SASARAN BELAJARLI. 1.Memahami dan menjelaskan hemoglobinLO.1.1Biosintesis hemoglobin

Heme disintesis dalam serangkaian langkah-langkah yang melibatkan kompleks enzim dalammitokondria dan sitosol dari sel. Langkah pertama dalam sintesis heme berlangsung dalammitokondria, dengan kondensasi suksinil CoA dan glisin oleh ALA sintase untuk membentukasam 5-aminolevulic (ALA). Molekul ini diangkut ke sitosol mana serangkaian reaksimenghasilkan struktur cincin yang disebut coproporphyrinogen III. Molekul ini kembali ke mitokondria dimana reaksinya menghasilkan protoporhyrin IX. Kemudian enzim ferrochelatase dan besi masuk ke dalam struktur cincin protoporfirin IX untuk memproduksi heme. Kemudian asam amino yang terdapat pada sitosol akan masuk ke ribosom untuk membentuk rantai alfa dan beta. Rantai alfa dan beta akan bergabung menjadi globin alfa 2 dan beta 2. Penggabungan heme dan globin alfa 2 dan beta 2 ini akan membentuk hemoglobin. LO.1.2Kelainan hemoglobinLI. 2.Memahami dan menjelaskan thalasemiaLO.2.1DefinisiThalassemia merupakan sindrom kelainan yang diwariskan (inherited) dan masuk ke dalam kelompok hemoglobinopati, yakni kelainan yang disebabkan oleh gangguan sintesis hemoglobin akibat mutasi di dalam atau dekat gen globin.Mutasi gen globin ini dapat menimbulkan dua perubahan rantai globin, yakni :a. Perubahan struktur rangkaian asam amino rantai globin tertentu, disebut hemoglobinopati struktural ;b. Perubahan kecepatan sintesis atau kemampuan produksi rantai globin tertentu, disebut thalassemia.

Sumber: Sudoyo, A. W., et.al. (2009). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Interna Publishing. Hal. 1379.LO.2.2EpidemiologiThe prevalence of -thalassemia is highest in areas where malaria is (or was) endemic. Similar to -thalassemia, -thalassemia is prevalent in tropical and subtropical regions, where malaria was or still is endemic. It is thought that carriers of hemoglobinopathies have a degree of protection against malaria, although the mechanism underlying this protection is unknown.Jenis thalassemiaPeta sebaran

Thalassemia-Populasi Mediteranian, Timur Tengah, India, Pakistan, Asia Tenggara, Rusia Selatan, Cina (jarang), Afrika (kecuali, Liberia dan Afrika Utara Sporadik

Thalassemia-Terentang dari Afrika ke Mediteranian, Timur Tengah, Asia Timur dan Tenggara Hb Barts hydrops syndrome dan HbH desease, sebagian besar terbatas di populasi Asia Tenggara dan Mediteranian

Sumber: Sudoyo, A. W., et.al. (2009). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Interna Publishing. Hal. 1381http://www.ironhealthalliance.com/disease-states/thalassemia/epidemiology-and-pathophysiology.jspLO.2.3HerediterThalasemia merupakan penyakit bawaan yang diturunkan dari salah satu orangtua kepada anaknya sejak masih dalam kandungan. Jika pasangan suami-istri adalah pembawa gen thalasemia, maka kemungkinan anaknya akan menderita thalasemia sebesar 25%, pembawa gen thalasemia (50%) dan normal (25%).

