebagian besar bayi ditemukan meninggal pada saat lahir dengan hydrops fetalis dan bayi yang lahir hidup akan segera meninggal setelah lahir, kecuali transfusi darah intrauterine diberikan. Bayi-bayi tersebut edema dan mempunyai sedikit Hb yang bersirkulasi, Hb yang ada semuanya tetramer rantai γ (Hb Barts) yang memiliki afinitas yang tinggi.

8

b. Thalasemia β (melibatkan rantai β)Beta thalassemia juga sering disebut Cooley’s anemia. Thalassemia β terjadi karena

mutasi pada rantai globin β pada kromosom 11. Thalassemia ini diturunkan secara autosom resesif. Derajat penyakit tergantung pada sifat dasar mutasi. Mutasi diklasifikasikan sebagai (βo) jika mereka mencegah pembetukan rantai β dan (β+) jika mereka memungkinkan formasi beberapa rantai β terjadi. Produksi rantai β menurun atau tiadk diproduksi sama sekali, sehingga rantai α relatif berlebihan, tetapi tidak membentuk tetramer. Kumpulan rantai α yang berlebihan tersebut akan berikatan dengan membran sel darah merah, mengendap, dan menyebabkan kerusakan membran. Pada konsentrasi tinggi, kumpulan rantai α tersebut akan membentuk agregat toksik. Thalassemia β diklasifikasikan sebagai berikut :Silent Carrier Thalassemia β (Thalassemia β Trait)

Pada jenis ini penderita memiliki satu gen normal dan satu gen yang bermutasi. Penderita mungkin mengalami anemia ringan yang ditandai dengan sel darah merah yang mengecil (mikrositer). Fenotipnya asimtomatik, disebut juga sebagai thalassemia β minor.Thalassemia β Intermedia

9

Suatu kondisi tengah antara bentuk major dan minor. Pada kondisi ini kedua gen mengalami mutasi tetapi masih bisa memproduksi sedikit rantai beta globin. Penderita dapat hidup normal, tetapi mungkin memerlukan transfusi sekali-sekali, misal pada saat sakit atau hamil, serta tergantung dari derajat mutasi gen yang terjadi.Thalassemia β Associated with β Chain Structural Variants

Sindrom thalassemia (Thalassemia β/ HbE). Thalassemia Major (Cooley’s Anemia)

Pada kondisi ini kedua gen mengalami mutasi sehingga tidak dapat memproduksi rantai beta globin. Biasanya gejala muncul pada bayi ketika berumur 3 bulan berupa anemia yang berat.  

Berbeda dengan thalassemia minor (thalassemia trait/bawaan), penderita thalassemia mayor tidak dapat membentuk hemoglobin yang cukup di dalam darah mereka, sehingga hampir tidak ada oksigen yang dapat disalurkan ke seluruh tubuh, yang lama-lama akan menyebabkan hipoksia jaringan (kekurangan O2), edema, gagal jantung kongestif, maupun kematian. Oleh karena itu, penderita thalassemia mayor memerlukan transfusi darah yang sering dan perawatan medis demi kelangsungan hidupnya.

Berdasarkan gangguan pada rantai globin yang terbentuk, thalassemia dibagi menjadi :1. Thalassemia α

Thalassemia α disebabkan karena adanya mutasi dari salah satu atau seluruh globin rantai alpha (α) yang ada. Thalassemia α dibagi menjadi:

Silent Carrier State, gangguan pada 1 rantai globin alpha. Pada keadaan ini mungkin tidak timbul gejala sama sekali pada penderita, atau hanya terjadi sedikit kelainan berupa sel darah merah yang tampak lebih pucat (hipokrom).

Alpha Thalassaemia Trait, gangguan pada 2 rantai globin alpha. Penderita mungkin hanya mengalami anemia kronis yang ringan dengan sel darah merah yang tampak pucat (hipokrom) dan lebih kecil dari normal (mikrositer).

Hb H Disease, gangguan pada 3 rantai globin alpha. Gambaran klinis penderita dapat bervariasi dari tidak ada gejala sama sekali, hingga anemia yang berat yang disertai dengan perbesaran limpa (splenomegali).

Alpha Thalassaemia Major, gangguan pada 4 rantai globin aplha. Talasemia tipe ini merupakan kondisi yang paling berbahaya pada talasemia tipe alpha. Pada kondisi ini tidak ada rantai globin yang dibentuk sehingga tidak ada HbA atau HbF yang diproduksi. Biasanya fetus yang menderita alpha talasemia mayor mengalami anemia pada awal kehamilan, membengkak karena kelebihan cairan (hydrops fetalis), perbesaran hati dan limpa. Fetus yang menderita kelainan ini biasanya mangalami keguguran atau meninggal tidak lama setelah dilahirkan.

2. Thalassemia βTalasemia beta terjadi jika terdapat mutasi pada satu atau dua rantai globin yang ada. Talasemia beta dibagi menjadi:

Beta Thalassaemia Minor atau Trait, penderita memiliki satu gen normal dan satu gen yang bermutasi. Penderita mungkin mengalami anemia ringan yang ditandai dengan sel darah merah yang mengecil (mikrositer).

10

Thalassaemia Intermedia, kedua gen mengalami mutasi tetapi masih bisa memproduksi sedikit rantai beta globin. Penderita biasanya mengalami anemia yang derajatnya tergantung dari derajat mutasi gen yang terjadi.

Thalassaemia Major (Cooley’s Anemia), kedua gen mengalami mutasi sehingga tidak dapat memproduksi rantai beta globin. Biasanya gejala muncul pada bayi ketika berumur 3 bulan berupa anemia yang berat.

Thalasemia mayor, yang sangat tergantung pada transfusi,karena sifat sifat gen dominan. Thalasemia mayor merupakan penyakit yang ditandai dengan kurangnya kadar hemoglobin dalam darah. Akibatnya, penderita kekurangan darah merah yang bisa menyebabkan anemia. Dampak lebih lanjut, sel-sel darah merahnya jadi cepat rusak dan umurnya pun sangat pendek, hingga yang bersangkutan memerlukan transfusi darah untuk memperpanjang hidupnya.Penderita thalasemia mayor akan tampak normal saat lahir, namun di usia 3-18 bulan akan mulai terlihat adanya gejala anemia. Selain itu, juga bisa muncul gejala lain seperti jantung berdetak lebih kencang dan facies cooley. Faies cooley adalah ciri khas thalasemia mayor, yakni batang hidung masuk ke dalam dan tulang pipi menonjol akibat sumsum tulang yang bekerja terlalu keras untuk mengatasi kekurangan hemoglobin.

