1.Memahami dan menjelaskan eritopoeisis

Definisi.

Erythropoiesis adalah suatu proses pembentukan sel darah merah (eritrosit). Pada orang dewasa pembuatannya di sumsum tulang. Pada janin eritropoeisis terjadi di yolk saccs.

Faktor yang mempengaruhi eritopoesis:

1. erItropoetin (95% di ginjal/ sel-sel interstitial pertibular ginjal).2. kemampuan respon SSTL (anemia, perdarahan).3. Integritas proses pematangan eritrosit.

Organ yang memproduksi eritrosit:

1. SSTL.2. Ekstramedular.

Faktor yang mempengaruhi sistem SSTL:

1. Derajat anemia.2. Hipoksia.3. Respon eritropoetik.4. Anatomi & fungsional SSTL.

Faktor diet esensial untuk produksi eritrosit

1. Zat besi penting untuk sintesis Hb oleh eritrosit. Zat ini diabsobsi dari makanan sehari-hari dan di simpan di berbagai jaringan, terutama di hati.

2. Tembaga merupakan bagian essensial dari protein yang di perlukan untuk mengubah besi dari feri(Fe3+) menjadi besi Fero (Fe2+).

3. Vitamin.

komposisi darah

Sel Darah Merah

             Sel darah merah berbentuk piringan pipih yang menyerupai donat. 45% darah tersusun atas sel darah merah yang dihasilkan di sumsum tulang. Dalam setiap 1 cm kubik darah terdapat 5,5 juta sel. Jumlah sel darah merah yang diproduksi setiap hari mencapai

1

200.000 biliun, rata-rata umurnya hanya 120 hari. Semakin tua semakin rapuh, kehilangan bentuk, dan ukurannya menyusut menjadi sepertiga ukuran mula-mula.

Sel darah merah mengandung hemoglobin yang kaya akan zat besi. Warnanya yang merah cerah disebabkan oleh oksigen yang diserap dari paru-paru. Pada saat darah mengalir ke seluruh tubuh, hemoglobin melepaskan oksigen ke sel dan mengikat karbon dioksida.

Sel darah merah yang tua akhirnya akan pecah menjadi partikel-partikel kecil di dalam hati dan limpa. Sebagian besar sel yang tua dihancurkan oleh limpa dan yang lolos dihancurkan oleh hati. Hati menyimpan kandungan zat besi dari hemoglobin yang kemudian diangkut oleh darah ke sumsum tulang untuk membentuk sel darah merah yang baru.

Persediaan sel darah merah di dalam tubuh diperbarui setiap empat bulan sekali.

Sel Darah Putih

            Sel darah putih jauh lebih besar daripada sel darah merah. Jumlahnya dalam setiap 1 cm kubik darah adalah 4.000 sampai 10.000 sel. Tidak seperti sel darah merah, sel darah putih memiliki inti (nukleus). Sebagian besar sel darah putih bisa bergerak di dalam aliran darah, membuatnya dapat melaksanakan tugas sebagai sistem ketahanan tubuh.

            Sel darah putih adalah bagian dari sistem ketahanan tubuh yang terpenting. Sel darah putih yang terbanyak adalah neutrofil (± 60%). Tugasnya adalah memerangi bakteri pembawa penyakit yang memasuki tubuh. Mula-mula bakteri dikepung, lalu butir-butir di dalam sel segera melepaskan zat kimia untuk menghancurkan dan mencegah bakteri berkembang biak.

            Sel darah putih mengandung ± 5% eosinofil. Fungsinya adalah memerangi bakteri, mengatur pelepasan zat kimia saat pertempuran, dan membuang sisa-sisa sel yang rusak.

            Basofil, yang menyususn 1% sel darah putih, melepaskan zat untuk mencegah terjadinya penggumpalan darah di dalam pembuluhnya.

            20 sampai 30% kandungan sel darah putih adalah limfosit. Tugasnya adalah menghasilkan antibodi, suatu protein yang membantu tubuh memerangi penyakit.

            Monosit bertugas mengepung bakteri. Kira-kira ada 5 sampai 10% di dalam sel darah putih.Tubuh mengatur banyaknya sel darah putih yang dihasilkan sesuai dengan kebutuhan. Jika kita kehilangan darah, tubuh akan segera membentuk sel-sel darah untuk menggantinya. Jika kita mengalami infeksi, maka tubuh akan membentuk lebih banyak sel darah putih untuk memeranginya.

2

Pembentukan eritrosit. Proses eritropoesis dari sel induk multipotensial. Terbentuk sel-sel induk unipotensial

yang masing-masing hanya membentuk satu jenis sel misalnya eritrosit. Proses pembentukan eritrosit ini disebut eritropoesis. Sel induk unipotensial yang membentuk eritrosit termuda yang dapat diidentifikasi secara morfologis dengan pewarnaan sitokimia adalah sel proeritroblas. Dalam keadaan normal 20% dari sel sumsum tulang yang berinti adalah sel berinti pembentuk eritrosit. Sel berinti pembentuk eritrosit ini biasanya tampak berkelompok-kelompok dan biasanya tidak masuk ke dalam sinusoid. Baru pada tahap retikulosit sel-sel ini menjadi lebih bebas satu sama lain dan dapat masuk ke dalam sinusoid untuk terus masuk dalam aliran darah. Sel induk unipotensial bermitosis bila mendapat rangsangan eritropoetin. Selain merangsang proliferasi sel induk unipotensial, eritropoetin juga merangsang mitosis lebih lanjut sel promonoblas, normoblas basofilik dan normoblas polikromatofil. Ada dua proses yang memegang peranan utama dalam

proses pembentukan eritrosit dari sel induk unipotensial : 1.pembentuk deoxyribonucleic acid (DNA) dalam inti sel 2. pembentuk Hb dalam plasma eritrosit

Penurunan oksigen ke ginjal merangsang ginjal mengeluarkan hormon eritropoietin ke dalam darah dan hormon ini kemudian merangsang eritropoiesis di sumsum tulang.

Setiap hari tubuh memerlukan 20-25 mg besi yang diperlukan eritropoesis di mana sebanyak 95% besi berasal dari perputaran daur eritrosit dan katabolisme hemoglobin. Hanya 1 mg/hari (5% dari perputaran eritrosit) besi diperlukan asupan dari makanan.