- Jika memiliki 4 orang anak, dengan salah satu orang tua yang memiliki penyakit thalasemia, maka 2 orang anak memiliki kemungkinan tingakat kesehatan tanpa penyakit thalasemia sebesar 50 %, sedangkan 2 anak lainnya memiliki keturunan menderita thalasemia beta dari salah satu orang tua dengan resiko lebih besar di derita oleh sang anak.- Jika memiliki 4 orang anak, dengan kedua orang tua memiliki penyakit thalasemia beta, maka hanya 1 anak yang normal (tidak menderita thalasemia, dan kemungkinan terserang thalasemia hanya 25 %). Sedangkan ketiga anak lainnya memiliki resiko lebih besar menderita tahalasemia beta 25-50 % dari gen orang tua.Sumber : thalassemia.orgLO.2.4KlasifikasiPenderita thalasemia ini dibedakan berdasarkan produksi jenis globin yang terganggu. Jika mengalami produksi globin jenis alfa yang terganggu, maka penderitanya mengalami thalasemia alfa, sedangkan jika mengalami produksi globin jenis beta yang terganggu, maka penderitanya mengalami thalasemia beta.Disamping itu thalasemia juga dibedakan berdasarkan jenis mayor dan minor, diantaranya adalah :1. Thalasemia beta mayor, yakni jenis thalasemia yang paling parah. Penderita thalasemia jenis ini harus melakukan tranfusi darah terus-menerus sejak diketahui melalui diagnosa, meskipun sejak bayi. Umumnya bayi yang lahir akan sering mengalami sakit selama 1-2 tahun pertama kehiudpannya. Sehingga mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangannya yang mengakibatkan keterlambatan sirkulasi zat gizi yang kurang lancar.

2. Thalasmia beta minor, yakni jenis thalasemia yang menyebabkan penderitanya mengalami anemia ringan dan ketidaknormalan sel darah minor. Namun keuntungannya penderita thalasemia jenis ini tidak perlu melakukan tranfusi darah, cukup dengan menjaga pola makan yang banyak mengandung zat besi serta kalsium.3. Thalasemia beta intermedia, yakni penderita thalasemia jenis ini hanya perlu melakukan tranfusi darah sewaktu-waktu jika diperlukan dilihat dari parah tidaknya thalasemia yang diderita dan kebutuhannya untuk menambah darah.4. Thalasemia alfa mayor. Jenis thalasemia satu ini umumnya terjadi pada bayi sejak masih dalam kandungan. Thalasemia jenis ini terjadi apabila seseorang tidak memiliki gen perintah produksi protein globin. Keadaan ini akan membuat janin atau bayi menderita anemia yang cukup parah, penyakit jantung, dan penimbunan cairan tubuh. Oleh karenanya, apabila bayi sudah diketahui menderita penyakit kelainan darah seperti thalasemia ini, bayi harus mendapatkan tranfusi darah sejak dalam kandungan dan setelah lahir agar tetap sehat.

5. Thalasemia alfa minor. Termasuk jenis thalasemia ringan yang tidak menyebabkan gangguan pada fungsi kesehatan tubuh. Namun, jenis thalasemia ini umumnya dimiliki oleh wanita dengan latar belakang memiliki penyakit anemia ringan, kelainan gen ini kemudian akan diwariskan kepada anak. Keuntungan yang dimiliki dari thalasemia jenis satu ini tidak memerlukan tranfusi darah. Hanya disarankan untuk banyak mengkonsumsi nilai gizi yang seimbang untuk menunjang kesehatan tubuh, dan pengoptimalan sel darah merah yang sehat dari berbagai sumber makanan yang banyak mengandung zat besi, kalsium, magnesium dsb.LO.2.5EtiologiThalassemia merupakan akibat dari ketidakseimbangan pembuatan rantai asam amino yang membentuk hemoglobin yang dikandung oleh sel darah merah. Sel darah merah membawa oksigen ke seluruh tubuh dengan bantuan substansi yang disebut hemoglobin. Hemoglobin terbuat dari dua macam protein yang berbeda, yaitu globin alfa dan globin beta. Protein globin tersebut dibuat oleh gen yang berlokasi di kromosom yang berbeda. Apabila satu atau lebih gen yang memproduksi protein globin tidak normal atau hilang, maka akan terjadi penurunan produksi protein globin yang menyebabkan thalassemia. Mutasi gen pada globin alfa akan menyebabkan penyakit alfa- thalassemia dan jika itu terjadi pada globin beta maka akan menyebabkan penyakit beta-thalassemia

