LO 1

MM erithropoiesis dan Polisitemia

Haemopoiesis

Erithropoiesis

• Masa janin :– Mula2 diproduksi oleh yolk sac (minggu

pertama) kemudian oleh hati dan limpa (pertengahan trimester masa gestasi) sumsum tulang

• Masa dewasa :– Dibuat oleh sumsum tulang. Terbentuk di bagian :

sternum, vertebra, iga, dasar tengkorak, dan epifisis tulang ekstremitas panjang.

ErithropoiesisSel induk

sel progenitor CFU GEMM, BFU E, CFU eritriod

pronormoblassel besar dg sitoplasma biru tua,inti di tengah, kromatin menggumpal

Normoblasmengandung Hb yg makin bnyk,sitoplasma makin biru pucat sejalan RNA hilang, kromatin semakin padat

normoblas lanjut Inti keluar

retikulositmengandung sedikit rRNA, mampu sintesis Hb

eritrosit matur cakram bikonkaf tak berinti

Eritrosit

• Fungsi :• Mengangkut Oksigen dr

paru ke jaringan melalui arteri dan kembali dlm darah vena dg membawa karbondioksida ke paru

Komponen Eritrosit

1. Membran eritrosit2. Sistem enzim, yg terpenting : dlm Embden

Meyerhoff Pathway : piruvat kinase; dlm pentose pathway : enzim G6PD

3. Hemoglobin

LO 2

MM Faktor yg mempengaruhi erithropoiesis

Eritropoiesis diatur oleh hormon eritropoietin

• Eritropoietin adl polipeptida terglikosikasi yg terdiri dr 165 AA, BM 30.400.

• Dihasilkan 90% di sel interstisial peritubular ginjal, 10% di hati dan tempat lain.

• Eritropoietin dibentuk atas respon hipoksia.

Vitamin B12

• Diperlukan untuk sintesis DNA• Vitamin B12 banyak terdapat di dalam daging dan

dalam keadaan normal telah diserap di bagian akhir usus halus yang menuju ke usus besar (ilium).

• Supaya dapat diserap, vitamin B12 harus bergabung dengan faktor intrinsik (suatu protein yang dibuat di lambung), yang kemudian mengangkut vitamin ini ke ilium, menembus dindingnya dan masuk ke dalam aliran darah.Tanpa faktor intrinsik, vitamin B12 akan tetap berada dalam usus dan dibuang melalui tinja.

Asam Folat

• Diperlukan utk membentuk DNA, mengatur pembelahan sel bakal dan pematangan eritrosit

• Apabila asam folat tdk adekuat eritrosit lebih sedikit, sel berukuran besar (Hb normal), lebih rapuh dr normal

LO 3

MM Pembagian Anemia menurut Morfologi dan Etiologi

Definisi Anemia

• Anemia ialah keadaan dimana massa eritrosit dan atau massa hemoglobin yg beredar tdk dpt memenuhi fungsinya utk menyediakan oksigen bagi jaringan tubuh

• Secara laboratorik : penurunan di bawah normal kadar Hb, hitung eritrosit, dan Ht.

Kriteria Anemia

WHO (cut off point)• Laki2 dws Hb<13 g/dl• Perempuan dws Hb<12

g/dl• Wanita hamil Hb<11

g/dl• Anak 6-14th Hb<12 g/dl• Anak 6bln-6th Hb<11

g/dl

• Kriteria Klinis di Indonesia

• Hb < 10 g/dl• Ht < 30%• Eritrosit < 2,8jt/mm3

Derajat AnemiaRingan sekali Hb 10-cut off point g/dl

Ringan Hb 8-9,9 g/dl

Sedang Hb 6-7,9 g/dl

Berat Hb <6 g/dl

Klasifikasi Anemia berdasar Morfologi Eritrosit

Mikrositik Hipokrom Normositik Normokrom Makrositik

MCV < 80 fl (= VER)

MCH <27 pg (=HER)

Defisiensi besi

Talasemia

Anemia penyakit

kronik(bbrp kasus)