Kebutuhan besi dipengaruhi oleh usia, jenis kelamin, dan umur. Besi dalam makanan terdiri dari besi heme dan besi nonheme. Besi heme banyak berasal dari hemoglobin dan mioglobin dalam daging, unggas, dan ikan (protein hewani) dan terdapat juga dalam hati dan jantung. Besi nonheme terutama berasal dari tumbuh-tumbuhan.

Besi dalam makanan di lambung akan terjadi perubahan bentuk dari ferri menjadi ferro dibantu oleh enzim ferrireduktase di mana penyerapan besi dalam bentuk ferro lebih mudah diserap Perubahan tersebut dipengaruhi oleh vitamin C, keadaan asam (HCl), asam amino, dan gula dapat meningkatkan penyerapan besi. Besi dalam bentuk ferri, besi anorganik, pH basa, kelebihan besi, asam phytat, tanat, kalsium, fosfor, tannin dalam teh dan kopi, serat merupakan penghambat absorbsi besi. Serat dan tannin dapat mengikat besi sedangkan kalsium dan fosfor berkompetisi dalam penyerapan nutrisi sehingga menghambat absorbsi besi. Besi heme 2-3 kali lebih mudah penyerapannnya daripada besi nonheme. Agar besi nonheme mudah diabsorbsi dalam duodenum harus berada dalam bentuk terlarut .Penyerapan besi maksimal terjadi pada duodenum dan jejunum bagian proksimal. Taraf absorbsi besi diatur oleh mukosa saluran cerna yang ditentukan oleh kebutuhan besi. Apabila cadangan besi cukup atau berlebih maka akan terjadi penurunan absorbsi besi. Besi dari asupan

3

makanan hanya mencapai 5-10% yang diabsorbsi Besi nonheme di lumen usus akan berikatan dengan apotransferin menjadi transferin besi yang akan masuk ke dalam sel mukosa. Di dalam sel mukosa tersebut, besi dilepaskan dan apotransferin aka kembali kelumen usus untuk mengangkut besi lainnya. Sebagian besi tersebut berikatan dengan apoferritin membentuk ferritan sebagai cadangan besi dalam sel. Sebagian lainnya yang tidak diikat oleh apoferritin akan masuk ke peredaran darah yang berikatan dengan apotransferin membentuk transferin serum .Transferin darah membaw besi menuju sumsm tulang untuk pembentukan hemoglobin yang merupakan bagian dari eritrosit. Sisanya di bawa ke jaringan tubuh yang membutuhkan. Kelebihan besi disimpan dalam bentuk ferritin dan hemosiderin di hati, sumsum tulang, limpa, dan otot. Ekskresi besi melalui perdarahan, feses, keringat, urin, menstruasi,pengelupasan rambut dan kulit.

4

Morfologi, Sifat fisik, fungsi erirtosit Morfologi dan sifat fisik/eritrosit

A. Eritrosit merupakan diskus bikonkaf, bentuknya bulat dengan lekukan pada sentralnya dan berdiameter 7,65 µm.

B. Eritrosit terbungkus dalam membrane sel dengan permeabilitas tinggi. Membran ini elastin dan fleksibel, Sehingga memungkinkan erytrosit menembus kapiler.

C. Eritrosit (300 juta molekul HB)sejenis pigmen pernafasan yang mengikat oksigen. Volume Hb Mencapai sepertiga volume sel.

Fungsi Eritrosit

1. sel-sel darah merah mentranspor oksigen ke seluruh jaringan melalui pengikatan hemoglobin terhadap oksigen.

2. Hb dlm darah berikatan dengan karbon dioksida untuk ditranspor ke paru-paru, tetapi sebgaian besar karbon dioksida yang dibawa plasma berada dalam bentuk ion bikarbonat. Suatu enzim (karbonat anhidrase) dalam erytrosit memungkinkan sel darah merah bereaksi deengan karbon dioksida untuk membentuk ion karbonat. Ion bikarbonat berdifusi keluar dari sel darah merah dan masuk ke dalam plasma.

3. Sel darah merah berperan penting dalam pngaturan pH darah karena ion bikarbonat dan hemaglobin merupakan buffer asam basa.

5

Daur hidup

Proses dimana eritrosit diproduksi dinamakan eritropoiesis. Secara terus-menerus, eritrosit diproduksi di sumsum tulang merah, dengan laju produksi sekitar 2 juta eritrosit per detik (Pada embrio, hati berperan sebagai pusat produksi eritrosit utama). Produksi dapat distimulasi oleh hormon eritropoietin (EPO) yang disintesa oleh ginjal. Hormon ini sering digunakan dalam aktivitas olahraga sebagai doping. Saat sebelum dan sesudah meninggalkan s umsum tulang belakang , sel yang berkembang ini dinamai retikulosit dan jumlahnya sekitar 1% dari seluruh darah yang beredar.

Eritrosit dikembangkan dari sel punca melalui retikulosit untuk mendewasakan eritrosit dalam waktu sekitar 7 hari dan eritrosit dewasa akan hidup selama 100-120 hari.

Pemeriksaan eritrosit

Darah tepi dengan pewarnaan Wright.

Morfologi Darah Tepi/MDT

Termasuk pemeriksaan hematologi. Untuk menilai bentuk/morfologi. Preparat apus darah. Peripheral blood film. Blood smear.

Tujuan Pemeriksaan MDT

Menilai erytrosit berdasarkan ukuran, bentuk, kandungan Hb dan distribusi , benda Inklusi>> Jenis anemia.

Menghitung jumlah relatif (presentase) tiap seri lekosit mengarahkan diagnosis.MDT

Menaksir jumlah lekosit dan trombosit per LP >> cross check untuk hasil AL dan AT. Mengamati abnormalitas bentuk erytrosit, Leukosit, trombosit >> Karakteristik

diagnosis. Memantau perjalanan penyakit.

6

2. MEMAHAMI DAN MENJELASKAN BIOSINTESIS HEMOGLOBIN, FUNGSI HEMOGLOBIN SERTA REAKSI ANTARA OKSIGEN DAN HEMOGLOBIN.

Hemoglobin.

Hemoglobin adalah molekul protein pada sel darah merah yang berfungsi sebagai media transport oksigen dari paru paru ke seluruh jaringan tubuh dan membawa karbondioksida dari jaringan tubuh ke paru paru. Kandungan zat besi yang terdapat dalam hemoglobin membuat darah berwarna merah.

