IBRAMU AL FURQAN1102012115Tugas MandiriLI.1. MM HemoglobinLO.1.1. Definisi dan KlasifikasiLO.1.2. Mekanisme Sintesis dan Destruksi HbLO.1.3. Kelainan HbLI.2. MM ThalasemiaLO.2.1. DefinisiLO.2.2. EtiologiLO.2.3. KlasifikasiLO.2.4. Patogenesis dan PatofisiologisLO.2.5. Manifestasi KlinisLO.2.6. Pemeriksaan Fisik dan PenunjangLO.2.7. Diagnosis dan Diagnosis BandingLO.2.8. Penatalaksanaan dan PencegahanLO.2.9. KomplikasiLO.2.10. Prognosis

LI.1. MM HemoglobinLO.1.1. Definisi dan KlasifikasiMenurut William, Hemoglobin adalah suatu molekul yang berbentuk bulat yang terdiri dari 4 subunit. Setiap subunit mengandung satu bagian heme yang berkonjugasi dengan suatu polipeptida. Heme adalah suatu derivat porfirin yang mengandung besi. Polipeptida itu secara kolektif disebut sebagai bagian globin dari molekul hemoglobin (Shinta, 2005). Hemoglobin adalah kompleks protein-pigmen yang mengandung zat besi. Kompleks tersebut berwarna merah dan terdapat didalam eritrosit. Sebuah molekul hemoglobin memiliki empat gugus haeme yang mengandung besi fero dan empat rantai globin (Brooker, 2001).

Klasifikasi :Pada orang dewasa: HbA (96%) terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan beta () HbA (2.5%) terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan delta ()Pada Fetus : HbF (predominasi) terdiri atas 2 pasang rantai globin alfa dan gamma () Pada saat dilahirkan HbF terdiri atas rantai globin alfa dan gamma () dan alfa dan gamma (), dimana kedua rantai globin gamma berbeda pada asam amino di posisi 136 yaitu glisin pada dan alanine pada Pada embrio : Hb Gower 1, terdiri atas rantai globin zeta dan epsilon () Hb Gower 2 terdiri atas rantai globin alfa dan epsilon () Hb Portland terdiri atas rantai globin zeta dan gamma () sebelum minggu ke 8 intrauterin Semasa tahap fetus terdapat perubahan produksi rantai globin dari rantai zeta ke rantai alfa dan dari rantai epsilon ke rantai gamma, diikuti dengan produksi rantai beta dan rantai delta saat kelahiranLO.1.2. Mekanisme Sintesis dan Destruksi HbSintesis heme tSintesis heme terjadi di mitokondria melalui suatu rangkaian reaksi biokimia yang bermula dengan kondensasi glisin dan suksinil koenzim A oleh kerja enzim kunci yang bersifat membatasi kecepatan reaksi yaitu asam aminolevulinat sintase membentuk asam aminolevulinat/ALA. Dalam reaksi ini glisin mengalami dekarboksilasi. Piridoksal fosfat adalah koenzim untuk reaksi ini yang dirangsang oleh eritropoietin. Dalam reaksi kedua pada pembentukan hem yang dikatalisis oleh ALA dehidratase, 2 molekul ALA menyatu membentuk pirol porfobilinogen. Empat dari cincin-cincin pirol ini berkondensasi membentuk sebuah rantai linear dan mengandung gugus asetil (A) dan propionil (P). Gugus asetil mengalami dekarboksilasi untuk membentuk gugus metil. Kemudian dua rantai sisi propionil yang pertama mengalami dekarboksilasi dan teroksidasi ke gugus vinil, membentuk protoporfirinogen Akhirnya, Jembatan metilen mengalami oksidasi untuk membentuk protoporfirin IX. Protoporfirin bergabung dengan Fe2+ untuk membentuk heme. Masing- masing molekul heme bergabung dengan satu rantai globin yang dibuat pada poliribosom, lalu bergabunglah tetramer yang terdiri dari empat rantai globin dan heme nya membentuk hemoglobin. Pada saat sel darah merah tua dihancurkan, bagian globin dari hemoglobin akan dipisahkan, dan hemenya diubah menjadi biliverdin. Lalu sebagian besar biliverdin diubah menjadi bilirubin dan diekskresikan ke dalam empedu. Sedangkan besi dari heme digunakan kembali untuk sintesis hemoglobin. Pada langkah terakhir jalur ini, besi (sebagai Fe 2+) digabungkan ke dalam protoporfirin IX dalam reaksi yang dikatalisis oleh ferokelatase (dikenal sebagai heme sintase).

Destruksi HbEritrosit hemolisis atau proses penuaan

HemoglobinHemGlobinAsam aminoPool proteinDisimpan/ digunakan lagiProtoporfirinBilirubin indirekBilirubin direkFeses: sterkobilinogenUrin UrobilinogenHatiEmpeduCOFeDisimpan/ digunakan lagi

Pool besi

LO.1.3. Kelainan HbHemoglobin diproduksi oleh gen yang dikontrol ekspresi dari pada protein hemoglobin. Kekurangan pada gen-gen ini akan menghasilkan hemoglobin abnormal dan anemia, kondisi ini disebut hemoglobinopathies. Hemoglobin abnormal muncul pada salah satu dari tiga keaadaan berikut:

1. Defek struktural pada molekul hemoglobin. Alterasi pada gen untuk dua atau tiga rantai subunit hemoglobin, atau , disebut mutasi. Seringkali, mutasi mengubah satu blok bangunan tunggal asam amino pada subunit. Yang paling sering, perubahan tersebut berbahaya, menganggu baik struktur maupun fungsi dari molekul hemoglobin. Biasanya, alterasi dari asam amino tunggal secara dramatis menganggu tindakan dari molekul hemoglobin dan menghasilkan penyakit. Contoh dari fenomena ini adalah sickle cell.