Penderita thalasemia mayor akan tampak memerlukan perhatian lebih khusus. Pada umumnya, penderita thalasemia mayor harus menjalani transfusi darah dan pengobatan seumur hidup. Tanpa perawatan yang baik, hidup penderita thalasemia mayor hanya dapat bertahan sekitar 1-8 bulan. Seberapa sering transfusi darah ini harus dilakukan lagi-lagi tergantung dari berat ringannya penyakit. Yang pasti, semakin berat penyakitnya, kian sering pula si penderita harus menjalani transfusi darah.

LO. 2.3. Memahami dan Menjelaskan EtiologiThalassemia adalah hemoglobinopati yang disebabkan mutasi di gen globin. Dua gen

mengkode pembentukan globin-α dimana keduanya terletak di kromosom 16. Dengan demikian, sel diploid normal punya 4 salinan globin α, hanya 1 gen yang mengkode gen globin β.

Mutasi yang menyebabkannya telah diteliti. Mutasi gen globin-β terjadi dalam regio promotor dan tempat cap, dalam ekson-intron, dan di taut penyambungan yang terdapat di batas ekson-intron. Mutasi juga ditemukan di tempat poloadenilasi dan delesi besar pernah dijumpai di region 5’ dan 3’ pada gen.

11

Jika kedua orang tua tidak menderita Thalassemia trait/bawaan, maka tidak mungkin mereka menurunkan Thalassemia trait/bawaan atau Thalassemia mayor kepada anak-anak meraka. Semua anak-anak mereka akan mempunyai darah yang normal.

Apabila salah seorang dari orang tua menderita Thalassemia trait/ bawaan, sedangkan yang lainnya tidak maka satu dibanding dua (50%) kemungkinannya bahwa setiap anak-anak mereka akan menderita Thalassemia trait/bawaan, tetapi tidak seseorang diantara anak-anak mereka Thalassemia mayor.

Apabila kedua orang tua menderita Thalassemia trait/bawaan, maka anak-anak mereka mungkin akan menderita thalassemia trait/bawaan atau mungkin juga memiliki darah yang normal, atau mereka mungkin menderita Thalassemia mayor.

12

Dari skema diatas dapat dilihat bahwa kemungkinan anak dari pasangan pembawa sifat thalassemia beta adalah 25% normal, 50% pembawa sifat thalassemia beta, dan 25% thalassemia beta mayor (anemia berat).

LO. 2.4. Memahami dan Menjelaskan EpidemiologiTabel 2. Peta Sebaran Populasi Thalassemia

Jenis Thalassemia Peta Sebaran

Thalassemia-β Populasi Mediteranian, Timur Tengah, India, Pakistan, Asia Tenggara, Rusia Selatan, Cina Jarang di: Afrika, kecuali Liberia, dan di beberapa bagian Afrika Utara Sporadik: pada semua ras.

Thalassemia-α Terentang dari Afrika ke Mediteranian, Timur Tengah, Asia Timur dan Tenggara Hb Bart’s hydrops syndrome dan HbH disease sebagian besar terbatas di populasi Asia Tenggara dan Mediteranian.

13

1. Thalassemia beta

Dilihat dari distribusi geografiknya maka thalassemia beta banyak dijumpai di Mediterania, Timur Tengah, India/Pakistan dan Asia. Di Siprus dan Yunani lebih banyak dijumpai varian β+, sedangkan di Asia Tenggara lebih banyak varian β0. Italia: 10%, Yunani: 5-10%, Cina: 2%, India: 1-5%, Negro: 1%, Asia Tenggara: 5%. Jika dilukiskan dalam peta dunia, seolah-olah membentuk sebuah sabuk (thalassemic belt), di mana Indonesia masuk didalamnya.

2. Thalassemia alfa

Sering dijumpai di Asia Tenggara, lebih sering dari thalassemia beta.

14

LO. 2.5. Memahami dan Menjelaskan Patofisiologi

(Sumber: Hematologi Klinik Ringkas)

Patofisiologi Thalassemia-βPenurunan produksi rantai beta, menyebabkan produksi rantai alfa yang berlebihan. Produksi rantai globin γ pasca kelahiran masih tetap diproduksi, untuk mengkompensasi defisiensi α2β2 (HbA), namun tetap tidak mencukupi. Hal ini menunjukkan bahwa produksi rantai globin β dan dan rantai globin γ tidak pernah dapat mencukupi untuk mengikat rantai alfa yang berlebihan. Rantai alfa yang berlebihan ini merupakan ciri khas pada patogenesis thalassemia-β.

Rantai alfa yang berlebihan, yang tidak dapat berikatan dengan rantia globin lainnya, akan berpresipitasi pada prekrusor sel darah merah dalam sumsum tulang dan dalam sel progenitor darah tepi. Presipitasi ini akan menimbulkan gangguan pematangan prekusor eritrosit dan menyebabkan eritropoiesis tidak efektif (inefektif), sehingga umur eritrosit menjadi pendek. Akibatnya akan timbul anemia. Anemia ini lebih lanjut lagi akan menjadi pendorong proliferasi eritroid yang terus menerus dalam sumsum tulang yang inefektif, sehingga terjadi ekspansi sumsum tulang. Hal ini kemudian akan menyebabkan deformitas skeletal dan berbagai gangguan pertumbuhan dan metabolisme. Anemia kemudian akan ditimbulkan lagi dengan adanya hemodilusi akibat adanya hubungan langsung darah akibat sumsum tulang yang berekspansi dan juga oleh adanya splenomegali. Pada limpa yang membesar makin banyak sel darah merah abnormal yang terjebak, untuk kemudian dihancurkan oleh sistem fagosit. Hiperplasia sumsum tulang kemudian akan meningkatkan absorpsi dan muatan besi. Transfusi yang diberikan secara teratur juga menambah muatan besi, hal ini akan menyebabkan penimbunan besi yang progresif di jaringan berbagai organ, yang akan diikuti kerusakan organ dan diakhiri oleh kematian bila besi ini tidak segara dikeluarkan.