Pigmen merah pembawa oksigen dalam sel darah. BM: 64.450. hemoglobin adalah molekul yang berbentuk bulat dan terdiri atas empat sub unit. Tiap sub-unit mengandung heme yang terkonjugasi dengan globin. Karena oksigen sukar larut dalam darah, hemoglobin merupakan pengangkut satu-satunya oksigen dalam darah.

Heme juga merupakan bagian dari struktur mioglobin, yakni suatu pigmen pengikat oksigen yang ditemukan pada otot-otot merah(lambat). Hanya mengikat 1 mol O₂ per mol.

Mioglobin mengambil O₂ dari Hb dalam darah. O₂ akan dilepaskan pada saat PO₂ rendah.

Gugus heme

7

Pada manusia dewasa, hemoglobin berupa tetramer (mengandung 4 subunit protein), yang terdiri dari masing-masing dua subunit alfa dan beta yang terikat secara nonkovalen. Subunit-subunitnya mirip secara struktural dan berukuran hampir sama. Tiap subunit memiliki berat molekul kurang lebih 16,000 Dalton, sehingga berat molekul total tetramernya menjadi sekitar 64,000 Dalton. Tiap subunit hemoglobin mengandung satu heme, sehingga secara keseluruhan hemoglobin memiliki kapasitas empat molekul oksigen:

Reaksi bertahap:

Hb + O2 <-> HbO2

HbO2 + O2 <-> Hb(O2)2

Hb(O2)2 + O2 <-> Hb(O2)3

Hb(O2)3 + O2 <-> Hb(O2)4

Reaksi keseluruhan:

Hb + 4O2 -> Hb(O2)4

Reaksi antara oksigen dan hemoglobin1. Oksigen akan berikatan dengan bagian heme dari hemoglobin secara longgar dan

reversibel. Sehingga ikatan ini mudah terlepas.2. Bila tekanan oksigen tinggi, seperti dalam kapiler paru, oksigen berikatan dengan

hemoglobin.3. Bila tekanan oksigen rendah, oksigen akan dilepas dari hemoglobin.

Peran zat besi dalam sintesis Hb1. Merupakan unsur pembentuk Hb yang akan mengikat oksigen.2. Memberi kemampuan menyimpan dan mengangkut oksigen.

Senyawa 2,3 difosfogliserat dan H⁺ berkompetisi dengan O₂ untuk berikatan dengan

hemoglobin deoksigenisasi sehingga afinitas Hb terhadap O₂ berkurang. Peningkatan

konsentrasi 2,3-BPG akan menyebabkan lebih banyak O ₂ yang dibebaskan. Senyawa ini akan meningkat pada keadaan:

PH darah tinggi.

8

Tingginya hormon androgen, hormon tiroid, hormon pertumbuhan.

Anemia

Hipoksia kronik.

Mendaki ke tempat yang tinggi.

Kurva disosiasi hemoglobin-oksigen, yaitu kurva yang menggambarkan hubungan persentase saturasi kemampuan Hb mengangkut O₂ dengan PO ₂. Kurva berbentuk sigmoid khas. Pengikatan gugus heme pertama pada 1 molekul Hb akan meningkatkan afinitas gugus heme kedua terhadap O₂, dan begitu seterusnya.

TIU 3. Memahami dan Menjelaskan Anemia.

ANEMIA

Kadar hemoglobin dalam darah yang rendah dikenal dengan istilah anemia. Ada banyak penyebab anemia diantaranya yang paling sering adalah perdarahan, kurang gizi, gangguan sumsum tulang, pengobatan kemoterapi dan abnormalitas hemoglobin bawaan.

Anemia adalah keadaan dimana jumlah sel darah merah di dalam tubuh kurang dari normal, atau sel darah merah kurang mengandung hemoglobin. Hemoglobin, yaitu protein yang banyak mengandung zat besi dan menyebabkan warna merah pada darah, berfungsi membawa oksigen dari paru-paru ke seluruh bagian tubuh.

Ada beberapa jenis anemia, tetapi yang paling sering dijumpai adalah anemia defisiensi besi.

Pada anemia defisiensi besi, tubuh tidak mempunyai cukup zat besi untuk membentuk hemoglobin. Kurangnya hemoglobin menyebabkan oksigen yang mampu diantarkan oleh sel darah merah ke seluruh tubuh juga menjadi lebih sedikit.

Tubuh memperoleh zat besi dari makanan. Makanan yang banyak mengandung zat besi antara lain adalah daging dan kerang-kerangan, juga makanan dengan tambahan zat besi. Suplai zat besi yang cukup dan berkesinambungan sangat penting untuk membentuk hemoglobin dan sel darah merah yang normal.

Rendahnya kadar zat besi dalam tubuh setidaknya dapat disebabkan oleh tiga hal, antara lain :

9

1. Perdarahan, baik karena suatu penyakit atau karena cedera.2. Makanan yang dimakan sehari-hari kurang mengandung zat besi.

3. Zat besi yang dikonsumsi tidak mampu diserap oleh usus.

Anemia defisiensi besi juga dapat terjadi saat tubuh membutuhkan lebih banyak zat besi, misalnya selama kehamilan.

Gejala anemia defisiensi besi dapat ringan, sedang, bahkan berat. Pada kasus yang ringan, terkadang tidak timbul gejala. Sedangkan pada kasus yang berat dapat menyebabkan kelelahan atau kelemahan yang berlebihan. Anemia defisiensi besi yang berat juga dapat menyebabkan gangguan yang serius pada anak-anak atau wanita hamil.

Pada anak-anak dapat timbul bising jantung dan gangguan tumbuh kembang. Selain itu anak menjadi rentan terkena infeksi dan mengalami gangguan perilaku.

Pada wanita hamil, anemia defisiensi besi dapat meningkatkan risiko bayi lahir prematur atau lahir dengan berat badan rendah.

BATASAN ANEMIA Anemia didefinisikan sebagai suatu keadaan kadar hemoglobin (Hb) di dalam darah

lebih rendah daripada nilai normal untuk kelompok orang yang bersangkutan. Berdasarkan WHO, kelompok ditentukan menurut umur dan jenis kelamin, seperti yang terlihat di dalam tabel di bawah ini.

