1. Memahami dan Menjelaskan Hemoglobin1.1. Memahami dan Menjelaskan Struktur Hemoglobin1.2. Memahami dan Menjelaskan Produksi Hemoglobin1.3. Memahami dan Menjelaskan Produksi Hemoglobin1.4. Memahami dan Menjelaskan Fungsi Hemoglobin1.5. Memahami dan Menjelaskan Ekskresi Hemoglobin

2. Memahami dan Menjelaskan Thalassemia2.1 Memahami dan Menjelaskan Definisi Thalassemia2.2 Memahami dan Menjelaskan Etiologi & Faktor Resiko Thalassemia2.3 Memahami dan Menjelaskan Klasifikasi Thalassemia2.4 Memahami dan Menjelaskan Patofisiologi Thalassemia2.5 Memahami dan Menjelaskan Manifestasi Klinis Thalassemia2.6 Memahami dan Menjelaskan Pemeriksaan Thalasemia2.7 Memahami dan Menjelaskan Diagnosis Thalasemia2.8 Memahami dan Menjelaskan Diagnosis Banding Thalassemia2.9 Memahami dan Menjelaskan Pencegahan Thalasemia2.10 Memahami dan Menjelaskan Penatalaksanaan Thalassemia2.11 Memahami dan Menjelaskan Prognosis Thalassemia

1. Memahami dan Menjelaskan Hemoglobin1.1. Memahami dan Menjelaskan Struktur HemoglobinMolekul hemoglobin terdiri dari globin, apoprotein, dan empat gugus heme, suatu molekul organik dengan satu atom besi. Mutasi pada gen protein hemoglobin mengakibatkan suatu golongan penyakit menurun yang disebut hemoglobinopati, di antaranya yang paling sering ditemui adalah anemia sel sabit dan talasemia.Hemoglobin tersusun dari empat molekul protein (globulin chain) yang terhubung satu sama lain. Hemoglobin normal orang dewasa (HbA) terdiri dari 2 alpha-globulin chains dan 2 beta-globulin chains, sedangkan pada bayi yang masih dalam kandungan atau yang sudah lahir terdiri dari beberapa rantai beta dan molekul hemoglobinnya terbentuk dari 2 rantai alfa dan 2 rantai gama yang dinamakan sebagai HbF. Pada manusia dewasa, hemoglobin berupa tetramer (mengandung 4 subunit protein), yang terdiri dari masing-masing dua subunit alfa dan beta yang terikat secara nonkovalen. Subunit-subunitnya mirip secara struktural dan berukuran hampir sama. Tiap subunit memiliki berat molekul kurang lebih 16,000 Dalton, sehingga berat molekul total tetramernya menjadi sekitar 64,000 Dalton. Pada pusat molekul terdapat cincin heterosiklik yang dikenal dengan porfirin yang menahan satu atom besi; atom besi ini merupakan situs/loka ikatan oksigen.Porfirin yang mengandung besi disebut heme Tiap subunit hemoglobin mengandung satu heme, sehingga secara keseluruhan hemoglobin memiliki kapasitas empat molekul oksigen. Pada molekul heme inilah zat besi melekat dan menghantarkan oksigen serta karbondioksida melalui darah, zat ini pula yang menjadikan darah kita berwarna merah

Embryonic hemoglobinsFetal hemoglobinAdult hemoglobins

gower 1- zeta(2), epsilon(2)gower 2- alpha(2), epsilon (2)Portland- zeta(2), gamma (2)hemoglobin F- alpha(2), gamma(2)hemoglobin A- alpha(2), beta(2)hemoglobin A2- alpha(2), delta(2)

1.2. Memahami dan Menjelaskan Produksi HemoglobinSintesis hemoglobin dimulai sejak eritrosit dalam bentuk proeritroblast dalam jumlah sedikit.Selama perkembangan hemoglobin terus terbentuk, muncul saat eritroblast polikromatofil sehingga menyebabkan sitoplasma asidofilik (berwarna merah muda).Sintesis Hemoglobin banyak terjadi dalam mitokondria dengan reaksi biokimia dimulai dengan kondensasi glisin dan suksinil ko-A terbentuk ALA (delta amino laevulinik) sintetase sebagai penghambat kecepatan. Piridoksil fosfat (vit.B6) sebagai koenzim yang dirangsang oleh eritropoeitin dan dihambat oleh heme.Pada akhir reaksi, protoporfirin bergabung dengan Fe untuk membuat heme, masing masing molekul bergabung dengan rantai globin (dibuat pada polirbosom) tetramer rantai globin dengan masing-masing gugus hemenya sendiri membentuk HEMOGLOBIN