Secara ringkas berikut merupakan hal yang terjadi pada patofisiologi thalassemia beta dan manifestasinya:

15

1. Mutasi primer terhadap produksi globin : sintesis globin yang tidak seimbang.2. Rantai globin yang berlebihan terhadap metabolisme dan ketahanan hidup eritrosit :

anemia.3. Eritrosit abnormal terhadap fungsi organ : produksi eritropoetin dan ekspansi sumsum

tulang, deformitas skeletal, gangguan metabolisme, dan perubahan adaptif fungsi kardiovaskular.

4. Metabolisme besi yang abnormal : muatan besi berlebih mengakibatkan kerusakan jaringan hati, endokrin, miokardium, dan kulit.

5. Sel ekskresi : peningkatan kadar HbF, heterogenitas populasi sel darah merah.6. Modifiers genetik sekunder : variasi fenotip, variasi metabolisme bilirubin, besi, dan

tulang.7. Pengobatan : muatan besi berlebih, kelainan tulang, infeksi yang ditularkan lewat darah,

toksisitas obat.8. Riwayat evolusioner : variasi latar belakang genetik, respon terhadap infeksi.9. Faktor ekologi dan etnologi.

Patofisiologi Thalassemia-αPatofisiologi thalassemia-α umumnya sama dengan yang dijumpai pada thalassemia-β

kecuali beberapa perbedaan utama akibat delesi (-) atau mutasi (T) rantai globin-α. Hilangnya gen globin-α tunggal (-α/αα atau αTα/αα) tidak berdampak pada fenotip. Sedangkan thalassemia-2a-α homozigot (-α/-α) atau thalassemia-1a-α heterozigot (αα/--) memberi fenotip seperti thalassemia-β carrier. Kehilangan 3 atau 4 gen globin-α memberikan fenotip tingkat penyakit berat menengah (moderat), yang dikatakan sebagai HbH disease. Sedangkan thalassemia-α0 homozigot (--/--) tidak dapat bertahan hidup, disebut sebagai Hb-Bart’s hydrops syndrome.

Kelainan dasar thalassemia-α sama dengan thalassemia-β, yakni ketidakseimbangan sintesis rantai globin. Namun ada perbedaan besar dalam hal patofisiologi kedua jenis thalassemia ini.

Pertama, karena rantai-α dimiliki bersama oleh hemoglobin fetus ataupun dewasa (tidak seperti pada thalassemia-β), maka thalassemia-α bermanifestasi pada fetus.

Kedua, sifat-sifat yang ditimbulkan akibat produksi secara berlebihan rantai globin-γ dan –β yang disebabkan oleh defek produksi rantai globin-α sangat berbeda dibandingan dengan akibat produksi berlebihan rantai-α pada thalassemia-β. Bila kelebihan rantai-α tersebut menyebabkan presipitasi pada perkursel eritrosit, makan thalassemia-α menimbulkan tetramer yang larut (soluble).

Perbedaan penting antara thalassemia α dan thalassemia β

Thalassemia α Thalassemia β

Mutasi Delesi gen umum terjadi Delesi gen umum jarang terjadi

Sifat-sifat globin yang berlebihan

Tetramer γ4 atau β4 yang larut

Agregat rantai alfa yang tidak larut

Sel darah merah Hidrasi berlebihan; kaku; Dehidrasi; kaku; membran

16

membran hiperstabil; p50 menurun

tidak stabil; p50 menurun

Anemia Terutama hemolitik Terutama diseritropoetik

Perubahan tulang Jarang Umum

Besi berlebih Jarang Umum

(Kumar, 2004 dan Djumhana A, 2009)

LO. 2.6. Memahami dan Menjelaskan Manifestasi klinisThalasemia mayor, gejala klinik telah terlihat sejak anak baru berumur kurang dari 1 tahun, yaitu:* Lemah* Pucat* Perkembangan fisik tidak sesuai dengan umur* Berat badan kurang* Tidak dapat hidup tanpa transfusi

Infeksi dapat terjadi karena berbagai alas an. Pada masa bayi tanpa transfuse yang mencukupi, anak yang menderita anemia rentan terhadap infeksi bakteri ( infeksi pneukokus, haemophilus dan meningokokus mungkin terjadi jika telah dilakukan splenektomi dan tidak diberikan profilaksis penisilin).

Yersinia enterocolitica terutama di temuakan pada paasien kelebihan besi yang sedang menjalani pengobatan desferioksamin. Transfuse virus elalui transfusi darah dapt terjadi , penyakit hati pada thalaseia paling sering disebabkan hepatitis C, bias juga hepatitis B kalau penyakit itu endemic, HIV

Osteoporosis dapat terjadi pada pasien yang mendapat transfuse baik biasanya terjadi pada pasien diabetes.Thalasemia intermedia : ditandai oleh anemia mikrositik, bentuk heterozigot.Thalasemia minor/thalasemia trait : ditandai oleh splenomegali, anemia berat, bentuk homozigot.Pada anak yang besar sering dijumpai adanya:* Gizi buruk* Perut buncit karena pembesaran limpa dan hati yang mudah diraba* Aktivitas tidak aktif karena pembesaran limpa dan hati (Hepatomegali ), Limpa yang besar ini mudah ruptur karena trauma ringan saja

17

1. Thalassemia-βThalassemia β dibagi menjadi tiga sindrom klinik, yakni :

- Thalassemia β minor (trait)/heterozigot : anemia hemolitik mikrositik hipokrom.- Thalassemia β mayor/homozigot : anemia berat yang bergantung pada transfusi darah.- Thalassemia β intermedia : gejala diantara thalassemia mayor dan minor.

a. Thalasemia mayor (Thalasemia homozigot)Anemia berat menjadi nyata pada umur 3 – 6 bulan setelah lahir dan tidak dapat hidup tanpa ditransfusi.

- Pembesaran hati dan limpa terjadi karena penghancuran sel darah merah berlebihan, haemopoesis ekstra modular, dan kelebihan beban besi.

- Perubahan pada tulang karena hiperaktivitas sumsum merah berupa deformitas dan fraktur spontan, terutama kasus yang tidak atau kurang mendapat transfusi darah. Deformitas tulang, disamping mengakibatkan muka mongoloid, dapat menyebabkan pertumbuhan berlebihan tulang prontal dan zigomatin serta maksila. Pertumbuhan gigi biasanya buruk. Facies cooley adalah ciri khas thalasemia mayor, yakni batang hidung masuk ke dalam dan tulang pipi menonjol akibat sumsum tulang yang bekerja terlalu keras untuk mengatasi kekurangan hemoglobin.