Tabel 2. Batas normal Kadar Hemoglobin Kelompok

Umur Hemoglobin

Anak Dewasa

bayi baru lahir

6 bulan s/d 6 tahun

6 tahun s/d 14 tahun

Laki-laki

Wanita

Wanita hamil

13,5±3 g/dl

11,5 ±2 g/dl

13 ±1,5 g/dl

15,5±3 g/dl

14±2,5 g/dl

11 ±3 g/dl

Klasifikasi Hb pada anemia di indonesiaTabel 2. Batas normal Kadar

Hemoglobin Kelompok Umur Hemoglobin

10

Anak

Dewasa

Bayi baru lahir

Umur 1 minggu

6 bulan s/d 6 tahun

6 tahun s/d 14 tahun

ibu menyusui

Laki-laki

Wanita

Wanita hamil

17-22 gram/dl

15-20 gram/dl

11 gram/dl

12 gram/dl

12gram/dl

13gram/dl

12 gram/dl

11 gram/dl

Klasifikasi anemia dibedakan menjadi 2, yaitu: berdasarkan morfologi dan etiologi.

Berdasarkan morfologi:

1. Anemia normokromik normositik. MCV dan MCHC normal atau normal rendah. Penyebab: kehilangan darah akut, hemolisis, penyakit kronis.

2. Anemia normokromik makrositik, MCV tinggi dan MCHC normal. Penyebab: terganggunya sintesis DNA, seperti pada def as. Folat, kemoterapi kanker.

3. Anemia hipokromik mikrositik. MCV dan MCHC rendah. Penyebab:def zat besi, kehilangan darah kronis, thalassemia, gangguan sintesis globin.

Berdasarkan etiologi:

Klasifikasi anemia berdasarkan etiologi Anemia karena gangguan pembentukan eritrosit dalam sumsum tulang

- Kekurangan bahan esensial pembentukan eritrositi. Anemia defesiensi besiii. Anemia defesiensi asam folatiii. Anemia def. B12

- Gangguan penggunaan (utilisasi) besii. Anemia akibat penyakit kronikii. Anemia sideroblastik

- Kerusakan sumsum tulangi. Anemia aplastikii. Anemia mielopsitikiii. Anemia pada keganasan hematologi

11

iv. Anemia diseritropoeitikv. Anemia pada sindrom mielodisplastik

- Kehilangan SDM tinggi.

- Penurunan atau kelainan pembentukan sel.

Anemia akibat hemoragi- Anemia pasca pendarahan akut- Anemia pasca oendarahan kronik

Anemia hemolotik- Anemia hemolitik intrakorpuskular

i. Gangguan membran eritrosit (membranopati)ii. Gangguan enzim eritrosit (enzimopati) akibat def. G6PDiii. Gangguan hemoglobin (hemoglobinopati)

a. Thalasemiab. Hemoglobinopati struktural : HbS, HbE,dll

- Anemia hemolitik ekstrakorpuskulari. Anemia hemolitik autoimunii. Anemia hemolitik mikroangiopatikiii. Lain-lain

Klasifikasi berdasarkan morfologi

a. Anemia Hipokromik Mikrositer (<80fl)

1. Anemia defisiensi besi.

2. Thalasemia.

3. Anemia akibat penyakit kronik.

4. Anemia sideroblastik.

b. Anemia Normokromik Normositer (MCV 80-95 fl, MCH 27-34 pg)

1. Anemia pasca perdarahan akut.

2. Anemia aplastik-hipoplastik.

3. Anemia hemolitik – terutama yang didapat.

4. Anemia akibat penyakit kronis.

5. Anemia mieloplastik.

6. Anemia pada gagal ginjal kronis.

12

7. Anemia pada mielifibrosis.

8. Anemia pada sindroma mielodisplastik.

9. Anemia pada leukemia akut .

c. Anemia Makrositer (MCV > 95 fl).

1.Megaloblastik.

a. Anemia defisiensi folat.

b. Anemia defisiensi vitamin B12.

2.Non megaloblastik.

a. Anemia pada penyakit hati kronik.

b. Anemia pada hipotiroid.

c. Anemia pada sindroma mielodisplastik.

Anemia aplastik.

Anemia aplastik adalah suatu gangguan pada sel-sel induk disumsum tulang yang dapat menimbulkan kematian, pada keadaan ini jumlah sel-sel darah yang dihasilkan tidak memadai. Penderita mengalami pansitopenia yaitu kekurangan sel darah merah, sel darah putih dan trombosit. Secara morfologis sel-sel darah merah terlihat normositik dan normokrom, hitung retikulosit rendah atau hilang dan biopsi sumsum tulang menunjukkan suatu keadaan yang disebut “pungsi kering” dengan hipoplasia yang nyata dan terjadi pergantian dengan jaringan lemak. Langkah-langkah pengobatan terdiri dari mengidentifikasi dan menghilangkan agen penyebab. Namun pada beberapa keadaan tidak dapat ditemukan agen penyebabnya dan keadaan ini disebut idiopatik. Beberapa keadaan seperti ini diduga merupakan keadaan imunologis.

Gejala-gejala anemia aplastik

Kompleks gejala anemia aplastik berkaitan dengan pansitopenia. Gejala-gejala lain yang berkaitan dengan anemia adalah defisiensi trombosit dan sel darah putih.

Defisiensi trombosit dapat mengakibatkan:

(1)ekimosis dan ptekie (perdarahan dalam kulit).

13

(2)epistaksis (perdarahan hidung).

(3)perdarahan saluran cerna.

(4)perdarahan saluran kemih.

(5)perdarahan susunan saraf pusat.

Defisiensi sel darah putih mengakibatkan lebih mudahnya terkena infeksi.

Aplasia berat disertai pengurangan atau tidak adanya retikulosit jumlah granulosit yang kurang dari 500/mm3 dan jumlah trombosit yang kurang dari 20.000 dapat mengakibatkan kematian dan infeksi dan/atau perdarahan dalam beberapa minggu atau beberapa bulan. Namun penderita yang lebih ringan dapat hidup bertahun- tahun. Pengobatan terutama dipusatkan pada perawatan suportif sampai terjadi penyembuhan sumsum tulang. Karena infeksi dan perdarahan yang disebabkan oleh defisiensi sel lain merupakan penyebab utama kematian maka penting untuk mencegah perdarahan dan infeksi.

Pencegahan anemia aplastik dan terapi yang di lakukan.

Tindakan pencegahan dapat mencakup lingkungan yang dilindungi (ruangan dengan aliran udara yang mendatar atau tempat yang nyaman) dan higiene yang baik. Pada pendarahan dan/atau infeksi perlu dilakukan terapi komponen darah yang bijaksana, yaitu sel darah merah, granulosit dan trombosit dan antibiotik. Agen-agen perangsang sumsum tulang seperti androgen diduga menimbulkan eritropoiesis, tetapi efisiensinya tidak menentu. Penderita anemia aplastik kronik dipertahankan pada hemoglobin (Hb) antara 8 dan 9 g dengan tranfusi darah yang periodik.