2. Berkurangnya produksi dari satu atau dua subunit pada molekul hemoglobin. Mutasi yang menghasilkan kondisi ini disebut thalassemia. Jumlah hemoglobin rantai alpha dan beta yang sama dibutuhkan untuk fungsi normal. Ketidakseimbangan rantai hemoglobin merusak dan menghancurkan sel darah merah sehingga menghasilkan anemia. Meskipun ada kelangkaan pada subunit hemoglobin yang terkena, pada umumnya sintesis subunit yang lain secara struktur normal.

3. Asosiasi abnormal pada subunit normal yang lain. Terdapat subunit tunggal dari rantai alpha ( dari locus -globin ) dan subunit tunggal dari locus -globin berkombinasi untuk menghasilkan dimer hemoglobin normal. Pada Thalassemia berat, subunit -globin mulai berasosiasi menjadi grup tetramer akibat dari kekurangan patner potensial rantai-. Tetaramer subunit -globin ini secara fungsi tidak aktif dan tidak mentransportasi oksigen. Tidak ada tetramer pembanding dari bentuk subunit globin alpha pada Thalassemia beta berat. Subunit alpha dengan cepat terdegradasi pada ketiadaan partner dari cluster gen beta globin ( subunit globin gamma, delta, beta ).

Kelainan ini dibagi menjadi 2 golongan besar, yaitu:

1. Hemoglobinopati strukturalTerjadi perubahan struktur hemoglobin (kualitatif) karena substitusi satu asam amino atau lebih pada salah satu rantai peptide hemoglobin. Hemoglobinopati yang penting sebagian besar merupakan varian rantai beta. Contoh hemoglobinopati structural adalah penyakit HbC, HbE, HbS, dan lain-lain.

Hemoglobin S, seperti 90% hemoglobin abnormal lainnya, merupakan hasil substitusi satu asam amino tunggal ke dalam rantai globin. Pada orang dewasa normal, hemoglobin terdiri dari 96% HbA (22), 3% HbA2 (22) dan 1% hemoglobin fetal (HbF, 22). Substitusi valin untuk glutamine pada posisi ke-6 rantai beta, mengahsilkan HbS.

2. ThalassemiaMerupakan suatu sindrom yang ditandai oleh penurunan kecepatan sintesis atau absennya pembentukan satu atau lebih rantai globin sehingga mengurangi sintesis hemoglobin normal (kuantitatif). Tipe HemoglobinHemoglobin Normal: HbA. didesain untuk hemoglobin normal yang ada setelah lahir. HbA adalah tetramer dengan dua rantai alpha dan dua rantai beta (22).

HbA2. Komponen minor pada hemoglobin, ditemukan pada sel darah merah setelah lahir dan memiliki dua rantai alpha dan dua rantai delta (22). HbA2 secara umum terdapat pada 3% dari total sel merah hemoglobin. n. HbF. HbF adalah hemoglobn predominan pada pertumbuhan fetal. Molekulnya terdiri dari tetramer dua rantai alpha dan dua rantai gamma (22).Gen untuk hemoglobin F dan hemoglobin A relasinya cukup dekat, berada pada cluster gen yang sama yaitu kromosom 11. Produksi hemoglobin F menurun secara drastis setelah lahir, meskipun beberapa orang tetap melanjutkan memproduksi hemoglobin F dalam jumlah kecil ada hidupnya.

Variasi klinik Hemoglobin

Hemoglobin S. predominan pada penderita sickle cell. Rantai alpha normal. Penyakit ini menghasilkan mutasi pada rantai beta, memberikan struktur pada molekul, 2S2. Orang dengan satu gen sickle mutan dan satu gen beta normal memiliki memiliki karier sickle cell, yang jinak.

Hemoglobin C. dihasilkan dari mutasi pada gen beta globulin dan merupakan hemoglobulin predominan pada orang dengan penyakit Hemoglobulin C (2C2). Penyakit Hemoglobin C bersifat relatif lunak, berupa anemia hemolitik rinngan dan splenomegali. Hemoglobin C carrier termasuk jinak. Hemoglobin E. Hasil varian dari mutasi pada rantai beta hemoglobin. Orang dengan penyakit hemoglobin E memiliki anemia hemolitik ringan dan splenomegali ringan. Hemoglobin E carrier termasuk jinak. Hemoglobin E sangat sering dijumpai di Asia Tenggara dan beberapa area dengan jumlah frekuensi sama dengan Hemoglobin A.

Hemoglobin Constant Spring. Hemoglobin Constant Spring adalah varian pada mutasi gen globin alpha yang menghasilkan rantai globin alpha yang panjang secara abnormal. Jumlah hemoglobin pada sel sangat rendah akibat: untuk hemoglobin Constant Spring tidak stabil. Bebrapa terdegradasi akibat sintesis protein. Rantai alphanya juga tidak stabil. Hal ini menghasilkan thalassemic phenotye.