- Gejala lain yang tampak ialah : anak lemah, pucat, perkembangan fisik tidak sesuai umur, berat badan kurang, perut membuncit. Jika pasien tidak sering mendapat transfusi darah kulit menjadi kelabu serupa dengan besi akibat penimbunan besi dalam jaringan kulit.

-b. Thalasemia intermediaKeadaan klinisnya lebih baik dan gejala lebih ringan dari pada Thalasemia mayor, anemia sedang (hemoglobin 7 – 10,0 g/dl). Gejala deformitas tulang, hepatomegali dan splenomegali, eritropoesis ekstra medular dan gambaran kelebihan beban besi nampak pada masa dewasa.

c. Thalasemia minor atau trait ( pembawa sifat)Umumnya tidak dijumpai gejala klinis yang khas, ditandai oleh anemia mikrositik, bentuk heterozigot tetapi tanpa anemia atau anemia ringan.

18

2. Thalassemia-αa. Hydrops Fetalis dengan Hb Bart’s

Hydrops fetalis dengan edema permagna, hepatosplenomegali, asites, serta kardiomegali. Kadar Hb 6-8 gr/dL, eritrosit hipokromik dan berinti. Sering disertai toksemia gravidarum, perdarahan postpartum, hipertrofi plasenta yang dapat membahayakan sang ibu.

b. HbH diseaseGejalanya adalah anemia hemolitik ringan-sedang, Hb 7-10 gr%, splenomegali, sumsum tulang hiperplasia eritroid, retardasi mental dapat terjadi bila lokus yang dekat dengan cluster gen-α pada kromosom 16 bermutasi/ co-delesi dengan cluster gen-α. Krisis hemolitik juga dapat terjadi bila penderita mengalami infeksi, hamil, atau terpapar dengan obat-obatan oksidatif.

c. Thalassemia α Trait/ MinorAnemia ringan dengan penambahan jumlah eritrosit yang mikrositik hipokrom.

d. Sindrom Silent Carrier ThalassemiaNormal, tidak ditemukan kelainan hematologis, harus dilakukan studi DNA/ gen.

LO. 2.7. Memahami dan Menjelaskan Diagnosis dan Diagnosis BandingDiagnosis :

a. Anamnesis Ditanyakan keluhan utama dan riwayat perkembangan penyakit pasien. Ditanyakan riwayat keluarga dan keturunan. Ditanyakan tentang masalah kesehatan lain yang dialami. Ditanyakan tentang test darah yang pernah diambil sebelumnya. Ditanyakan apakah nafsu makan berkurangb. Pemeriksaan fisik Pada pemeriksaan fisik pasien tampak pucat, lemas dan lemah. Pemeriksaan tanda vital heart rate Pada palpasi biasanya ditemu kan hepatosplenomegali pada pasienc. Pemeriksaan Laboratorium

19

Hasil tes mengungkapkan informasi penting, seperti jenis thalassemia. Pengujian yang membantu menentukan diagnosis Thalassemia meliputi:

1. Hitung Darah Lengkap (CBC) dan SHDTSel darah diperiksa bentuknya (shape), warna (staining), jumlah, dan ukuran (size). Fitur-fitur ini membantu dokter mengetahui apakah Anda memiliki thalassemia dan jika iya, jenis apa. Tes darah yang mengukur jumlah besi dalam darah (tes tingkat zat besi dan feritin tes).Sebuah tes darah yang mengukur jumlah berbagai jenis hemoglobin (elektroforesis hemoglobin). Hitung darah lengkap (CBC) pada anggota lain dari keluarga (orang tua dan saudara kandung). Hasil menentukan apakah mereka telah thalassemia.Dokter sering mendiagnosa bentuk yang paling parah adalah thalassemia beta mayor atau anemia Cooley's.Kadar Hb adalah 7 ± 10 g/ dL.Pada sediaan hapus darah tepi ditemukan anemia hipokrom mikrositik, anisositosis, dan poikilositosis (target cell).

2. Elektroforesis HemoglobinElektroforesis hemoglobin adalah pengujian yang mengukur berbagai jenis protein pembawa oksigen (hemoglobin) dalam darah. Pada orang dewasa, molekul molekul hemoglobin membentuk persentase hemoglobin total seperti berikut :HbA : 95% sampai 98% HbA2 : 2% hingga 3%HbF : 0,8% sampai 2%HbS : 0%HbC : 0%

Pada kasus thalasemia beta intermedia, HbF dan HbA2 meningkat.Pemeriksaan pedigree: kedua orangtua pasien thalassemia mayor merupakan trait (carrier) dengan HbA2 meningkat (> 3,5% dari Hb total)Catatan: rentang nilai normal mungkin sedikit berbeda antara laboratorium yang satu dengan laboratorium lainnya.

3. Mean Corpuscular Values ( MCV)Pemeriksaan mean corpuscular values terdiri dari 3 jenis permeriksaan, yaitu Mean Corpuscular Volume (MCV), Mean Corpuscular Hemoglobin (MCH) dan Mean Corpuscular

20

Hemoglobin Concentration (MCHC). Untuk pemeriksaan ini diperlukan data mengenai kadar Hb (g/dL), nilai hematokrit (%), dan hitung eritrosit (juta/uL).

4. Pemeriksaan RontgenFoto Ro tulang kepala, gambaran hair on end, korteks menipis, diploe melebar dengan trabekula tegak lurus pada korteks.

(Gambaran hair on end)http://www.gentili.net/signs/images/400/skullss.jpg

Foto tulang pipih dan ujung tulang panjang : perluasan sumsum tulang sehingga trabekula tampak jelas.