1.3. Memahami dan Menjelaskan Fungsi Hemoglobin Menyalurkan oksigen ke jaringan Mengembalikan CO2 dan proton ke paru-paru

Hemoglobin adalah metaloprotein pengangkut oksigen yang mengandung besi dalam sel darah merah.Hemoglobin adalah suatu protein dalam sel darah merah yang mengantarkan oksigen dari paru-paru ke jaringan di seluruh tubuh dan mengambil karbondioksida dari jaringan tersebut dibawa ke paru-paru untuk dibuang ke udara bebas.Hemoglobin juga berperan penting dalam mempertahankan bentuk sel darah yang bikonkaf, jika terjadi gangguan pada bentuk sel darah ini, maka keluwesan sel darah merah dalam melewati kapiler jadi kurang maksimal.Hal inilah yang menjadi alasan mengapa kekurangan zat besi bisa mengakibatkan anemia. Nilai normal hemoglobin adalah sebagai berikut :Anak-anak 11 13 gr/dlLelaki dewasa 14 18 gr/dlWanita dewasa 12 16 gr/dl

1.4. Memahami dan Menjelaskan Ekskresi Hemoglobin

2. Memahami dan Menjelaskan Thalassemia2.1 Menjelaskan Definisi ThalassemiaThalassemia adalah kelompok heterogen anemia hemolitik herediter yang secara umum terdapat penurunan kecepatan sintesis pada satu atau lebih rantai polipeptida hemoglobin dan diklasifikasikan menurut rantai yang terkena(, , ), dua katagori utamanya adalah thalassemia dan .(Dorland, 2007)

Thalasemia merupakan sindrom kelainan yang diwariskan (inherited) dan masuk ke dalam kelompok hemoglobinopati, yakni kelainan yang disebabkan oleh gangguan sintesis hemoglobin akibat mutasi di dalam atau dekat gen globin. Mutasi gen globin ini dapat menimbulkan dua perubahan rantai globin, yakni: Perubahan struktur rangkaian asam amino (amino acid sequence) rantai globin tertentu, disebut hemoglobinopati struktural, atau Perubahan kecepatan sintesis (rate of synthesis) atau kemampuan produksi rantai globin tertentu, disebut thalassemia.

Hemoglobinopati yang ditemukan secara klinis, baik pada anak atau orang dewasa disebabkan oleh mutasi gen globin atau . Sedangkan, mutasi berat gen globin , , dan dapat menyebabkan kematian pada awal gestasi.

(Djumhana A, 2009)

2.2 Menjelaskan Etiologi dan Faktor Resiko ThalassemiaThalassemia merupakan akibat dari ketidakseimbangan pembuatan rantai asam amino yang membentuk hemoglobin yang dikandung oleh sel darah merah. Sel darah merah membawa oksigen ke seluruh tubuh dengan bantuan substansi yang disebut hemoglobin. Hemoglobin terbuat dari dua macam protein yang berbeda, yaitu globin dan globin . Protein globin tersebut dibuat oleh gen yang berlokasi di kromosom yang berbeda, globin diproduksi oleh kromosom 16, sedangkan globin oleh kromosom 11. Apabila satu atau lebih gen yang memproduksi protein globin tidak normal atau hilang, maka akan terjadi penurunan produksi protein globin yang menyebabkan thalassemia. Mutasi gen pada globin alfa akan menyebabkan penyakit alfa- thalassemia dan jika itu terjadi pada globin beta maka akan menyebabkan penyakit beta-thalassemia.