Anemia sideroblastik

(bbrp kasus)

MCV 80-95 fl

MCH 27-34 pg

Anemia pasca pendarahan akut

Anemia aplastik-hipoplastik

Anemia hemolitik t.u. Bentuk

didapat

Anemia akibat penyakit kronik

Anemia mieloplastik

Anemia pd gagal ginjal kronik

Anemia pd mielofibrosis

Anemia pd sindrom mielodisplastik

Anemia pd leukimia akut

MCV >95 fl

Megaloblastik : anemia

defisiensi vit B12, anemia

defisiensi folat

Non

megaloblastik :anemia pd

penyakit hati kronik,

anemia pd hipotiroid,

anemia pd sindroma

mielodisplastik

Diagnosis Indeks eritrosit pd anemia morfologi

Morfologi anemia

eritrosit VER HER KHER

Makrositer ↓ ↑ ↑ N

Normositer normokrom

N N N/↓N N/↓N

Mikrositer normokrom

↓ ↓ ↓ N/↓N

Mikrositer hipokrom

↓ ↓ ↓ ↓

Klasifikasi Anemia menurut Morfologi Eritrosit

Klasifikasi Anemia menurut Etiologi• Diturunkan/herediter :

– Cacat pd Hb : sickle cell, talasemia– Cacat pd metabolisme sel drh merah : defisiensi

glukosa 6 fosfat dehidrogenase– Cacat pada membran eritrosit : hereditary

spherocytosis• Didapat:

– Produksi sel darah merah berkurang krn• Haematinic deficiency ( besi, vit B12, asam folat, vit B6)• Penggantian tempat sum2 (oleh tumor, leukimia,limfoma)• Aplasia sum2

- Peningkatan kerusakan sel darah merah (anemia hemolitik)• Kerusakan imun• Red cell fragmentation syndrome• Agen kimia dan fisik• Infeksi• Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria

- Penyakit sistemik• Anemia krn penyakit kronis• Kegagalan ginjal, penyakit hati, penyakit jantung

Patofisiologi Anemia

1. Anoksia organ target menimbulkan gejala tergantung pd organ mana yg terkena

2. Mekanisme adaptasi /kompensasi thdp anemia :

1. Pe↓ afinitas Hb thdp O₂ dg me↑ enzim 2,3 DPG (2,3 diphospo glycerate)

2. me ↑ curah jantung3. Redistribusi aliran darah4. me ↓ terkanan O₂ vena

Patofisiologi anemiaEritrosit/Hb ↓

Kapasitas angkut O₂ ↓

Anoksia O₂ target Mekanisme kompensasi tubuh

Gejala anemia

1. Pe↓ afinitas Hb thdp O₂ dg me↑ enzim 2,3 DPG (2,3 diphospo glycerate)

2. me ↑ curah jantung3. Redistribusi aliran darah4. me ↓ terkanan O₂ vena

Gejala Anemia

Gejala Anemia Umum• Sistem KV : lesu, cepat lelah, palpitasi,

takikardi, sesak wkt kerja, angina pektoris, gagal jantung

• Sistem saraf : sakit kepala,pusing, telinga mendenging, mata kunang2, kelemahan otot, lesu, perasaan dingin pd ekstremitas

• Sistem urogenital : ggn haid dan libido menurun

• Epitel : warna pucat pd kulit dan mukosa, atrofi papil lidah, stomatitis angularis

Gejala Khas Anemia menurut jenisnya

Jenis anemia Gejala khas

Anemia def.besi Disfagia, atrofi papil lidah, stomatitis angularis

Anemia def.asam folat Lidah merah (buffy tongue)

Anemia hemolitik Ikterus dan hepatosplenomegali

Anemia aplastik Pendarahan kulit atau mukosa dan tanda2 infeksi

Anemia mikrositik hipokrom

Anemia defisiensi besi

• Besi yg ada tdk cukup utk sintesis Hb atau Ggn penyerapan besi di pencernaan

• Gambaran klinis : stomatitis angularis, kuku rapuh atau kuku sendok (koilonikia), disfagia,pica.