Penderita anemia aplastik berusia muda yang terjadi secara sekunder akibat kerusakan sel induk memberi respon yang baik terhadap tranplantasi sumsum tulang dari donor yang cocok (saudara kandung dengan antigen leukosit manusia [HLA] yang cocok). Pada kasus-kasus yang dianggap terjadi reaksi imunologis maka digunakan globulin antitimosit (ATG) yang mengandung antibodi untuk melawan sel T manusia untuk mendapatkan remisi sebagian. Terapi semacam ini dianjurkan untuk penderita yang agak tua atau untuk penderita yang tidak mempunyai saudara kandung yang cocok.

Anemia megaloblastik.

Anemia megaloblastik diklasifikasikan menurut morfologinya sebagai anemia makrositik normokrom.

Sebab-sebab atau gejala anemia megaloblastik.

14

Anemia megaloblastik sering disebabkan oleh defisiensi vitamin B12 dan asam folat yang mengakibatkan sintesis DNA terganggu. Defisiensi ini mungkin sekunder karena malnutrisi, malabsorpsi, kekurangan faktor intrinsik (seperti terlihat pada anemia pernisiosa dan postgastrekomi) infestasi parasit, penyakit usus dan keganasan, serta agen kemoterapeutik. Individu dengan infeksi cacing pita (dengan Diphyllobothrium latum) akibat makan ikan segar yang terinfeksi, cacing pita berkompetisi dengan hospes dalam mendapatkan vitamin B12 dari makanan, yang mengakibatkan anemia megaloblastik (Beck, 1983).

Walaupun anemia pernisiosa merupakan prototip dari anemia megaloblastik defisiensi folat lebih sering ditemukan dalam praktek klinik. Anemia megaloblastik sering kali terlihat pada orang tua dengan malnutrisi, pecandu alkoholatau pada remaja dan pada kehamilan dimana terjadi peningkatan kebutuhan untuk memenuhi kebutuhan fetus dan laktasi. Kebutuhan ini juga meningkat pada anemia hemolitik, keganasan dan hipertiroidisme. Penyakit celiac dan sariawan tropik juga menyebabkan malabsorpsi dan penggunaan obat-obat yang bekerja sebagai antagonis asam folat juga mempengaruhi.

Pencegahan anemia pada penderita anemia megaloblastik.

Kebutuhan minimal folat setiap hari kira-kira 50 mg mudah diperoleh dari diet rata-rata. Sumber yang paling melimpah adalah daging merah (misalnya hati dan ginjal) dan sayuran berdaun hijau yang segar. Tetapi cara menyiapkan makanan yang benar juga diperlukan untuk menjamin jumlah gizi yang adekuat. Misalnya 50% sampai 90% folat dapat hilang pada cara memasak yang memakai banyak air. Folat diabsorpsi dari duodenum dan jejunum bagian atas, terikat pada protein plasma secara lemah dan disimpan dalam hati. Tanpa adanya asupan folat persediaan folat biasanya akan habis kira-kira dalam waktu 4 bulan. Selain gejala-gejala anemia yang sudah dijelaskan penderita anemia megaloblastik sekunder karena defisiensi folat dapat tampak seperti malnutrisi dan mengalami glositis berat (radang lidah disertai rasa sakit), diare dan kehilangan nafsu makan. Kadar folat serum juga menurun (<4 mg/ml).

Pengobatan anemia pada penderita anemia megaloblastik.

Seperti yang sudah disebutkan sebelumnya pengobatan bergantung pada identifikasi dan menghilangkan penyebab dasarnya. Tindakan ini adalah memperbaiki defisiensi diet dan terapi pengganti dengan asam folat atau dengan vitamin B12. penderita kecanduan alkohol yang dirawat di rumah sakit sering memberi respon “spontan” bila di berikan diet seimbang.

15

Gejala Klinis anemia.

Gejala klinis anemia timbul jika kadar Hb kurang dari normal.

1. Penurunan afinitas Hb terhadap oksigen dengan meningkatkan enzim 2,3 DPG (2,3 diphosphoglycerate).

2. Meningkatkan curah jantung (cardiac output).

3. Redistribusi aliran darah.

4. Menurunkan tekanan oksigen vena.

Berat ringannnya gejala tergantung pada:

1. Beratnya penurunan kadar Hb.

2. Kecepatan penurunan Hb.

3. Umur : adaptasi tubuh pada orang tua lebih jelek.

4. Adanya kelainan kardiovaskuler sebelumnya.

TIU 4. MEMAHAMI DAN MENJELASKAN ANEMIA DEFISIENSI BESI

ANEMIA DEFISIENSI BESI

Anemia yang timbul akibat kosongnya cadangan besi tubuh (depleted iron store) sehingga penyediaan besi untuk eritropoesis berkurang, yang pada akhirnya pembentukan hemoglobin (Hb) berkurang.

Gambaran diagnosis etiologis dapat ditegakkan dari petunjuk patofisiologi,  patogenesis, gejala klinis, pemeriksaan laboratorium, diagnosis banding, penatalaksanaan dan terapi. Beberapa zat gizi diperlukan dalam pembentukan sel darah merah. Yang paling penting adalah zat besi, vitamin B12 dan asam folat, tetapi tubuh juga memerlukan sejumlah kecil vitamin C, riboflavin dan tembaga serta keseimbangan hormone, terutama eritroprotein. Tanpa zat gizi dan hormone tersebut, pembentukan sel darah merah akan berjalan lambat dan tidak mencukupi, dan selnya bisa memiliki kelainan bentuk dan tidak mampu mengangkut oksigen sebagaimana mestinya.