(Yuki Yunanda, 2008)FAKTOR RESIKOThalassemia terjadi bila ada kelainan atau mutasi pada salah satu gen yang terlibat dalam produksi hemoglobin. Cacat genetik ini diwariskan dari orang tua Anda. Jika hanya salah satu orang tua Anda adalah pembawa thalassemia, Anda dapat mengembangkan bentuk penyakit yang disebut "thalassemia minor." Jika hal ini terjadi, Anda mungkin tidak memiliki gejala, tetapi Anda akan menjadi pembawa penyakit. Beberapa orang dengan talasemia minor mengalami gejala minor.

Jika kedua orang tua Anda adalah pembawa thalassemia, Anda memiliki kesempatan 25 persen mewarisi bentuk yang lebih serius dari penyakit ini. Thalassemia adalah paling umum pada orang-orang dari Asia Tenggara dan Asia Tengah, Mediterania, Timur Tengah, India, dan Afrika Utara.http://www.healthline.com/health/thalassemia#CausesandRiskFactors2

2.3 Menjelaskan Klasifikasi ThalassemiaSecara klinis, thalassemia dikelompokkan menjadi 3 (tiga), yaitu : Thalasemia mayor, yang sangat tergantung pada transfusi, Thalasemia minor / karier, tanpa gejala (asimtomatik), dan Thalasemia intermedia.(Bambang P, 2010)

Berdasarkan rantai asam amino yang terkena, thalassemia digolongkan menjadi 2 jenis utama, yaitu :a) Thalassemia (melibatkan rantai alfa) minimal membawa 1 gen)Seperti yang telah diketahui sebelumnya bahwa pada bayi yang baru lahir masih terdapat jumlah HbF(22) yang masih cukup tinggi. Pada usia 20 hari sesudah kelahiran, kadar HbF akan menurun dan setelah 6 bulan, kadarnya akan menjadi normal seperti orang dewasa. Selanjutnya pada masa tersebut akan terjadi konversi HbF menjadi HbA(22) dan HbA2 (22).

Pada kasus thalassemia , akan terjadi mutasi pada kromosom 16 yang menyebabkan produksi rantai globin (memiliki 4 lokus genetik) menurun, yang menyebabkan adanya kelebihan rantai globin pada orang dewasa dan kelebihan rantai pada newborn. Derajat thalassemia berhubungan dengan jumlah lokus yang termutasi (semakin banyak lokus yang termutasi, derajat thalassemia semakin tinggi).Thalassemia dibedakan menjadi :

Silent Carrier Thalassemia (Thalassemia-2- Trait)Delesi satu gen (/o). Tiga loki globin cukup memungkinkan produksi Hb normal. Secara hematologis sehat, kadang-kadang indeks RBC (Red Blood Cell) rendah. Tidak ada anemia dan hypochromia pada orang ini. Diagnosis tidak dapat ditentukan dengan elektroforesis. Biasanya pada etnis populasi African American. CBC (Complete Blood Count) salah satu orangtua menunjukkan hypochromia dan microcytosis.

Thalassemia-1- Trait Delesi pada 2 gen , dapat berbentuk thalassemia-1a- homozigot (/oo) atau thalassemia-2a- heterozigot (o/o). Dua loki globin memungkinkan erythropoiesis hampir normal, tetapi ada anemia hypochromic microcytic ringan dan indeks RBC rendah.

Thalassemia Intermedia (Hb H disease)Delesi 3 gen globin (o/oo). Dua hemoglobin yang tidak stabil ada dalam darah, yaitu HbH (tetramer rantai ) & Hb Barts (tetramer rantai ). Kedua Hb yang tidak stabil ini mempunyai afinitas yang tinggi terhadap O2 daripada Hb normal, sehingga pengiriman O2 ke jaringan rendah (hipoksia). Ada anemia hypochromic microcytic dengan sel-sel target dan heinz bodies (badan inklusi) pada preparat hapus darah tepi, juga ditemukan splenomegali. Kelainan ini nampak pd masa anak-anak atau pd awal kehidupan dewasa ketika anemia dan splenomegali terlihat.