Hemoglobin H. Hemoglobin H adalah tetramer terdiri dari empat rantai beta globin. Hemoglobin H hanya terjadi pada pembatasan ekstrim dari ketersediaan rantai alpha. Hemoglobin H membentuk prang dengan tiga gen alpha-thalassemia, dan juga orang dengan kombinasi thalassemia dua gen alpha terdelesi dan hemoglobin Constant Spring.

Hemoglobin Barts. Hemoglobin Barts berkembang di fetus dengan empat gen delesi alpha-thalassemia. Selama perkembangan embrio normal, gen epsilon pada lokus gen alpha globin berkombinasi dengan gen dari locus globin beta untuk membentuk hemoglobin fungsional. Gen epsilon mati setelah 12 minggu, dan normalnya gen alpha yang mengambil alih. Pada thalassemia delesi empat gen alpha, tidak ada rantai alpha yang terproduksi. Rantai gamma yang terproduksi pada masa perkembangan fetal berkombinasi menjadi tetramer rantai gamma. Molekul ini membawa oksigen dengan tidak baik. Individu kebanyakan dengan thalassemia empat gen delesi dan consequent hemoglobin Barts mati pada utero (hydrops fetalis)

LI.2. MM ThalasemiaLO.2.1. DefinisiThalassemia adalah cacat genetik yang menyebabkan produksi rantai hemoglobin dalam jumlah yang terlalu rendah. Kecacatan ini dapat mempengaruhi rantai , , , atau , atau mungkin mempengaruhi beberapa kombinasi rantai hemoglobin pada pasien yang sama (tapi tidak semua rantai bersama-sama). Hasilnya adalah ketidakseimbangan dalam produksi rantai globin dan produksi jumlah sel darah merah yang tidak mencukupi sehingga jumlah sel darah merah berkurang. Keadaan ini dapat menghasilkan efek yang merugikan pada sel darah merah dan menyebabkan penghancuran sel darah merah di sumsum (akibat eritropoiesis yang tidak efektif) dan dalam sirkulasi (akibat hemolisis)

LO.2.2. EtiologiThalassemia mempengaruhi salah satu atau kombinasi dari 2 rantai , , , dan , tetapi tidak dapat mempengaruhi rantai dan bersamaan. Hilangnya rantai menyebabkan thalassemia-, hilangnya rantai menyebabkan thalassemia-, dan hilangnya rantai menyebabkan thalassemia-. Hilangnya rantai asam amino dapat tunggal (minor atau heterozigot) ataupun ganda (mayor atau homozigot). Minor adalah orang orang yang sehat, namun memiliki potensi sebagai carrier. Mayor adalah orang yang memiliki penyakit thalassemia yang diturunkan dan bersifat serius, penderitanya tidak dapat membentuk hemoglobin yang cukup untuk darah sehingga oksigen yang disalurkan dalam tubuh tidak cukup dan dapat menyebabkan asfiksi jaringan, edema, gagal jantung kongestif, hingga kematian jaringan.Thalassemia :1. Delesi gen globin-Paling sedikit 17 delesi yang berbeda dijumpai pada thalassemia- , namun jarang dan tampak terisolasi, berupa kejadian tunggal (single event), kecuali delesi 619-bp pada ujung akhir 3 gen lebih sering ditemukan, walaupun terbatas pada populasi Sind dan Gujarat di Pakistan dan India. Delesi ini mencakup lebih kurang 50% allel thalassemia- . Bentuk homozigot delesi ini menghasilkan thalassemia- . Heterozigot delesi ini menghasilkan peningkatan HbA2 dan HBF, sama yang dijumpai pada bentuk mutasi lainnya thalassemia - .

2. Mutasi non delesi globin- Mutasi non delesi globin- mencakup proses transkripsi, prosesing dan translasi, bebrapa mutasi titik (point mutation)

Region promotor (promotor regions) Mutasi transkripsional pada lokasi CAP (CAP sites, 5untranslated region) Mutasi prosesing RNA : intron-exon boundaries, polyadenilation signal (Poly A signal), splice site consensus sequences, cryptic sites in exons, cryptic sites in introns Mutasi yang menyebabkan translasi abnormal RNA messegner : inisiasi (initiation), nonsense, dan mutasi frameshift

3. Bentuk mutasi lainnyaDisamping kedua bentuk mutasi diatas dapat dijumpai juga bentuk mutasi lainnya yang khas pada thalassemia diwariskan secara dominan (dominantly inherited thalassemias), varian globin tidak stabil (unstable -globin variants), thalassemia tersembunyi (silent -thalassemia), mutasi thalassemia yang tidak terkait kluster gen globin dan bentuk bentuk bervariasi thalassemia (variant forms of -thalassemia)

Faktor resikoAnak yang memiliki orangtua dengan gen thalassemia Anak dengan salah satu/kedua orangtua thalassemia minor Anak dengan kedua orangtua thalassemia Resiko laki-laki = perempuan

LO.2.3. KlasifikasiThalasemia-Tubuh membutuhkan empat gen (masing-masing 2 dari setiap orang tua) untuk membuat rantai globin alpha. Jika satu atau lebih dari gen ini hilang, maka suatu individu berpotensi menderita penyakit thalasemia atau bisa juga thalasemia trait.