• Penyebab def besi : pendarahan kronik,uterus, GI (ulkus peptikum, varises esofagus,dll),prematuritas, pertumbuhan, kehamilan, terapi eritropoietin,malabsorpsi,diet buruk

• MCV dan MCH me↓ sebanding dg berat anemia

Anemia pd penyakit kronik

• Terjadi pd penderita berbagai macam keganasan dan radang kronik

• MCV dan MCH menurun sedikit atau normal.• Patogenesis : terkait dg menurunnya

pelepasan besi dr makrofag ke plasma, memendeknya umur eritrosit, respon eritropoietin tdk adekuat oleh efek sitokin od eritropoiesis.

Anemia sideroblastik• Anemia dg sel hipokrom dlm drh tepi, besi sum2 tulang

me↑, adanya banyak cincin sideroblas (eritroblas abnormal,mengandung bnyk granula besi yg tersusun dlm cincin atau kerah yg melingkari inti) yg patologis pd sum2 tulang

• Klasifikasi :– Herediter : tjd pd pria, dibw oleh wanita, jrg tjd pd wanita– Didapat :

• Primer : mielodisplasia (anemia refrakter dg cincin sideroblas)• Sekunder :pembentukan sideroblas cincin di sum2 tulang pd

penyakit kegananasam mielofibrosis, leukimia mieloid,mieloma; obat anti TBC(isoniazid,sikloserin); anemia hemolitilk, anemia megaloblastik, malabsorpsi, artritis rematoid.

Anemia Megaloblastik

• Kelompok anemia dg eritroblas kelainan khas yi pematangan inti relatif lambat dibanding pematangan sitoplasma

• Biasanya disebabkan oleh defisiensi asam folat dan B12.

• Gambaran klinis : gejala dan tanda anemia memburuk perlahan, ikterus ringan, glositis(lidah berwarna merah-daging,nyeri), stomatitis angularis,gejala malabsorpsi ringan, pe↓ BB,

Anemia Pernisiosa (anemia defisiensi vita B12)

• Disebabkan oleh ketidakmampuan saluran pencernaan menyerap vit B12 dalam jmlh adekuat.

• Vitamin B12 dan asam folat untuk menghasilkan sel darah merah. Jika kekurangan salah satu darinya, bisa terjadi anemia megaloblastik.

• Asam folat, vit B12 utk pembentukan DNA dan pematangan,proliferasi eritrosit.

• Etiologi :Defisiensi faktor intrinsik (zat khusus yg dikeluarkan oleh mukosa lambung utk berikatan dg vit B12)

• Etiologi lain :- pertumbuhan bakteri abnormal dalam usus halus yang menghalangi penyerapan vitamin B12- pengangkatan lambung atau sebagian dari usus halus dimana vitamin B12 diserap- vegetarian.

• kekurangan vitamin B12 juga mempengaruhi sistem saraf dan menyebabkan:- kesemutan di tangan dan kaki- hilangnya rasa di tungkai, kaki dan tangan- pergerakan yang kaku.

• Gejala lainnya adalah:- buta warna tertentu, termasuk warna kuning dan biru- luka terbuka di lidah atau lidah seperti terbakar- penurunan berat badan- warna kulit menjadi lebih gelap- linglung- depresi- penurunan fungsi intelektual.

Anemia defisiensi Asam folat• Etiologi :

– Nutrisi : kemiskinan, kelaparan, diet khusus,dll.– Malabsorpsi : tropical sprue– Pemakaian berlebihan : kehamilan, menyusui, prematuritas (fisiologik); anemia

hemolitik, mielofibrosis, keganasan, penyakit radang (patologik)– Kehilangan asam folat berlebihan lewat urin (penyakit hati aktif, gagal jantung

kongestif)– Obat2an : antikonvulsan,sulfasalazin– Campuran : penyakit hati, alkoholisme

• Gejala :Orang yang mengalami kekurangan asam folat akan menderita anemia.Bayi, tetapi bukan orang dewasa, bisa memiliki kelainan neurologis.Kekurangan asam folat pada wanita hamil bisa menyebabkan terjadinya cacat tulang belakang (korda spinalis) dan kelainan bentuk lainnya pada janin.Pada pemeriksaan apus darah tepi dibawah mikroskop akan ditemukan megaloblas (sel darah merah berukuran besar).