5. Darah tepii. Hb rendah (dapat sampai 2-3%)ii. Gambaran morfologi eritrosit : mikroskopik hipokromatik, sel target, anisositosis berat

dengan makroovalositosis, mikrosferosit, polikromasi, basofilik stippling, benda Howell-Jolly, poikilositosis dan sel target. Gambaran ini lebih kurang khas

iii. Retikulosit meningkativ. Complete Blood Count (CBC) : mengukur jumlah Hb dan jenis sel darah lain (eritrosit,

leukosit, trombosit). Penderita thalassemia mempunyai lebih sedikit eritrosit sehat dan Hb dari normal (menunjukkan anemia). Penderita thalassemia alfa atau beta minor sapat mempunyai eritrosit dengan lebih kecil dari normal

v. Badan inklusi Hb H : Untuk mendeteksi kemungkinan pembawa sifat thalassemia atau Hb H disease

vi. Ferritin : Untuk mengetahui apakah anemia disebabkan oleh defisiensi / kekurangan zat besi, penyakit kronik atau thalassemia

vii. Test Hb : penderita mengukur tipe Hb dalam sampel darah. Penderita thalassemia mempunyai masalah pada rantai protein globin alfa atau beta pada Hb

21

health.allrefer.com home.kku.ac.th

6. Sumsum tulang (tidak menentukan diagnosis)i. Hyperplasia system eritropoiesis dengan normoblas terbanyak dari jenis asidofilii. Granula Fe (dengan pengecatan Prussian biru) meningkat

7. Pemeriksaan khusus i. Hb F meningkat :20-90% Hb totalii. Elektroforesis Hb : Hemoglobinopaati lain dan mengukur kadar Hb Fiii. Pemeriksaan pedigree : kedua orangtua pasien thalassemia mayor merupakan karier dengan

Hb A2 meningkat (>3,5% dari Hb total)

Diagnosis Banding :

Kriteria Anemia Defisiensi Besi

Anemia Penyakit Kronik

Trait Thalassemia

Anemia Sideroblastik

MCV Menurun Menurun/N Menurun Menurun/N

MCH Menurun Menurun/N Menurun Menurun/N

Serum Iron (SI) Menurun Menurun Normal Normal

TIBC Meningkat Menurun Normal/Naik Normal/Naik

Saturasi Menurun Menurun/N meningkat Meningkat

Transferrin <15% 10-20% >20% >20%

Besi Sumsum Tulang

Negatif Positif Positif Kuat Positif frngan ring sideroblast

Protoporfirin Eritrosit

Meningkat Meningkat Normal Normal

Ferritin Menurun Normal Meningkat Meningkat

22

Serum <20 µg/dl 20-200 µg/dl >50 µg/dl >50 µg/dl

Elektroforesis Hb

N N Hb A2 meningkat

N

LO. 2.8. Memahami dan Menjelaskan Penatalaksanaan (Farmako)1. Medikamentosa

1. Pemberian iron chelating agent (desferoxamine): diberikan setelah kadar feritin serum sudah mencapai 1000 mg/l atau saturasi transferin lebih 50%, atau sekitar 10-20 kali transfusi darah. Desferoxamine, dosis 25-50 mg/kg berat badan/hari subkutan melalui pompa infus dalam waktu 8-12 jam dengan minimal selama 5 hari berturut setiap selesai transfusi darah.

2. Pemberian obat kelasi besi atau pengikat zat besi (nama dagangnya Desferal) secara teratur dan terus-menerus akan mengatasi masalah kelebihan zat besi. Obat kelasi besi (Desferal) yang saat ini tersedia di pasaran diberikan melalui jarum kecil ke bawah kulit (subkutan) dan obatnya dipompakan secara perlahan-lahan oleh alat yang disebut “syringe driver.” Pemakaian alat ini diperlukan karena kerja obat ini hanya efektif bila diberikan secara perlahan-lahan selama kurang lebih 10 jam per hari. Idealnya obat ini diberikan lima hari dalam seminggu seumur hidup.

3. Vitamin C 100-250 mg/hari selama pemberian kelasi besi, untuk meningkatkan efek kelasi besi.

4. Asam folat 2-5 mg/hari untuk memenuhi kebutuhan yang meningkat.5. Vitamin E 200-400 IU setiap hari sebagai antioksidan dapat memperpanjang umur sel

darah merah

2. BedahSplenektomi, dengan indikasi:

1. Limpa yang terlalu besar, sehingga membatasi gerak penderita, menimbulkan peningkatan tekanan intraabdominal dan bahaya terjadinya ruptur

2. Hipersplenisme ditandai dengan peningkatan kebutuhan transfusi darah atau kebutuhan suspensi eritrosit (PRC) melebihi 250 ml/kg berat badan dalam satu tahun. Imunisasi pada penderita ini dengan vaksin hepatitis B, vaksin H, influensa tipe B, dan vaksin polisakarida pneumokokus serta dianjurkan profilaksis penisilin.

3. Transplantasi sumsum tulang telah memberi harapan baru bagi penderita thalasemia dengan lebih dari seribu penderita thalasemia mayor berhasil tersembuhkan dengan tanpa ditemukannya akumulasi besi dan hepatosplenomegali. . Transplantasi sel induk adalah satu-satunya pengobatan yang dapat menyembuhkan thalassemia. Namun, memiliki kendala karena hanya sejumlah kecil orang yang dapat menemukan pasangan yang baik antara donor dan resipiennya serta donor harus dalam keadaan sehat.

Splenektomi merupakan prosedur pembedahan utama yang digunakan pada pasien dengan thalassemia.Limpa diketahui mengandung sejumlah besar besi nontoksik (yaitu, fungsi penyimpanan).Limpa juga meningkatkan perusakan sel darah merah dan distribusi besi. Fakta-fakta ini harus selalu dipertimbangkan sebelum memutuskan

23

melakukan splenektomi..Limpa berfungsi sebagai penyimpanan untuk besi nontoksik, sehingga melindungi seluruh tubuh dari besi tersebut.Pengangkatan limpa yang terlalu dini dapat membahayakan.

Sebaliknya, splenektomi dibenarkan apabila limpa menjadi hiperaktif, menyebabkan penghancuran sel darah merah yang berlebihan dan dengan demikian meningkatkan kebutuhan transfusi darah, menghasilkan lebih banyak akumulasi besi.

Splenektomi dapat bermanfaat pada pasien yang membutuhkan lebih dari 200-250 mL / kg PRC per tahun untuk mempertahankan tingkat Hb 10 gr / dL karena dapat menurunkan kebutuhan sel darah merah sampai 30%.

Risiko yang terkait dengan splenektomi minimal, dan banyak prosedur sekarang dilakukan dengan laparoskopi.Biasanya, prosedur ditunda bila memungkinkan sampai anak berusia 4-5 tahun atau lebih. Pengobatan agresif dengan antibiotik harus selalu diberikan untuk setiap keluhan demam sambil menunggu hasil kultur. Dosis rendah Aspirin® setiap hari juga bermanfaat jika platelet meningkat menjadi lebih dari 600.000 / μL pasca splenektomi.