16

kandungan besi (mg)

laki-laki perempuan

hemoglobin 3050 1700

myoglobin 430 30

enzim 10 8

transport(transferin) 8 6

simpanan (feritin dan hemosiderin) 750 300

TOTAL 4248 2314

EPIDEMIOLOGI

—Diperkirakan 30% penduduk dunia menderita anemia dan lebih dari 50% penderita ini adalah ADB da terutama mengenai bayi, anak sekolah, ibu hamil dan menyusui. Di Indonesia masih merupakan masalah gizi utama selain kekurangan kalori protein, vitamin A dan yodium. Penelitian di Indonesia mendapatkan prevalensi ADB pada anak balita sekitar 30 – 40%, pada anak sekolah 25 – 35% sedangkan hasil SKRT 1992 prevalensi ADB pada balita sebesar 5,55%. ADB mempunyai dampak yang merugikan bagi kesehatan anak berupa gangguan tumbuh kembang, penurunan daya tahan tubuh dan daya konsentrasi serta kemampuan belajar sehingga menurunkan prestasi belajar di sekolah

PATOFISIOLOGI ANEMIA Zat besi diperlukan untuk hemopoesis (pembentukan darah) dan juga diperlukan oleh

berbagai enzim sebagai faktor penggiat. Zat besi yang terdapat dalam enzim juga diperlukan untuk mengangkut elektro (sitokrom), untuk mengaktifkan oksigen (oksidase dan oksigenase). Defisiensi zat besi tidak menunjukkan gejala yang khas (asimptomatik) sehingga anemia pada balita sukar untuk dideteksi.

Perdarahan menahun menyebabkan kehilangan zat besi sehingga cadangan zat besi makin menurun. Jika cadangan kosong maka keadaan ini disebut iron depleted state. Apabila kekurangan zat besi berlanjut terus maka penyediaan zat besi untuk eritropoesis berkurang sehingga menimbulkan gangguan pada bentuk eritrosit, tetapi anemia secara klinis belum terjadi, keadaan ini disebut iron deficient erythropoiesis.Selanjutnya timbul anemia hipokromik mikrositer sehingga disebut iron deficiency anemia.

Transferin plasma ke sumsum tulang untuk sintesis hemoglobin atau ke tempat Walaupun dalam diet rata-rata terdapat 10 - 20 mg besi, hanya sampai 5% - 10% (1 - 2 mg)

17

yang sebenarnya sampai diabsorpsi. Pada persediaan besi berkurang maka besi dari diet tersebut diserap lebih banyak. Besi yang dimakan diubah menjadi besi fero dalam lambung dan duodenum; penyerapan besi terjadi pada duodenum dan jejunum proksimal. Kemudian besi diangkut oleh penyimpanan di jaringan.

Kebutuhan zat besi pada anak balita dapat dilihat pada tabel dibawah ini : Tabel :1

Kebutuhan Zat Besi Anak Balita Umur Kebutuhan 0 – 6 bulan 7 – 12 bulan 1 – 3 tahun 4 – 6 tahun

3 mg 5 mg 8 mg 9 mg

Tabel 2. Kebutuhan zat besi berdasarkan zat besi yang terserap menurut umur dan jenis

kelamin

Usia/jenis kelamin µg/kg/hari Mg/hari

4 – 12 bulan

13 – 24 bulan

2 – 5 tahun

6 – 11 tahun

12 – 16 tahun (wanita)

12 – 16 tahun (lelaki)

lelaki dewasa

wanita hamil

wanita menyusui

wanita pasca menopause

120

56

44

40

40

34

18

 

24

42

18

0,96

0,61

0,70

1,17

2,02

1,82

1,14

 

1,31

2,38

0,96

PENYEBAB ANEMIA DEFISIENSI BESI Penelitian di negara berkembang mengemukakan bahwa bayi lahir dari ibu yang

menderita anemia kemungkinan akan menderita anemia defisiensi besi, mempunyai berat badan lahir rendah, prematur dan meningkatnya mortalitas (Academi of Sciences, 1990).

Penyebab anemia gizi pada bayi dan anak (Soemantri, 1982): a. Pengadaan zat besi yang tidak cukup

1) Cadangan zat besi pada waktu lahir tidak cukup. a) Berat lahir rendah, lahir kurang bulan, lahir kembar

18

b) Ibu waktu mengandung menderita anemia kekurangan zat besi yang berat c) Pada masa fetus kehilangan darah pada saat atau sebelum persalinan seperti adanya

sirkulasi fetus ibu dan perdarahan retroplasenta 2) Asupan zat besi kurang cukup

b. Absorbsi kurang 1) Diare menahun 2) Sindrom malabsorbsi 3) Kelainan saluran pencernaan

c. Kebutuhan akan zat besi meningkat untuk pertumbuhan, terutama pada lahir kurang bulan dan pada saat akil balik.

d. Kehilangan darah 1) Perdarahan yang bersifat akut maupun menahun, misalnya pada poliposis rektum,

divertkel Meckel 2) Infestasi parasit, misalnya cacing tambang.

PENGARUH ANEMIA PADA BALITA Terhadap kekebalan tubuh (imunitas seluler dan humoral)

Kekurangan zat besi dalam tubuh dapat lebih meningkatkan kerawanan terhadap Penyakit infeksi. Seseorang yang menderita defisiensi besi (terutama balita) lebih mudah terserang mikroorganisme, karena kekurangan zat besi berhubungan erat dengan kerusakan kemampuan fungsional dari mekanisme kekebalan tubuh yang penting untuk menahan masuknya penyakit infeksi. Meningitis lebih sering berakibat fatal pada anak-anak dengan kadar hemoglobin di atas 10,1 g/dl.

Terhadap kemampuan intelektual Adanya hubungan antara keadaan kurang besi dan dengan uji kognitif. Walaupun ada

beberapa penelitian mengemukakan bahwa defisiensi besi kurang nyata hubungannya dengan kemunduran intelektual tetapi banyak penelitian membuktikan bahwa defisiensi besi mempengaruhi pemusnahan perhatian (atensi), kecerdasan (IQ) , dan prestasi belajar di sekolah. Denganl memberikan intervensi besi maka nilai kognitif tersebut naik secara nyata. Salah satu penelitian di Guatemala terhadap bayi berumur 6-24 bulan. Hasil, penelitian tsb menyatakan bahwa ada perbedaan skor mental (p<0,05) dan skor motorik (p<0, 05) antara kelompok anemia kurang besi dengan kelompok normal. Pollit, dkk melakukan penelitian di Cambridge terhadap 15 orang anak usia 3-6 tahun yang menderita defisiensi besi dan 15 orang anak yang normal, status besinya sebagai kontrol. Pada awal penelitian anak yang menderita defisiensi besi menunjukkan skor yang lebih rendah daripada anak yang normal terhadap uji oddity learning. Setelah 12 minggu diberikan preparat besi dengan skor rendah pada awal penelitian, menjadi normal status besinya diikuti dengan kenaikan skor kognitif yang nyata sehingga menyamai skor kognitif anak yang normal yang dalam hal ini sebagai kelompok kontrol.