Thalassemia Major (Thalassemia Homozigot)Delesi sempurna 4 gen (oo/oo). Fetus tidak dapat hidup segera sesudah keluar dari uterus dan kehamilan mungkin tidak bertahan lama. Sebagian besar bayi ditemukan meninggal pada saat lahir dengan hydrops fetalis dan bayi yang lahir hidup akan segera meninggal setelah lahir, kecuali transfusi darah intrauterine diberikan. Bayi-bayi tersebut edema dan mempunyai sedikit Hb yang bersirkulasi, Hb yang ada semuanya tetramer rantai (Hb Barts) yang memiliki afinitas yang tinggi.

b) Thalasemia (melibatkan rantai )Beta thalassemia juga sering disebut Cooleys anemia. Thalassemia terjadi karena mutasi pada rantai globin pada kromosom 11. Thalassemia ini diturunkan secara autosom resesif. Derajat penyakit tergantung pada sifat dasar mutasi. Mutasi diklasifikasikan sebagai (o) jika mereka mencegah pembetukan rantai dan (+) jika mereka memungkinkan formasi beberapa rantai terjadi. Produksi rantai menurun atau tiadk diproduksi sama sekali, sehingga rantai relatif berlebihan, tetapi tidak membentuk tetramer. Kumpulan rantai yang berlebihan tersebut akan berikatan dengan membran sel darah merah, mengendap, dan menyebabkan kerusakan membran. Pada konsentrasi tinggi, kumpulan rantai tersebut akan membentuk agregat toksik. Thalassemia diklasifikasikan sebagai berikut :

Silent Carrier Thalassemia (Thalassemia Trait)Pada jenis ini penderita memiliki satu gen normal dan satu gen yang bermutasi. Penderita mungkin mengalami anemia ringan yang ditandai dengan sel darah merah yang mengecil (mikrositer). Fenotipnya asimtomatik, disebut juga sebagai thalassemia minor.

Thalassemia Intermedia Suatu kondisi tengah antara bentuk major dan minor. Pada kondisi ini kedua gen mengalami mutasi tetapi masih bisa memproduksi sedikit rantai beta globin. Penderita dapat hidup normal, tetapi mungkin memerlukan transfusi sekali-sekali, misal pada saat sakit atau hamil, serta tergantung dari derajat mutasi gen yang terjadi.

Thalassemia Associated with Chain Structural VariantsSindrom thalassemia (Thalassemia / HbE).

Thalassemia Major (Cooleys Anemia)Pada kondisi ini kedua gen mengalami mutasi sehingga tidak dapat memproduksi rantai beta globin. Biasanya gejala muncul pada bayi ketika berumur 3 bulan berupa anemia yang berat.

Berbeda dengan thalassemia minor (thalassemia trait/bawaan), penderita thalassemia mayor tidak dapat membentuk hemoglobin yang cukup di dalam darah mereka, sehingga hampir tidak ada oksigen yang dapat disalurkan ke seluruh tubuh, yang lama-lama akan menyebabkan hipoksia jaringan (kekurangan O2), edema, gagal jantung kongestif, maupun kematian. Oleh karena itu, penderita thalassemia mayor memerlukan transfusi darah yang sering dan perawatan medis demi kelangsungan hidupnya.

(Djumhana A dan Moedrik T, 2009)

2.4 Menjelaskan Epidemiologi Thalassemia

Jenis ThalasemiaPeta Sebaran

Thalasemia Kepulauan Mediterania, Timur Tengah, India, Pakistan, Asia Tenggara, Rusia Selatan, China. Jarang di: Afrika kecuali Liberia dan beberapa bagian Afrika Utara sporadik pada semua ras.

Thalasemia Terentang dari Afrika ke Mediterania, Timur Tengah, Asia Timur, dan Asia Tenggara. Hb Barts Hydrops Syndrome dan HbH disease sebagian besar terdapat di populasi Asia Tenggara dan Mediterania.