Keberhasilannya lebih berarti pada anak usia dibawah 15 tahun. Seluruh anak anak yang memiliki HLA-spesifik dan cocok dengan saudara kandungnya di anjurkan untuk melakukan transplantasi ini

3. Suportif Transfusi darah

Transfusi yang dilakukan adalah transfusi sel darah merah. Terapi ini merupakan terapi utama bagi orang-orang yang menderita thalassemia sedang atau berat. Ttransfusi darah harus dilakukan secara teratur karena dalam waktu 120 hari sel darah merah akan mati dan untu mempertahankan kadar Hb selalu sama atau 12 g/dl. Khusus untuk penderita beta thalassemia intermedia, transfusi darah hanya dilakukan sesekali saja, tidak secara rutin. Sedangkan, untuk beta thalassemia mayor (Cooley’s Anemia) harus dilakukan secara teratur (2 atau 4 minggu sekali). Pemberian darah dalam bentuk PRC (packed red cell), 3 ml/kg BB untuk setiap kenaikan Hb 1 g/dl.Efek samping transfusi darah adalah kelebihan zat besi dan terkena penyakit yang ditularkan melalui darah yang ditransfusikan. Setiap 250 ml darah yang ditransfusikan selalu membawa kira-kira 250 mg zat besi. Sedangkan kebutuhan normal manusia akan zat besi hanya 1 – 2 mg per hari. Pada penderita yang sudah sering mendapatkan transfusi kelebihan zat besi ini akan ditumpuk di jaringan-jaringan tubuh seperti hati, jantung, paru, otak, kulit dan lain-lain. Penumpukan zat besi ini akan mengganggu fungsi organ tubuh tersebut dan bahkan dapat menyebabkan kematian akibat kegagalan fungsi jantung atau hati.

Penderita thalassemia mayor biasanya lebih mudah untuk terkena infeksi dibanding anak normal, bahkan tanpa diberikan transfusi. Beberapa tahun lalu, 25% pasien yang menerima transfusi terekspose virus hepatitis B. Saat ini, dengan adanya imunisasi, insidens tersebut sudah jauh berkurang. Virus Hepatitis C (HCV) merupakan penyebab utama hepatitis pada remaja usia di atas 15 tahun dengan thalassemia. Infeksi oleh organisme opurtunistik dapat menyebabkan

24

demam dan enteriris pada penderita dengan iron overload, khususnya mereka yang mendapat terapi khelasi dengan Deferoksamin (DFO). Demam yang tidak jelas penyebabnya, sebaiknya diterapi dengan Gentamisin dan Trimetoprim-Sulfametoksazol.

Terapi Khelasi (Pengikat Besi)Hemoglobin dalam sel darah merah adalah zat besi yang kaya protein. Apabila melakukan transfusi darah secara teratur dapat mengakibatkan penumpukan zat besi dalamdarah. Kondisi ini dapat merusak hati, jantung, dan organ-organ lainnya. Untuk mencegah kerusakan ini, terapi khelasi besi diperlukan untuk membuang kelebihan zat besi daritubuh. Terdapat dua obat-obatan yang digunakan dalam terapi khelasi besi, yaitu:

a) Deferoxamine Deferoxamine adalah obat cair yang diberikan melalui bawah kulit secara perlahan-lahan dan biasanya dengan bantuan pompa kecil yang digunakan dalam kurun waktusemalam. Terapi ini memakan waktu lama dan sedikit memberikan rasa sakit. Efek samping dari pengobatan ini dapat menyebabkan kehilangan penglihatan dan pendengaran.

b) DeferasiroxDeferasirox adalah pil yang dikonsumsi sekali sehari. Efek sampingnya adalah sakitkepala, mual, muntah, diare, sakit sendi, dan kelelahan (kelelahan). 

Transplantasi Sel Stem Hematopoetik (TSSH)TSSH merupakan satu-satunya yang terapi kuratif untuk thalassemia yang saat ini

diketahui.Prognosis yang buruk pasca TSSH berhubungan dengan adanya hepatomegali, fibrosis portal, dan terapi khelasi yang inefektif sebelum transplantasi dilakukan.Prognosis bagi penderita yang memiliki ketiga karakteristik ini adalah 59%, sedangkan pada penderita yang tidak memiliki ketiganya adalah 90%.Meskipun transfusi darah tidak diperlukan setelah transplantasi sukses dilakukan, individu tertentu perlu terus mendapat terapi khelasi untuk menghilangkan zat besi yang berlebihan.Waktu yang optimal untuk memulai pengobatan tersebut adalah setahun setelah TSSH. Prognosis jangka panjang pasca transplantasi , termasuk fertilitas, tidak diketahui. Biaya jangka panjang terapi standar diketahui lebih tinggi daripada biaya transplantasi.Kemungkinan kanker setelah TSSH juga harus dipertimbangkan.

Pendonoran darah tali pusat (Cord Blood )Cord blood adalah darah yang ada di dalam tali pusat dan plasenta.Seperti tulang sumsum, itu adalah sumber kaya sel induk, bangunan blok dari sistemkekebalan tubuh manusia. Dibandingkan dengan pendonoran sumsum tulang, darahtali pusat non-invasif, tidak nyeri, lebih murah dan relatif sederhana.

HLA (HumanLeukocyte Antigens)Human Leukocyte Antigens(HLA) adalah protein yang terdapat pada sel di permukaan tubuh. Sistem kekebalan tubuh kita mengenali sel kita sendiri sebagai 'diri,'dan sel asing' sebagai lawan didasarkan pada protein HLA ditampilkan pada permukaan sel kita. Pada transplantasi sumsum

25

tulang, HLA ini dapat mencegahterjadinya penolakan dari tubuh sertaGraft versus Host Disease(GVHD). HLA yangterbaik untuk mencegah penolakan adalah melakukan donor secara genetik  berhubungan dengan resipen (penerima).

LO. 2.9. Memahami dan Menjelaskan KomplikasiJantung dan Penyakit Hati

Transfusi darah secara teratur merupakan perawatan standar untuk thalassemia.Akibatnya, zat besi dapat tertimbun dalam darah.Hal ini dapat merusak organ dan jaringan, terutama jantung dan hati.Penyakit jantung yang disebabkan oleh kelebihan zat besi adalah penyebab utama kematian pada orang yang memiliki thalassemia.Penyakit jantung termasuk juga gagal jantung, aritmia (detak jantung tidak teratur), dan serangan jantung.Infeksi 

Di antara orang yang memiliki thalassemia, infeksi adalah penyebab utama penyakit dan penyebab paling umum kedua kematian.Orang yang telah dibuang limpa mereka berada pada risiko infeksi lebih tinggi, karena mereka tidak lagi memiliki organ untuk melawan infeksi ini.Osteoporosis

Banyak orang yang memiliki thalassemia memiliki masalah tulang, termasuk osteoporosis.Ini adalah suatu kondisi di mana tulang menjadi lemah dan rapuh dan mudah patah.