Jika tubuh kehilangan satu gen, maka individu tersebut dapat dikatakansilent carrieratau biasanya asimtomatik. Jika tubuh kehilangan dua gen, maka individu tersebut disebut thalasemia alpha trait (atau dari referensi lain biasa disebut thalasemia alpha minor). Tipe thalasemia ini sudah mulai menunjukkan anemia ringan. Jika tubuh kehilangan tiga gen, maka individu tersebut dapat dikatakan menderita penyakit Hemoglobin H (HbH). Tipe thalasemia ini biasanya menyebabkan anemia moderat ataupun berat. Jika tubuh kehilangan empat gen, maka individu tersebut dapat dikatakan thalasemia alpha mayor atau hydrops fetalis. Bayi-bayi dengan hydrops fetalis umumnya langsung meninggal di dalam rahim.

Dari keempat tipe thalasemia di atas, dapat dituliskan sebagai berikut:1. Silent carrier atau thalasemia trait 2(-/)2. Thalasemia trait 1(-/-) atau (--/)3. Penyakit HbH (Hemoglobin H) (--/-)4. Hb Barts hydrops fetalis (--/--)

Gen globin alpha terletak pada kromosom 16, sedangkan pada kromosom 11 gen globin alpha tidak ditemukan.Seorang anak dapat menerima 4 gen globin alpha dari kedua orang tuanya (masing-masing 2 gen dari setiap orang tua). Pada contoh diagram tersebut, si ayah kehilangan 2 gen globin alphanya sedangkan si ibu kehilangan 1 gen globin alphanya.

Sehingga dapat dipastikan setiap anak memiliki peluang 25% untuk:

- Dua gen hilang dan dua gen normal (thasemia trait)- Tiga gen hilang dan satu gen normal (Hemoglobin H disease)- Satu gen hilang dan tiga gen normal (silent carrier), dan- Empat gen normal

Sindrom Hydrops Fetalis (Hb-Barts)Kondisi ini terjadi dimana keempat gen globin alpha dalam keadaan absen atau keempat gen globin alpha tidak ditemukan. Hemoglobin Fetal (HbF) dan Hemoglobin Adult (HbA) sangat membutuhkan rantai globin alpha, sehingga jika rantai globin alpha tidak ada maka kematian pun dapat terjadi. Keadaan ini disebut hydrops fetalis.

Penyakit Hemoglobin HGangguan ini dapat terjadi dikarenakan delesi tiga dari empat gen globin alpha. Ciri-ciri klinisnya dapat bermacam-macam. Mulai dari anemia sedang hingga anemia berat dan disertai peningkatan kadar retikulosit kira-kira 5% hingga 10%. Dan biasanya pasien dengan penyakit HbH ini sering didapati mengalami anemia hemolitik kronik dengan splenomegali dan kadang-kadang hepatomegali. Pada pasien HbH ditemukan morfologi sel darah merah mikrositik (menurunnya MCV) hipokromik dengan poikilositosis, polikromasia dantarget cells.

Silent Carrieratau thalasemia 2traitPasien silent carrier biasanya tidak menunjukkan gejala yang spesifik atau bahkan bisa disebut asimtomatik. Pada gangguan ini terjadi delesi satu dari empat gen globin alpha.

Thalasemia 1 traitTipe thalasemia ini terjadi dikarenakan delesi pada dua gen globin alpha dan umumnya pasien thalasemia trait 1ini mengalami anemia ringan.Thalasemia 1trait dapat terjadi dengan dua cara:Delesi dua gen globin alpha yang terjadi pada satu kromosom 16 (/)Delesi satu gen globin alpha yang terjadi pada masing-masing kromosom 16(-/-)

Thalasemia Beta thalassemia juga sering disebut Cooleys anemia. Thalassemia terjadi karena mutasi pada rantai globin pada kromosom 11. Thalassemia ini diturunkan secara autosom resesif. Derajat penyakit tergantung pada sifat dasar mutasi. Mutasi diklasifikasikan sebagai (o) jika mereka mencegah pembetukan rantai dan (+) jika mereka memungkinkan formasi beberapa rantai terjadi. Produksi rantai menurun atau tiadk diproduksi sama sekali, sehingga rantai relatif berlebihan, tetapi tidak membentuk tetramer. Kumpulan rantai yang berlebihan tersebut akan berikatan dengan membran sel darah merah, mengendap, dan menyebabkan kerusakan membran. Pada konsentrasi tinggi, kumpulan rantai tersebut akan membentuk agregat toksik.

Thalassemia diklasifikasikan sebagai berikut :

Silent Carrier Thalassemia (Thalassemia Trait)Pada jenis ini penderita memiliki satu gen normal dan satu gen yang bermutasi. Penderita mungkin mengalami anemia ringan yang ditandai dengan sel darah merah yang mengecil (mikrositer). Fenotipnya asimtomatik, disebut juga sebagai thalassemia minor.

Thalassemia Intermedia Suatu kondisi tengah antara bentuk major dan minor. Pada kondisi ini kedua gen mengalami mutasi tetapi masih bisa memproduksi sedikit rantai beta globin. Penderita dapat hidup normal, tetapi mungkin memerlukan transfusi sekali-sekali, misal pada saat sakit atau hamil, serta tergantung dari derajat mutasi gen yang terjadi.