(Djumhara A, 2009)

2.5 Menjelaskan Patofisiologi ThalassemiaSecara MolekulerLebih dari 150 mutasi telah diketahui tentang talasemia B, sebagian besar disebabkan karena perubahan pada satu basa, delesi atau insersi 1-2 basa pada bagian yang sangat berpengaruh. Hal ini bisa terjadi pada intron, ekson, atau diluar gen pengkode.Satu substitusi disebut mutasi non-sense menyebabkan perubahan satu basa ekson yang mengkode kodon stop pada mRNA. Hal ini menyebabkan terminasi sintesis rantai globin menjadi lebih pendek dan tidak tahan lamaSatu mutasi lain yang disebut frameshift menyebabkan 1-2 basa tidak dibaca sehingga menghasilkan kodon stop baru. Mutasi pada intron, ekson atau perbatasannya, mengganggu pelepsan ekson dari precursor mRNA. Misalnya pada GT atau AG pada intron-ekson junction mengganggu pemisahan beberapa mutasi pada bagian ini menyebabkan penurunan produksi B globin. Hemoglobin yang dihasilkan adalah Hb Maly, HbE dan Knossos yang memberikan fenotip talasemia B minor.Secara SelulerKarena produksi rantai alfa yang berlebih tanpa diimbangi oleh produksi rantai beta, maka timbullah presipitasi rantai alfa pada eritrosit yang menyebabkan terjadinya proses hemolisis sehingga menimbulkan gejala anemia. Disamping itu terjadi juga presipitasi rantai alfa intramedular yang menyebabkan pembentukan eritropoeisis menjadi inefektif dan menyebabkan absorpsi besi meningkat. Absorpsi besi yang meningkat akan menyebabkan deposit besi dalam jaringan meningkat (hemokromatosis). Hal ini menyebabkan kegagalan jantung, kegagalan endokrin dan kegagalan hati. Namun tubuh tetap melakukan kompensasi dengan cara meningkatkan produksi rantai gamma. Sehingga terbentuklah kadar HbF dalam kadar peningkatan. Afinitas Oksigen meningkat menyebabkan terjadinya Hipoksi Jaringan dan produksi ertripoetin meningkat. Peningkatan kadar produksi eritropoetin akan menyebabkan deformitas pada tulang, hiperkatabolik, gout, defisiensi asam folat, splenomegali dan hipersplenisme.Mekanisme penurunan penyakit thalassemia :Jika kedua orang tua tidak menderita Thalassemia trait/bawaan, maka tidak mungkin mereka menurunkan Thalassemia trait/bawaan atau Thalassemia mayor kepada anak-anak meraka. Semua anak-anak mereka akan mempunyai darah yang normal.

Apabila salah seorang dari orang tua menderita Thalassemia trait/ bawaan, sedangkan yang lainnya tidak maka satu dibanding dua (50%) kemungkinannya bahwa setiap anak-anak mereka akan menderita Thalassemia trait/bawaan, tetapi tidak seseorang diantara anak-anak mereka Thalassemia mayor.

Apabila kedua orang tua menderita Thalassemia trait/bawaan, maka anak-anak mereka mungkin akan menderita thalassemia trait/bawaan atau mungkin juga memiliki darah yang normal, atau mereka mungkin menderita Thalassemia mayor.

Dari skema diatas dapat dilihat bahwa kemungkinan anak dari pasangan pembawa sifat thalassemia beta adalah 25% normal, 50% pembawa sifat thalassemia beta, dan 25% thalassemia beta mayor (anemia berat).

2.6 Menjelaskan Manifestasi Klinis ThalassemiaSemua thalassemia memiliki gejala yang mirip, tetapi beratnya bervariasi.Sebagian besar penderita mengalami anemia yang ringan, khusunya anemia hemolitik. Pada bentuk yang lebih berat, khususnya thalassemia mayor, bisa terjadi sakit kuning (jaundice), luka terbuka di kulit (ulkus/ borok), batu empedu, serta pembesaran hati dan limpa. Sumsum tulang yang terlalu aktif bisa menyebabkan penebalan dan pembesaran tulang, terutama tulang kepala dan wajah. Tulang-tulang panjang menjadi lemah dan mudah patah. Anak-anak yang menderita thalassemia akan tumbuh lebih lambat dan mencapai masa pubertas lebih lambat dibandingkan anak lainnya yang normal. Karena penyerapan zat besi meningkat dan seringnya menjalani transfusi, maka kelebihan zat besi bisa terkumpul dan mengendap dalam otot jantung, yang pada akhirnya bisa menyebabkan gagal jantung.