LO. 2.10. Memahami dan Menjelaskan Pencegahan (Konsultasi genetic)Pecegahan thalassemia dilakukan dengan:A. Penapisan pembawa sifat thalassemia dan diagnosis prenatalB. Penapisan pembawa thalassemia beta lebih berguna jika dikerjakan dengan indeks SDM,

MCV dan MCH turun dinilai konsentrasi HbA2nya. Masalah timbul pada penapisan individu dengan pembawa sifat thalassemia alfa bersamaan dengan thalassemia alfa

C. Di Indondesia, pencegahan Thalassemia beta mayor dikaji oleh Departemen Kesehatan melalui program “Health Technology Assesesment” beberapa butir rekomendasi, sebagai hasil kajian diusulkan dalam prevalensi thalassemia (termasuk uji saring, teknik, strategi pelaksanaan dan aspek medikolegal, psikososial dan agama).

Secara garis besar bentuk pencegahan thalassemia dapat berupa edukasi tentang penyakit thalassemia pada masyarakat, skrining (carrier testing), konseling genetika pranikah, dan diagnosis pranatal.

a. Edukasi Edukasi masyarakat tentang penyakit thalassemia memegang peranan yang sangat

penting dalam program pencegahan.Masyarakat harus diberi pengetahuan tentang penyakit yang bersifat genetik dan diturunkan, terutama tentang thalassemia dengan frekuensi kariernya yang cukup tinggi di masyarakat.Pendidikan genetika harus diajarkan di sekolah, demikian pula pengetahuan tentang gejala awal thalassemia. Media massa harus dapat berperan lebih aktif dalam menyebarluaskan informasi tentang thalassemia, meliputi gejala awal, cara penyakit diturunkan dan cara pencegahannya. Program pencegahan thalassemia harus melibatkan banyak

26

pihak terkait. Sekitar 10% dari total anggaran program harus dialokasikan untuk penyediaan materi edukasi dan pelatihan tenaga kesehatan.

b. Skrining Karier Skrining massal dan konseling genetika telah berhasil di Italia, Yunani dan tempat yang

memiliki fekuensi gen thalassemia tinggi.Skrining pada populasi (skrining prospektif) dikombinasikan dengan diagnostik pranatal telah menurunkan insidens thalassemia secara dramatis.Skrining thalassemia ditujukan untuk menjaring individu karier thalassemia pada suatu populasi, idealnya dilakukan sebelum memiliki anak.Skrining ini bertujuan untuk mengidentifikasi individu dan pasangan karier, dan menginformasikan kemungkinan mendapat anak dengan thalassemia dan pilihan yang dapat dilakukan untuk menghindarinya. Target utama skrining adalah penemuan β- dan αo thalassemia, serta Hb S, C, D, E. Skrining dapat dilakukan di sekolah, klinik dokter keluarga, klinik keluarga berencana, klinik antenatal, saat pranikah, atau pada saat bayi baru lahir. Pada daerah dengan risiko tinggi dapat dilakukan program skrining khusus pranikah atau sebelum memiliki anak.Pendekatan genetik klasik dalam mendeteksi karier berdasarkan penelusuran silsilah keluarga dianggap kurang efektif dibanding dengan skrining populasi. Bila ada individu yang teridentifikasi sebagai karier, maka skrining pada anggota keluarga yang lain dapat dilakukan. Skrining silsilah genetik khususnya efektif pada daerah yang sering terjadi perkawinan antar kerabat dekat.Metode pemeriksaan thalassemia yang definitif dan akurat meliputi pemeriksaan kualitatif HbA2, HbF, rasio sintesis rantai globin dan analisis DNA untuk mengetahui mutasi spesifik.Namun, semua pemeriksaan ini mahal.Pasien thalassemia selalu mengalami anemia hipokrom (MCH < 26 pg) dan mikrositik (MCV < 75 fl), karenanya kedua kelainan ini tepat digunakan untuk pemeriksaan awal karier thalassemia. Kemungkinan anemia mikrositik akibat defisiensi besi harus disingkirkan melalui pemeriksaan porfirin bebas eritrosit, feritin serum atau kadar besi serum, dengan total iron-binding capacity.

c. Konseling genetika Informasi dan konseling genetika harus tersedia ditempat skrining karier

dilakukan.Tenaga kesehatan tidak boleh memaksa orang untuk menjalani skrining dan harus mampu menginformasikan pada peserta skirining bila mereka teridentifikasi karier dan implikasinya.Prinsip dasar dalam konseling adalah bahwa masing-masing individu atau pasangan memiliki hak otonomi untuk menentukan pilihan, hak untuk mendapat informasi akurat secara utuh, dan kerahasiaan mereka terjamin penuh. Hal yang harus diinformasikan berhubungan dengan kelainan genetik secara detil, prosedur obstetri yang mungkin dijalani dan kemungkinan kesalahan diagnosis pranatal. Informasi tertulis harus tersedia, dan catatan medis untuk pilihan konseling harus tersimpan. Pemberian informasi pada pasangan ini sangat penting karena memiliki implikasi moral dan psikologi ketika pasangan karier dihadapkan pada pilihan setelah dilakukan diagnosis pranatal.Pilihan yang tersedia tidak mudah, dan mungkin tiap pasangan memiliki pilihan yang berbeda-beda.Tanggung jawab utama seorang konselor adalah memberikan informasi yang akurat dan komprehensif yang memungkinkan pasangan karier menentukan pilihan yang paling mungkin mereka jalani sesuai kondisi masing-masing.

27

d. Diagnosis Pranatal Diagnosis pranatal meliputi skrining karier thalassemia saat kunjungan pranatal pada

wanita hamil, yang dilanjutkan dengan skrining karier pada suaminya bila wanita hamil tersebut teridentifikasi karier.Bila keduanya adalah karier, maka ditawarkan diagnosis pranatal pada janin serta pengakhiran kehamilan bila ada risiko gen thalassemia homozigot.Saat ini, program ini hanya ditujukan pada thalassemia β+ dan βO yang tergantung transfusi dan sindroma Hb Bart’s hydrops.