LO.2.6PatofisiologiPenyebab anemia pada thalasemia bersifat primer dan sekunder. Penyebab primer adalah berkurangnya sintesis Hb A dan eritropoesis yang tidak efektif disertai penghancuran sel-sel eritrosit intrameduler. Penyebab sekunder adalah karena defisiensi asam folat,bertambahnya volume plasma intravaskuler yang mengakibatkan hemodilusi, dan destruksi eritrosit oleh system retikuloendotelial dalam limfa dan hati.Penelitian biomolekular menunjukkan adanya mutasi DNA pada gen sehingga produksi rantai alfa atau beta dari hemoglobin berkurang. Tejadinya hemosiderosis merupakan hasil kombinasi antara transfusi berulang,peningkatan absorpsi besi dalam usus karena eritropoesis yang tidak efektif, anemia kronis serta proses hemolisis.1. Normal hemoglobin adalah terdiri dari Hb-A dengan dua polipeptida rantai alpa dan dua rantai beta.2. Pada Beta thalasemia yaitu tidak adanya atau kurangnya rantai Beta dalam molekul hemoglobin yang mana ada gangguan kemampuan eritrosit membawa oksigen.3. Ada suatu kompensator yang meninghkatkan dalam rantai alpa, tetapi rantai Beta memproduksi secara terus menerus sehingga menghasilkan hemoglobin defektive. Ketidakseimbangan polipeptida ini memudahkan ketidakstabilan dan disintegrasi. Hal ini menyebabkan sel darah merah menjadi hemolisis dan menimbulkan anemia dan atau hemosiderosis.4. Kelebihan pada rantai alpa pada thalasemia Beta dan Gama ditemukan pada thalasemia alpa. Kelebihan rantai polipeptida ini mengalami presipitasi dalam sel eritrosit. Globin intra-eritrositk yang mengalami presipitasi, yang terjadi sebagai rantai polipeptida alpa dan beta, atau terdiri dari hemoglobin tak stabil-badan Heinz, merusak sampul eritrosit dan menyebabkan hemolisis.5. Reduksi dalam hemoglobin menstimulasi bone marrow memproduksi RBC yang lebih. Dalam stimulasi yang konstan pada bone marrow, produksi RBC diluar menjadi eritropoitik aktif. Kompensator produksi RBC terus menerus pada suatu dasar kronik, dan dengan cepatnya destruksi RBC, menimbulkan tidak adekuatnya sirkulasi hemoglobin. Kelebihan produksi dan distruksi RBC menyebabkan bone marrow menjadi tipis dan mudah pecah atau rapuh.LO.2.7Diagnosis (Manifestasi klinis dan pemeriksaan penunjang)Gejala thalasemia terjadi bervariasi tergantung dari jenis thalasemia yang diderita, selain itu dilihat pula dari segi derajat kerusakan gen yang terjadi. Awalnya penyakit thalasemia menunjukkan gejala seperti anemia yakni :- Wajah pucat- Insomnia atau susah tidur- Tubuh mudah merasa lemas- Berkurangnya nafsu makan- Tubuh mudah mengalami infeksi- Jantung bekerja lebih keras untuk memenuhi pembentukan hemoglobin- Mengalami kerapuhan dan penipisan tulang. Hal ini disebabkan oleh sumsum tulang yang berperan penting dalam menghasilkan hemoglobin tersebut.Thalassemia merupakan salah satu jenis dari penyakit gangguan pembentukan hemoglobin yang memberikan gejala seperti :1. AnemiaPada thalassemia, produksi rantai globin atau berkurang atau tidak ada, sehingga hemoglobin yang terbentuk sangat kurang dan menyebabkan anemia. Berlebihanya rantai globin yang tiak berpasangan menyebabkan eritrosit mudah dipecahkan oleh limpa.2. Pembesaran limpaOrgan limpa berfungsi membersihkan eritrosit yang rusak dan berperan dalam pembentukan eritrosit. Pemebsaran limpa pada thalassemia dapat terjadi akibat kerja limpa yang berlebihan.3. Fascies CooleysPada keadaan thalassemia yang berat dapat terjadi peruabahn bentuk wajah yang disebut fascies Cooleys . susmusm tulang pipih merupakan salah satu temapt untuk memproduksi sel darah merah. Pada thalasssemia, sumsum tulang pipih memproduksi sel darah merah berlebihan, sehingga rongga sumsum membesar yang menyebabkan penipisan tulang dan penonjolan pada dahi.Sumber : thalassemia.orgSecara klinis thalassemia dibagi dalam beberapa tingkatan sesuai beratnya gejala klinis (mayor, intermedia, dan minor atau troit)A.Thalassemia Mayor (Thalassemia Homozigote)- Anemia berat dapat terlihat jelas pada umur 3-6 bulan setelah lahir dan tidak dapat hidup tanpa transfusi.Pembesaran limpa terjadi karena penghancuran RBC berlebihan (hemopoesis ekstarmedular) dan kelebihan Fe, sehingga menyebabkan volume plasma meningkat.- Perubahan pada tulang karena hiperaktivitas sumsum merah berupa deformitas dan fraktur yang mengakibatkan muka mongoloid (facies cooleys)- Gejala lain yang tampak ialah anak lemah, pucat, perkembangan fisik tidak sesuai umur, berat badan kurang, perut membuncit. Jika pasien tidak sering mendapat transfusi darah kulit menjadi kelabu serupa dengan besi akibat penimbunan besi dalam jaringan kulit.B. Thalassemia Intermedia- Gejalanya lebih ringan dari pada thalassemia mayor.- Anemia sedang (Hb 7-10 g/dl)- Gejala deformitas tulang, hepatomegali dan splenomegali, eritropoesis ekstamedular serta adanya kelebihan Fe pada masa dewasa.C. Thalassemia Minor atau Troit (Pembawa Sifat)Biasanya tidak dijumpai gejala klinisnya, tapi ditandai oleh anemia mikrositik bentuk heterozigot tanpa anemia / anemia ringan.