Thalassemia Associated with Chain Structural VariantsSindrom thalassemia (Thalassemia / HbE).

Thalassemia Major (Cooleys Anemia)Pada kondisi ini kedua gen mengalami mutasi sehingga tidak dapat memproduksi rantai beta globin. Biasanya gejala muncul pada bayi ketika berumur 3 bulan berupa anemia yang berat.

Berbeda dengan thalassemia minor (thalassemia trait/bawaan), penderita thalassemia mayor tidak dapat membentuk hemoglobin yang cukup di dalam darah mereka, sehingga hampir tidak ada oksigen yang dapat disalurkan ke seluruh tubuh, yang lama-lama akan menyebabkan hipoksia jaringan (kekurangan O2), edema, gagal jantung kongestif, maupun kematian. Oleh karena itu, penderita thalassemia mayor memerlukan transfusi darah yang sering dan perawatan medis demi kelangsungan hidupnya.Normal/ Minor/0 - /+ Intermedia0/+Major 0/0 - +/+

Perbedaan antara thalassemia alfa dan beta

Thalassemia alfaThalassemia beta

MutasiDelesi gen umum terjadiDelesi gen jarang terjadi

Sifat-sifat globin yang berlebihan Tetramer yang larut Pembentukan hemikrom lambat Band 4.1 tak teroksidasi Terikat pada band 3 Tetramer yang larut Pembentukan hemikrom cepat Band 4.1 teroksidasi Interaksi kurang pada band 3

Sel darah merah Hidrasi berlebihan Kaku Membran hiperstabil P50 menurun Dehidrasi Kaku Membran tak stabil P50 menurun

Anemia Terutama hemolitikTerutama disetropoetik

Perubahan tulangJarangUmum

Besi berlebihJarangUmum

LO.2.4. Patogenesis dan Patofisiologis

Patogenesisi selularPada talasemia mayor pembentukan rantai- relative berlebihan. Rantai bebas berkurang daya larutnya dan akan membentuk agregat yang tidak larut atau inklusi dalam prekusor sel darah merah dalam sumsum tulang. Seperti halnya dengan anemia hemolitik kongenital benda Heinz yang disebabkan varian hemoglobin tidak stabil, badan inklusi pada talasemia menimbulkan kelainan permeabilitas membrane maupun penjeratan dan penghancuran sel darah merah oleh makrofag dalam system fagosit-mononuklear. Sebagai akibatnya, talasemia ditandai baik oleh penghancuran eritrosit intramedular dan juga pemendekan nyata pada umur sel darah merah yang bersirkulasi yang berasal dari sumsum tulang. Jadi penderita mempunyai parameter khas berupa eritropoesis yang tidak efektif (peningkatan besi plasma, penurunan penggabungan Fe ke sel darah merah) dan hemolysis perifer. Karena sel darah merah ini berada dalam bahaya rangkap, maka terdapat rangsang kompensaisi yang besar sekali terhadap eritropoesis, yang mengakibatkan ekspansi sumsum merah maupun hematopoiesis ekstramedular dalam hati dan limpa. Ketidak seimbangan berantai pada talasemia dikurangi sampai derajat yang berbeda-beda oleh sintesis kompensasi rantai yang dapat bergabung dengan rantai bebas yang berlebihan dan membentuk sebuah tetramer stabil (HbF). Penderita anemia Cooley yang relative mempunyai laju pembentukan rantai- tinggi mempunyai perjalanan klinik yang lebih ringan. Individu dengan talasemia minor tidak mempunyai atau mempunyai eritropoesis yang sangat tidak efektif dan hemolysis, dapat dideteksi pada beberapa penderita dengan peningkatan ringan urobilinogen feses dan sedikit pemendekat umur sel darah merah.Berlawanan dengan inklusi rantai- yang terdapat pada talasemia , benda Heinz yang disebabkan oleh HbH lebih stabil dan terbentuk dalam sel darah merah dewasa yang bersirkulasi. Sebagai akibatnya, penyakit HbH terumtama merupakan gangguan hemolitik tanpa eritropoesis inefektif yang bermakna.

LO.2.5. Manifestasi KlinisTanda dan gejala dari penyakit thalassemia disebabkan oleh kekurangan oksigen di dalam aliran darah.Hal ini terjadi karena tubuh tidak cukup membuat sel-sel darah merah dan hemoglobin.Keparahan gejala tergantung pada keparahan dari gangguan yang terjadi.1. Thalassemia beta major = Cooleys anemia : merupakan bentuk homozigot yang tergantung pada transfusi darah (transfusion dependent)Thalassemia major adalah bentuk homozigot dari thalassemia beta yang disertai anemia berat dengan segala konsekuensinya. Gambaran kliniknya dapat dibagi menjadi 2 golongan, yaitu :a. Yang mendapat transfusi yang baik (well transfused) sebagai akibat pemberian hipertransfusi maka produksi HbF dan hiperplasia eritroid menurun sehingga anak tumbuh normal sampai dekade 4-5. Setelah itu timbul gejala iron overload dan penderita meninggal karena diabetes melitus atau sirosis hati.b. Yang tidak mendapat transfusi yang baik maka timbul anemia yang khas, yaitu Cooleys anemia Gejala mulai pada saat bayi berumur 3-6 bulan, pucat, anemis, kurus, hepatosplenomegali, dan ikterus ringan Gangguan pada tulang : thalassemia face Rontgen tulang tengkorak : hair on end appearance Gangguan pertumbuhan (kerdil) Gejala iron overload : pigmentasi kulit, diabetes melitus, sirosis hati, atau gonadal failure