Diagnosis pranatal dapat dilakukan antara usia 8-18 minggu kehamilan.Metode yang digunakan adalah identifkasi gen abnormal pada analisis DNA janin. Pengambilan sampel janin dilakukan melalui amniosentesis atau biopsi vili korialis (VCS/ villi chorealis sampling).

Biopsi vili korialis lebih disukai, karena bila dilakukan oleh tenaga ahli, pengambilan sampel dapat dilakukan pada usia kehamilan yang lebih dini, yaitu pada usia gestasi 9 minggu. Namun WHO menganjurkan biopsi vili korialis pada usia gestasi 10- 12 minggu, karena pada usia kurang dari 10 minggu ditemukan risiko malformasi janin. Seluruh prosedur pengambilan sampel janin harus dilakukan oleh ahli fetomaternal dengan panduan USG kualitas tinggi.Risiko terjadinya abortus pada biopsi villi korialis sekitar 1-2% bila dilakukan oleh tenaga ahli. Sedangkan tindakan amniosentesis, yaitu mengambil cairan amnion, umumnya efektif dilakukan pada usia kehamilan > 14 minggu. Hal ini dikarenakan untuk menjaring sel-sel janin yang baru lepas dalam jumlah cukup ke dalam cairan amnion. Teknik ini relatif lebih mudah, namun mempunyai kelemahan pada usia kehamilan yang lebih besar.

Teknik lain yang juga sudah dikembangkan adalah isolasi darah janin (fetal nucleated red blood cell) sebagai sumber DNA janin dari darah perifer ibu. DNA janin dianalisis dengan metode polymerase chain reaction (PCR). Untuk mutasi thalassemia, analisis dilakukan dengan Southern blot analysis, pemetaan gen (gene mapping), dan restriction fragmen length polymorphism (RFLP) analysis.Seiring dengan munculnya trauma akibat terminasi kehamilan pada ibu hamil dengan janin yang dicurigai mengidap thalassemia mayor, saat ini sedang dikembangkan diagnosis pranatal untuk thalassemia β sebelum terjadinya implantasi janin dengan polar body analysis.

Metode pengakhiran kehamilan yang digunakan tergantung dari usia gestasi. Pada umumnya dibedakan menjadi 2 metode: operatif dan medisinalis. Dengan standar prosedur yang sesuai, kedua metode ini, baik operatif maupun medisinalis, mempunyai efektivitas yang baik dalam pengakhiran kehamilan. Namun demikian beberapa praktisi kebidanan seringkali mendasarkan pilihan metode pada usia kehamilan. Pada usia gestasi kurang dari 13 minggu, metode standar pengakhiran kehamilan adalah ―suction method ―. Setelah 14 minggu, aborsi dilakukan dengan induksi prostaglandin.15 Metode aborsi lainnya yang bisa dilakukan adalah kombinasi antara medisinalis dan cara operatif.

Dalam rangka pencegahan penyakit thalassemia, ada beberapa masalah pokok yang harus disampaikan kepada masyarakat, ialah:

28

(1) Bahwa pembawa sifat thalassemia itu tidak merupakan masalah baginya; (2) Bentuk thalassemia mayor mempunyai dampak mediko-sosial yang besar,

penanganannya sangat mahal dan sering diakhiri kematian; (3) Kelahiran bayi thalassemia dapat dihindarkan.

Karena penyakit ini menurun, maka kemungkinan penderitanya akan terus bertambah dari tahun ke tahunnya. Oleh karena itu, pemeriksaan kesehatan sebelum menikah sangat penting dilakukan untuk mencegah bertambahnya penderita thalassemia ini. Sebaiknya semua orang Indonesia dalam masa usia subur diperiksa kemungkinan membawa sifat thalassemia. Pemeriksaaan akan sangat dianjurkan bila terdapat riwayat :

(1) Ada saudara sedarah yang menderita thalassemia, (2) Kadar hemoglobin relatif rendah antara 10-12 g/dl walaupun sudah minum obat

penambah darah seperti zat besi, (3) Ukuran sel darah merah lebih kecil dari normal walaupun keadaan Hb normal.

LO. 2.11. PrognosisTanpa terapi penderita akan meninggal pada dekade pertama kehidupan, pada umur, 2-6

tahun, dan selama hidupnya mengalami kondisi kesehatan buruk. Dengan tranfusi saja penderita dapat mencapai dekade ke dua, sekitar 17 tahun, tetapi akan meninggal karena hemosiderosis, sedangkan dengan tranfusi dan iron chelating agent penderita dapat mencapai usia dewasa meskipun kematangan fungsi reproduksi tetap terlambat. (Sunarto, 2000)

Pasien yang tidak memperoleh transfusi darah adekuat, akan sangat buruk. Tanpa transfusi sama sekali mereka akan meninggal pada usia 2 tahun, bila dipertahankan pada Hb rendah selama masih kecil. Mereka bisa meninggal dengan infeksi berulang-ulang bila berhasil mencapai pubertas mereka akan mengalami komplikasi akibat penimbunan besi, sama dengan pasien yang cukup mendapat transfusi tapi kurang mendapat terapi khelasi.

DAFTAR PUSTAKA

Dorland, W. A. 2011. Kamus Kedokteran Dorland, Edisi 31. Jakarta: EGC.

Hoffbrand, A.V., Pettit, J.E., Moss, P.A.H., 2013. Kapita Selekta Hematologi. Jakarta :

EGC.

Permono, Bambang H., Sutaryo, Ugrasena, IDG. Sel darah merah: Eritropoisis. Buku

Ajar Hematologi- Onkologi Anak. Cetakan ketiga. Ikatan Dokter Indonesia. Jakarta :

2010. Hal 1-6, 16-23.

Atmakusuma, Djumhana. 2009. Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Interna Publishing.

29

Ganong, William.2008. Fisiologi Kedokteran.Jakarta: EGC

Sudoyo A W, dkk. 2009. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. 5th ed. Jakarta: Interna

publishing.

Murray RK et.al.(2009). biokimia Harper edisi 27. Jakarta: EGC Behrman Richard E., Kliegman Robert, Arvin Ann M., et al. Kelainan Hemoglobin:

Sindrom Thalassemia. Ilmu Kesehatan Anak Nelson. Volume 2. Edisi ke-15. Jakarta :

Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2001. Hal 1708-1712.

Nainggolan IM. (2001).Analisis haplotide β pada mutasi Thalassemia β IVS1-nt5: asal dan penyebaran mutasi. Jakarta: Universitas Indonesia;.h.4-13

30