Riwayat penyakit(Ras, riwayat keluarga, usia awal penyakit, pertumbuhan)

Pemeriksaan fisik(pucat, ikterus, splenomegali, deformitas skeletal, pigmentasi)

Laboratorium darah dan sediaan apus(Hb, MCV, MCH, retikulosit, jumlah eritrosit, gambaran darah tepi)

Elektrofosresis hemoglobin(Adanya Hb normal, termaksud anilisis pada pH 6-7 untuk HbH dan H Barts)

Penentuan HbA2 dan HbF(Untuk memastikan thalassemia-

Distribusi HbF intraseluler Sintesis rantai globin Analisis struktural Hb varian

Pemeriksaan Penunjang Hasil apusan darah tepi didapatkan gambaran perubahan-perubahan sel dara merah, yaitu mikrositosis, anisositosis, hipokromi, poikilositosis, kadar besi dalam serum meninggi, eritrosit yang imatur, kadar Hb dan Ht menurun. Elektroforesis hemoglobin: hemoglobin klien mengandung HbF dan A2 yang tinggi, biasanya lebih dari 30 % kadang ditemukan hemoglobin patologis

LO.2.8Diagnosis banding

LO.2.9Penatalaksanaan1. Transfusi sel darah merah Transfusi darah disertai dengan chelating agent bila telah mendapat transfusi 10-20 kantong darah, dengan feritin > 1000 g/l, guna mencegah terjadinya hemosiderosi. Pemberian yang teratur, akan mengurangi komplikasi anemia dan eritropoiesis yang tidak efektif, membantu pertumbuhan dan perkembangan selama masa anak-anak dan memperpanjang ketahanan hidup pada thalasesmia mayor. Keputusan untuk memulai program transfusi didasarkan pada kadar hemoglobin