(Moedrik T, 2009)

1. Thalassemia-Thalassemia dibagi menjadi tiga sindrom klinik, yakni : Thalassemia minor (trait)/heterozigot : anemia hemolitik mikrositik hipokrom. Thalassemia mayor/homozigot : anemia berat yang bergantung pada transfusi darah. Thalassemia intermedia : gejala diantara thalassemia mayor dan minor.

a. Thalasemia mayor (Thalasemia homozigot)Anemia berat menjadi nyata pada umur 3 6 bulan setelah lahir dan tidak dapat hidup tanpa ditransfusi. Pembesaran hati dan limpa terjadi karena penghancuran sel darah merah berlebihan, haemopoesis ekstra modular, dan kelebihan beban besi. Perubahan pada tulang karena hiperaktivitas sumsum merah berupa deformitas dan fraktur spontan, terutama kasus yang tidak atau kurang mendapat transfusi darah. Deformitas tulang, disamping mengakibatkan muka mongoloid, dapat menyebabkan pertumbuhan berlebihan tulang prontal dan zigomatin serta maksila. Pertumbuhan gigi biasanya buruk. Facies cooley adalah ciri khas thalasemia mayor, yakni batang hidung masuk ke dalam dan tulang pipi menonjol akibat sumsum tulang yang bekerja terlalu keras untuk mengatasi kekurangan hemoglobin. Gejala lain yang tampak ialah : anak lemah, pucat, perkembangan fisik tidak sesuai umur, berat badan kurang, perut membuncit. Jika pasien tidak sering mendapat transfusi darah kulit menjadi kelabu serupa dengan besi akibat penimbunan besi dalam jaringan kulit.b. Thalasemia intermediaKeadaan klinisnya lebih baik dan gejala lebih ringan dari pada Thalasemia mayor, anemia sedang (hemoglobin 7 10,0 g/dl). Gejala deformitas tulang, hepatomegali dan splenomegali, eritropoesis ekstra medular dan gambaran kelebihan beban besi nampak pada masa dewasa.

c. Thalasemia minor atau trait ( pembawa sifat)Umumnya tidak dijumpai gejala klinis yang khas, ditandai oleh anemia mikrositik, bentuk heterozigot tetapi tanpa anemia atau anemia ringan.

(Djumhana A, 2009)1. Thalassemia-a. Hydrops Fetalis dengan Hb BartsHydrops fetalis dengan edema permagna, hepatosplenomegali, asites, serta kardiomegali. Kadar Hb 6-8 gr/dL, eritrosit hipokromik dan berinti. Sering disertai toksemia gravidarum, perdarahan postpartum, hipertrofi plasenta yang dapat membahayakan sang ibu.

b. HbH diseaseGejalanya adalah anemia hemolitik ringan-sedang, Hb 7-10 gr%, splenomegali, sumsum tulang hiperplasia eritroid, retardasi mental dapat terjadi bila lokus yang dekat dengan cluster gen- pada kromosom 16 bermutasi/ co-delesi dengan cluster gen-. Krisis hemolitik juga dapat terjadi bila penderita mengalami infeksi, hamil, atau terpapar dengan obat-obatan oksidatif.

c. Thalassemia Trait/ MinorAnemia ringan dengan penambahan jumlah eritrosit yang mikrositik hipokrom.

d. Sindrom Silent Carrier ThalassemiaNormal, tidak ditemukan kelainan hematologis, harus dilakukan studi DNA/ gen.(Djumhana A, 2009)

2.7 Menjelaskan Pemeriksaan Thalasemia1. Pemeriksaan penunjang Pemeriksaan laboratorium darah :- Hb: Kadar Hb 3 9 g%- Pewarnaan SDM : Anisositosis, poikilositosis, hipokromia berat,target cell, tear drop cell. Gambaran sumsum tulang eritripoesis hiperaktif Elektroforesis Hb :-Thalasemia alfa : ditemukan Hb Barts dan Hb H- Thalasemia beta : kadar Hb F bervariasi antara 10 90 % ( N :