2. Thalassemia intermedia : dasar genetiknya sangat bervariasi dengan gambaran klinik anatara thalassemia major dan minora. Anemia sedang ( Hb 7-10 g/dL) oleh karena itu tidak memerlukan transfusib. Secara genetik bersifat beraneka ragam terdiri atas : Thalassemia beta homozigot dengan defek sintesis rantai beta tidak begitu berat Bentuk heterozigot : kombinasi thalassemia beta trait dengan HbE atau Hb Lepore Koeksistensi bersama thalassemia alfa trait sehingga ekses rantai alfa berkurang Gejala klinik menyerupai thalassemia major dengan deformitas tulang, hepatospenomegali, iron overload terjadi setelah dewasa Gambaran hematologik sama dengan thalassemia major

3. Thalassemia minor atau trait merupakan bentuk heterozigot yang sering asimtomatik

LO.2.6. Pemeriksaan Fisik dan PenunjangPemeriksaan Fisika. Anak tampak anemia (konjungtiva pucat), fragil dengan ekstrimitas kecil-kecil, perut membuncit.b. Facies mongoloid, hipertelorismus, rodent like appearance.c. Splenomegali, mungkin juga hepatomegali.Pemeriksaan Penunjanga. Pemeriksaan Laboratorium1. Darah tepi Hb rendah dapat mencapai 2-3 gr % Gambaran morfologi eritrosit: mikrositik hipokromik, sel target, anisositosis berat dengan makrovaloositosis, mikrosferosit, polikromasi, basophilic stippling, benda Howell-jolly, poikilositosis dan sel target. Gambaran ini lebih kurang khas.

Normoblas di daerah tepi terutama jenis asidofil (perhatikan normoblas adalah sel darah merah yang masih berinti sehingga ikut terhitung pada perhitungan lukosit dengan bilik hitung adalah AL lebih tinggi dari pada sebenarnya). Retikulosit meninggi

2. Susunan Tulang (tidak menentukan diagnosis) Hiperplasi sistem eritropoesis dengan normoblas terbanyak dari jenis asidofil. Granula Fe (dengan pengecatan Prussian Blue) meningkat.

3. Pemeriksaan Khusus HbF meninggi: 20-90% Hb total (alkali denaturasi). Elektroforesis Hb untuk menunjukkan hemoglobinopati yang lain maupun mengukur kadar HbF. Pemeriksaan pedigree untuk memastikan diagnosis: kedua orang tua pasien thalassemia mayor merupakan trait (carier) dengan HbA2 meninggi (> 3,5 dari Hb total).

4. Pemeriksaan Lain Fragilitas eritrosit terhadap larutan NaCl menurun.

b. Pemeriksaan Molekuler Terdapat ketidakseimbangan produksi rantai polipeptida globin (fenotif).

c. Pemeriksaan Rntgen Foto R tulang kepala menunjukkan gambaran hair on end kortex menipis, diploe melebar dengan traberkula tegak lurus pada korteks. Foto tulang pipih dan ujung tulang panjang menunjukkan perluasan sumsum tulang trabekula tampak jelas.

LO.2.7. Diagnosis dan Diagnosis BandingRiwayat penyakit(Ras, riwayat keluarga, usia awal penyakit, pertumbuhan)

Pemeriksaan fisik(Pucat, ikterus, splenomegali, deformitas skeletal, pigmentasi)

Laboratorium darah dan sediaan apus(Hemoglobin, MCV, MCH, retikulosit, jumlah eritrosit, gambaran darah tepi atau termasuk badan inklusi dalam eritrosit darah tepi atau sumsum tulang, dan presipitas iHbH)

Elektroforesis hemoglobin(Adanya Hb abnormal, termasuk analisis pada pH 6-7 untuk HbH dan Hb Barts)

Penentuan HbA2 danHbF

Distribusi HbF intraselularSintesis rantai globin Analisis struktural (Hb varian)

Diagnosa Banding

An.defisiensi besiAn.akibat penyakit kronikThalassemiaAn.sideroblastik

MCVMenurunMenurun/NMenurunMenurun/N

MCHMenurunMenurun/NMenurunMenurun/N

Besi serumMenurunMenurunNormalNormal

TIBCMeningkatMenurunNormal/meningkatNormal/meningkat

SaturasiMenurunMenurun/NmeningkatMeningkat

Transferin20%>20%

Besi sum2 tlngNegativePositifPositif kuatPositif dgn ring sideroblast

ProtoporfirinMeningkatMeningkatNormalNormal

FeritinMenurunNormalMeningkatMeningkat

Serum50mikro g/dl>50 mikro g/dl

ElektrofoesisNNHb A2N

Hbmeningkat

LO.2.8. Penatalaksanaan dan Pencegahana. Transfusi DarahTransfusi yang dilakukan adalah transfusi sel darah merah. Terapi ini merupakan terapi utama bagi orang-orang yang menderita thalassemia sedang atau berat. Ttransfusi darah harus dilakukan secara teratur karena dalam waktu 120 hari sel darah merah akan mati dan untu mempertahankan kadar Hb selalu sama atau 12 g/dl. Khusus untuk penderita beta thalassemia intermedia, transfusi darah hanya dilakukan sesekali saja, tidak secara rutin. Sedangkan, untuk beta thalassemia mayor (Cooleys Anemia) harus dilakukan secara teratur (2 atau 4 minggu sekali).