KELUHAN DAN GEJALA ANEMIA GIZI Rasa lemah, letih, hilang nafsu makan, menurunya daya konsentras dan sakit

kepala atau pening adalah gejala awal anemia. Pada kasus yang lebih parah, sesak nafas disertai gejala lemah jantung dapat terjadi. Untuk memastikan, diagnosa perlu dilakukan pemeriksaan laboratorium, diantaranya dilakukan penentuan kadar hemoglobin atau hematokrit dalam darah (Kardjati Sakit, 1985).

19

Pemeriksaan fisis

anemis, tidak disertai ikterus, organomegali dan limphadenopati stomatitis angularis, atrofi papil lidah, koinkolia.

ditemukan takikardi ,murmur sistolik dengan atau tanpa pembesaran jantung

koilonychia (kuku sendok/nail spoon) kuku menjadi rapuh bergaris-garis vertical dan menjadi cekung sehingga mirip seperti sendok.

 

Pemeriksaan penunjang

Hemoglobin, Hct dan indeks eritrosit (MCV, MCH, MCHC) menurun. Hapus darah tepi menunjukkan hipokromik mikrositik.

Kadar besi serum (SI) menurun dan TIBC meningkat , saturasi menurun.

Kadar feritin menurun dan kadar Free Erythrocyte Porphyrin (FEP) meningkat.

sumsum tulang : aktifitas eritropoitik meningkat.

PEMERIKSAAN LABORATORIUM

20

—Kelainan laboratorium pada kasus anemia defisiensi besi yang dapat dijumpai adalah :

1. Kadar hemoglobin dan indeks eritrosit : didapatkan anemia hipokrom mikrositer dengan penurunan kadar hemoglobin mulai dari ringan sampai berat. MCV, MCHC dan MCH menurun. MCH < 70 fl hanya didapatkan pada anemia difisiensi besi dan thalassemia mayor. RDW (red cell distribution width) meningkat yang menandakan adanya anisositosis.Indeks eritrosit sudah dapa mengalami perubahan sebelum kadar hemoglobin menurun. Kadar hemoglobin sering turun sangat rendah, tanpa menimbulkan gejala anemia yang mencolok karena anemia timbul perlahan-perlahan. Apusan darah menunjukkan anemia hipokromik mikrositer, anisositosis, poikilositosis, anulosit, sel pensil, kadang-kadang sel target. Derajat hipokromia dan mikrositosis berbanding lurus dengan derajat anemia, berbeda dengan thalassemia. Leukosit dan trombosit normal. Retikulosit rendah dibandingkan derajat anemia. Pada kasus ankilostomiasis sering dijumpai eosinofilia.1

2. Apus sumsum tulang : Hiperplasia eritropoesis, dengan kelompok-kelompok normo-blast basofil. Bentuk pronormoblast-normoblast kecil-kecil, sideroblast.2

3. Kadar besi serum menurun <50 mg/dl, total iron binding capacity (TIBC) meningkat >350 mg/dl, dan saturasi transferin < 15%.

4. Feritin serum. Sebagian kecil feritin tubuh bersirkulasi dalam serum, konsentrasinya sebanding dengan cadangan besi jaringan, khususnya retikuloendotel. Pada anemia defisensi besi, kadar feritin serum sangat rendah, sedangkan feritin serum yang meningkat menunjukkan adanya kelebihan besi atau pelepasan feritin berlebihan dari jaringan yang rusak atau suatu respons fase akut, misalnya pada inflamasi. Kadar feritin serum normal atau meningkat pada anemia penyakit kronik.

5. TIBC (Total Iron Banding Capacity) meningkat.

6. Feses : Telur cacing Ankilostoma duodenale / Necator americanus.

7. Pemeriksaan lain : endoskopi, kolonoskopi, gastroduodenografi, colon in loop, pemeriksaan ginekologi.

 DIAGNOSIS PENGOBATAN ANEMIA DEFISIENSI BESI Diagnosis anemia defisiensi besi dibuat berdasarkan data yang dapat diperoleh dengan

berwawancara (anamnesis). Pada sebagian besar pendenta anemi defisiensi besi didapati adanya gejala perdarahan menahun baik melalui saluran cerna/hemor-hoid, ulkus lambung, amubiasis dan lain-lain, melalui sistem urogenital (menorhagi, hematuri berulang dan sebagainya). Pada sebagian lagi didapat adanya gizi yang kurang (terutama daging). Pada pemeriksaan fisik selain keadaan pucat juga didapati adanya penipisan kuku dan kulit yang atrofis. Pada pemeriksaan laboratorium didapat adanya eritrosit yang kecil dan pucat (mikrositer, hipokrom). Pengobatan anemi defisiensi besi cukup dengan obat oral saja. Pengobatan secara parenteral hanya diberikan pada keadaan sebagai berikut :

1. Gangguan absorbsi besi (reseksi jejenum + duodenum, penyakit sprue. 2. Enam minggu sebelum partus bila kadar Hb < 8 g%. 3. Penyakit saluran cerna yang terganggu oleh obatbesi (kolitis ulseratifa, iliostomi dan

lain-lain).

21

Apabila penderita memang mengidap anemi defisiensi besi dan tak ada gangguan absorbsi besi maka akan terlihat sebagai berikut:

1. Dalam 5 10 hari kadar eritrosit naik 2. Dalam 7 -10 hari kadar Hb naik 3. Dalam 30 hari kadar Hb hampir norma

DIAGNOSIS BANDING

—Anemia defisiensi besi perlu dibedakan dengan anemia hipokromik lainnya, seperti :

1. Thalasemia (khususnya thallasemia minor) : Hb A2 meningkat, Feritin serum dan timbunan Fe tidak turun.

2. Anemia karena infeksi menahun : Biasanya anemia normokromik normositik. Kadang-kadang terjadi anemia hipokromik mikrositik. Feritin serum dan timbunan Fe tidak turun.