Efek samping transfusi darah adalah kelebihan zat besi dan terkena penyakit yang ditularkan melalui darah yang ditransfusikan. Setiap 250 ml darah yang ditransfusikan selalu membawa kira-kira 250 mg zat besi. Sedangkan kebutuhan normal manusia akan zat besi hanya 1 2 mg per hari. Pada penderita yang sudah sering mendapatkan transfusi kelebihan zat besi ini akan ditumpuk di jaringan-jaringan tubuh seperti hati, jantung, paru, otak, kulit dan lain-lain. Penumpukan zat besi ini akan mengganggu fungsi organ tubuh tersebut dan bahkan dapat menyebabkan kematian akibat kegagalan fungsi jantung atau hati.

b. Pemberian Obat Kelasi Besi Pemberian obat kelasi besi atau pengikat zat besi (nama dagangnya Desferal) secara teratur dan terus-menerus akan mengatasi masalah kelebihan zat besi. Obat kelasi besi (Desferal) yang saat ini tersedia di pasaran diberikan melalui jarum kecil ke bawah kulit (subkutan) dan obatnya dipompakan secara perlahan-lahan oleh alat yang disebut syringe driver. Pemakaian alat ini diperlukan karena kerja obat ini hanya efektif bila diberikan secara perlahan-lahan selama kurang lebih 10 jam per hari. Idealnya obat ini diberikan lima hari dalam seminggu seumur hidup.

c. Pemberian Asam FolatAsam folat adalah vitamin B yang dapat membantu pembangunan sel-sel darah merah yang sehat. Suplemen ini harus tetap diminum di samping melakukan transfusi darah ataupun terapi kelasi besi.

d. Cangkok Sumsum TulangBone Marrow Transplantation (BMT) sejak tahun 1900 telah dilakukan. Darah dan sumsum transplantasi sel induk normal akan menggantikan sel-sel induk yang rusak. Sel-sel induk adalah sel-sel di dalam sumsum tulang yang membuat sel-sel darah merah. Transplantasi sel induk adalah satu-satunya pengobatan yang dapat menyembuhkan thalassemia. Namun, memiliki kendala karena hanya sejumlah kecil orang yang dapat menemukan pasangan yang baik antara donor dan resipiennya serta donor harus dalam keadaan sehat.

e. SplenektomiLimpa yang terlalu besar, sehingga membatasi gerak penderita, menimbulkan peningkatan tekanan intra abdominal dan bahaya terjadinya ruptur. Jika disetujui pasien hal ini sebaiknya dilakukan setelah anak berumur di atas 5 tahun sehingga tidak terjadi penurunan drastis imunitas tubuh akibat splenektomi.

Splenektomi meningkatkan resiko sepsis yang parah sekali, oleh karena itu operasi dilakukan hanya untuk indikasi yang jelas dan harus ditunda selama mungkin. Indikasi utama splenektomi adalah meningkatnya kebutuhan transfusi yang menunjukan unsur hipersplenisme. Meningkatnya kebutuhan tranfusi yang melebihi 250ml/kgBB dalam 1 tahun terakhir. Imunisasi pada penderita ini dengan vaksin hepatitis B, vaksin H, influensa tipe B, dan vaksin polisakarida pneumokokus serta dianjurkan profilaksis penisilin.

Program pencegahan thalassemia terdiri dari beberapa strategi, yakni : (1) penapisan (skrining) pembawa sifat thalassemia, (2) konsultasi genetik (genetic counseling), dan (3) diagnosis prenatal.

1. Skrining pembawa sifat dapat dilakukan secara :Prospektif, yaitu mencari secara aktif pembawa sifat thalassemia langsung dari populasi diberbagai wilayah.

Retrospektif, dengan menemukan pembawa sifat melalui penelusuran keluarga penderita thalassemia (family study). Kepada pembawa sifat ini diberikan informasi dan nasehat-nasehat tentang keadaannya dan masa depannya.

Suatu program pencegahan yang baik untuk thalassemia seharusnya mencakup kedua pendekatan tersebut. Program yang optimal tidak selalu dapat dilaksanakan dengan baik terutama di negara-negara sedang berkembang, karena pendekatan prospektif memerlukan biaya yang tinggi. Atas dasar itu harus dibedakan antara usaha program pencegahan di negara berkembang dengan negara maju. Program pencegahan retrospektif akan lebih mudah dilaksanakan di negara berkembang daripada program prospektif.

2. Konsultasi genetik meliputi skrining pasangan yang akan kawin atau sudah kawin tetapi belum hamil. Pada pasangan yang berisiko tinggi diberikan informasi dan nasehat tentang keadaannya dan kemungkinan bila mempunyai anak.