3. Keracunan timah hitam (Pb) : terdapat gejala lain keracunan Pb.

Anemia sideroblastik : terdapat ring sideroblastik pada pemeriksaan sumsum tulang

Strategi penanggulangan anemia gizi secara tuntas hanya mungkin kalu intervensi dilakukan terhadap sebab langsung, tidak langsung maupun mendasar. Secara pokok strategi itu adalah sebagai berikut :

1. Terhadap penyebab langsung Penanggulangan anemia gizi perlu diarahkan agar : a. Keluarga dan anggota keluarga yang resiko menderita anemia mendapat makanan

yang cukup bergizi dengan biovailabilitas yang cukup. b. Pengobatan penyakit infeksi yang memperbesar resiko anemia c. Penyediaan pelayanan yang mudah dijangkau oleh keluarga yang memerlukan, dan

tersedianya tablet tambah darah dalam jumlah yang sesuai.

2. Terhadap penyebab tidak langsung Perlu dilakukan usaha untuk meningkatkan perhatian dan kasih sayang di dalam

keluarga terhadap wanita, terutama terhadap ibu: a. Penyediaan makanan yang sesuai dengan kebutuhanny terutama bila hamil. b. Mendahulukan ibu hamil pd waktu makan. c. Perhatian agar pekerjaan fisik disesuaikan dengan kondisi wanita/ibu hamil.

3. Terhadap penyebab mendasar : a. Usaha untuk meningkatkan tingkat pendidikan, terutama pendidikan wanita. b. Usaha untuk memperbaiki upah, terutama karyawan rendah. c. Usaha untuk meningkatkan status wanita di masyarakat d. Usaha untuk memperbaiki lingkungan fisik dan biologis, sehingga mendukung status

kesehatan gizi masyarakat.

22

e.Strategi Operasional Penanggulangan Anemia Gizi.

Penanggulangan anemia juga memerlukan kegiatan lain seperti : 1. Pembasmian infeksi cacing secara berkala pemberian obat cacing di daerah yang diduga prevalensi cacingnya tinggi. kegiatan

untuk mengubah perilaku penduduk kearah hidup yang lebih bersih (seperti cuci tangan, menggunakan sandal dan kegiatan untuk mengubah lingkungan (seperti jambanisasi) agar siklus hidup cacing bisa diputus secara permanen.

2. Pemberian obat anti malaria untuk daerah endemis.

Terapi

-Preparat diberikan lebih baik dalam bentuk multivitamin, yaitu selain mengandung besi dan asam folat, juga mengandung vitamin A, vitamin C, seng. Pemberian dapat dilakukan beberapa kali dalam setahun.

Dosis pemberian adalah sebagai berikut : - 30 mg unsur besi dan 0,125 mg asam folat, disertai 2500 IU vitamin A

pemberian diberikan selama 2 bulan - swadana : 30 mg unsur besi dan 0,125 mg asam folat disertai 2500 IU

vitamin A pemberian diberikan sekali seminggu. Preparat multivitamin yang tersedia di pasaran juga dapat dipergunakan.

Pemberian preparat besi (sulfat ferosus) 3x10 mg/kgBB/hari. Agar penyerapannya di usus meningkat diberikan vit C dan penambahan protein hewani.

Preparat suntikan: Iron-sucrose& iron sodium gluconate.

Transfusi darah diberikan bila Hb< 5 gr/dl dan disertai dengan keadaan umum buruk.

ES pemberian besi oral: Konstipasi, kram abdomen, mual, nyeri lambung.

ES pemberian besi paranteral:

1. rash,

2. urtikaria,

3. demam,

4. mengigil,

5. perasaan sakit di seluruh tubuh,

23

6. harganya lebih mahal.

Indikasi, yaitu :

1. Intoleransi oral berat2. Kepatuhan berobat kurang

3. Kolitis ulserativa

Toksisitas: hipotensi, letargi, kejang, kolaps.

obat yang menurunkan absorbsi besi obat yang dipengaruhi absorbsi besi

antasid yang mengandung Al,Mg,Kalsium. levodopa.

tetrasiklin dan dosisiklin. metildopa.

Hidrogen antagonis. fluoroquinon.

24

penghambat pompa proton.

kolestiramin.

penisilamin.

tetrasiklin dan doksisiklin.

mikofenat.

DAFTAR PUSTAKA

• Murray, Robert K and daryl K. Granner et al (2003).” Biokimia Harper “, Jakarta : EGC

• Sherwood, Lauralee (2001). “ Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem “, Jakarta : EGC

• Sudoyo, Aru W dan Bambang setiyohadi et al (2006). “ Ilmu Penyakit Dalam”, Jakarta : Departemen Ilmu Penyakit Dalam FK UI

• Ganong WF(2002). Review of medical physiology, 21th ed. Mosby,Philadelphia.

• Cotran RS, Kumar V Robbins SL(2007) Buku Ajar Patologi Robbin ed 7, EGC, Jakarta.

• Gunawan SG, Setiabudy R, Nafrialdi(2007) Farmakologi dan terapi ed 5, FKUI, Jakarta.

• Depkes RI (1996) Direktur Jenderal Pembinaan Kesehatan masyarakat, Pedoman Operasional Penanggulangan Anemia Gizi di Indonesia, Jakarta

• Joko Suharno, Ny. Yoyoh K. Husaini, Uhum. L. Siagian (1988), Suatu Studi Kompilasi Informasi dalam Menunjang kesejahteraan Nasional, dan Pengembangan Program, Puslitbang Gizi, Bogor.

• Ilmu kesehatan Anak I, FKUI, Jakarta

• Nathanael (1991), Gambaran Pelaksanaan Penanggulangan Penyakit Cacing usus dalam Mengatasi Anemia yang terjadi Pada Penduduk di unit Pemukiman Transmigrasi Plasma II/A Ugang Sayu Kab dati II Barito Selatan kalimantan Tengah tahun 1990, skripsi, FKM UI, depok.

• Puji hastuti (1992), Hubungan karakteristik Anak dan Keluarga dengan Kejadian Anemia Gizi pada Anak Balita di Kabupaten Bogor, skripsi, FKM UI, depok.

• Rahyaningsih (1995), Balita dan Faktor Gambaran Anemia pada Anak-faktor yang Berhubungan di dua Kabupaten Bogor tahun 1992, thesis, FKM UI, Depok.

• Robert E. Olson, dkk (1988), Mineral, pengetahuan Gizi Mutakhir, PT Gramedia, Jakarta

25

• Hillman RS, Ault KA. Iron Deficiency Anemia. Hematology in Clinical Practice. A Guide to Diagnosis and Management. New York; McGraw Hill, 1995 : 72-85.

• Hovvbrand AV, dkk (2000), Kapita selekta hematologi. Jakarta: EGC

26