3. Diagnosis prenatal, meliputi :Pendekatan retrospektif, berarti melakukan diagnosis prenatal pada pasangan yang telah mempunyai anak thalssemia, dan sekarang sementara hamil. Pendekatan prospektif ditujukan kepada pasangan yang berisiko tinggi yaitu mereka keduanya pembawa sifat dan sementara baru hamil. Diagnosis prenatal ini dilakukan pada masa kehamilan 8-10 minggu, dengan mengambil sampel darah dari villi khorialis (jaringan ari-ari) untuk keperluan analisis DNA.

Beberapa masalah pokok yang harus disampaikan kepada masyarakat, ialah : (1) bahwa pembawa sifat thalassemia itu tidak merupakan masalah baginya; (2) bentuk thalassemia mayor mempunyai dampak mediko-sosial yang besar, penanganannya sangat mahal dan sering diakhiri kematian; (3) kelahiran bayi thalassemia dapat dihindarkan.Karena penyakit ini menurun, maka kemungkinan penderitanya akan terus bertambah dari tahun ke tahunnya. Oleh karena itu, pemeriksaan kesehatan sebelum menikah sangat penting dilakukan untuk mencegah bertambahnya penderita thalassemia ini. Sebaiknya semua orang Indonesia dalam masa usia subur diperiksa kemungkinan membawa sifat thalassemia. Pemeriksaaan akan sangat dianjurkan bila terdapat riwayat : (1) ada saudara sedarah yang menderita thalassemia, (2) kadar hemoglobin relatif rendah antara 10-12 g/dl walaupun sudah minum obat penambah darah seperti zat besi, (3) ukuran sel darah merah lebih kecil dari normal walaupun keadaan Hb normal.

LO.2.9. KomplikasiBagi thalassemia major memerlukan transfusi darah seumur hidup. Pada thalassemia major komplikasi lebih sering di dapatkan daripada thalassemia intermedia. Kompikasi neuromuskular tidak jarang terjadi. Biasanya pasien terlambat berjalan. Sindrom neuropati juga mungkin terjadi dengan kelemahan otot-otot proksimal. Terutama ekstremitas bawah akibat iskemia serebral dapat timbul episode kelainan neurologik fokal ringan, gangguan pendengaran mungkin pula terjadi seperti pada kebanyakan anemia hemolitik atau diseritropoetik lain ada peningkatan kecendrungan untuk terbentuknya batu pigmen dalam kandung empedu.

Serangan pirai sekunder dapat timbul akibat cepatnya turn over sel dalam sumsum tulang hemosiderosis akibat transfusi yang berulang-ulang atau salah pemberian obat yang mengandung besi. Pencegahan untuk ini adalah dengan selatin azen misalnya desferal.

Hepatitis pasca transfusi bisa dijumpai terutama bila darah transfusi atau komponennya tidak diperiksa dahulu terhadap adanya keadaan patogen seperti HbsAg dan anti HCV. Penyakit AIDS atu HIV dan penyakit Creutzfeldt Jacob (Analog penyakit sapi gila=mad cow, pada sapi) dapat pula ditularkan melalui transfusi.

Hemosiderosis mengakibatkan sirosis hepatis, diabetes melitus dan penyakit jantung. Pigmentasi kulit meningkat apabila ada hemosiderosis karena peningkatan endapan melamin dikatalis oleh endapan besi yang mengikat. Dengan chellatin agents hiperpigmentasi ini dapat dikoreksi kembali. Tukak menahun pada kaki dapat dijumpai deformitas pada skelet, tulang dan sendi mungkin pula terjadi. Deformitas pada muka kadang-kadang begitu berat sehingga memberikan gambaran yang menakutkan dan memrlukan operasi koreksi. Pembesaran limpa dapat mengakibatkan hipersplenisme dan dapat menyebabkan trombositopenis dan pendarahan.

Komplikasi juga dapat berakibat gagal jantung. Transfusi darah yang berulang-ulang dan proses hemolisis menyebabkan kadar besi dalam darah sangat tinggi, sehingga ditimbun dalam berbagai jaringan tubuh seperti hepar, limpa, kulit, jantung dan lain-lain. Hal ini daapat mengakibatkan gangguan fungsi alat tersebut (hemokromayosis). Limpa yang membesar mudah ruptur akibat trauma yang ringan. Kadang-kadang thalassemia disertai oleh tanda hipersplenisme seperti pada leukopenia dan trombopenia.

LO.2.10. PrognosisTanpa terapi penderita akan meninggal pada dekade pertama kehidupan, pada umur, 2-6 tahun, dan selama hidupnya mengalami kondisi kesehatan buruk. Dengan tranfusi saja penderita dapat mencapai dekade ke dua, sekitar 17 tahun, tetapi akan meninggal karena hemosiderosis, sedangkan dengan tranfusi dan iron chelating agent penderita dapat mencapai usia dewasa meskipun kematangan fungsi reproduksi tetap terlambat.

Pasien yang tidak memperoleh transfusi darah adekuat, akan sangat buruk. Tanpa transfusi sama sekali mereka akan meninggal pada usia 2 tahun, bila dipertahankan pada Hb rendah selama masih kecil. Mereka bisa meninggal dengan infeksi berulang-ulang bila berhasil mencapai pubertas mereka akan mengalami komplikasi akibat penimbunan besi, sama dengan pasien yang cukup mendapat transfusi tapi kurang mendapat terapi khelasi.