• Diagnosa : Jika ditemukan megaloblas (sel darah merah berukuran besar) pada seorang penderita anemia, maka dilakukan pengukuran kadar asam folat dalam darah.

Anemia Hemolitik• Adlah anemia yg disebabkan oleh peningkatan

kecepatan destruksi eritrosit• Klasifikasi

– Herediter : sferositosis herediter, eliptositosis herediter,defisiensi G6PD, defisiensi piruvat kinase, Hb abnormal

– Didapat : autoimun,terkait obat, sindrom fragmentasi eritrosit, infeksi (malaria,clostridium), zat kimia, fisik, sekunder(penyakit hati dan ginjal), hemoglobinuria nokturnal paroksismal

• Gambaran Klinis : kepucatan membran mukosa, ikterus ringan berfluktuasi,splenomegali, urin jd gelap krn urobilinogen berlebihan,ulkus pergelangan kaki, penurunan jmlah retikulosit

Anemia Aplastik• Disebabkan oleh kegagalan sumsum tulang utk

menghasilkan sel drh merah dlm jmlh adekuat walaupun semua bahan sdg tersedia.

• Etiologi :– Primer: kongenital, idiopatik didapat.– Sekunder : radiasi pengion, zat kimia, obat

(kloramfenikol,busulfan,dll), infeksi hepatitis virus• Gambaran Klinis (sekunder): gejala dan tanda anemia,

infeksi di mulut dan tenggorok, memar, pendarahan gusi, menorhagia.

• Laboratorium : anemia normokrom normositik atau makrositik (VER=95-110fl), leukopenia, trombositopenia, tdk ada sel abnormal drh tepi, sum2 tulang hipoplasia

Anemia Hemoragik

• Disebabkan oleh hilangnya darah dlm jumlah bermakna

• Dpt bersifat akut (akibat pendarahan luka), dan kronik (wanita riwayat haid berlebihan)

• Anemia tetap ada sampai sel2 yg hilang diganti oleh transfusi atau peningkatan aktivitas eritropoiesis.

Polisitemia• Polisitemia ditandai oleh kelebihan sel darah merah

dalam sirkulasi dan peningkatan Hematokrit• Polisitemia Primer (vera) : disebabkan oleh kelainan

mirip tumor pd sum2 tulang tempat eritropoiesis berlangsung dg kecepatan berlebihan dan tdk terkontrol oleh mekanisme regulator eritropoietin normal.

• Polisitemia sekunder : mekanisme adaptif yg diinduksi oleh eritropoietin utk meningkatkan kapasitas darah mengangkut O2 sbg respon penurunan berkepanjangan penyaluran O2 ke jaringan.

LO 4

MM Pemeriksaan fisik dan laboratorium, morfologi darah tepi

untuk penderita anemia

Pemeriksaan Laboratorium utk anemia

Pemeriksaan Keterangan

Tes penyaring : tahap awl anemia

-Kadar Hb-Indeks eritrosit (MCV,MCH,MCHC,RDW)-Apusan darah tepi (morfologi eritrosit)

Permeriksaan rutin :pd semua kasus anemia, mengetahui kelaianan pd sistem leukosit dan trombosit

-LED- hitung retikulosit (jmlh normal 0,5-2,5% dr jmlah absolut 25-125 109/l) cenderung naik saat anemia

Pemeriksaan sum2 tulang -dg aspirasi sum2 tlg : jarum ditusukan ke sum2 tlg aspirasi sample cairan ke dlm spuit kaca objek diwarnai dg teknik Romanowsky lihat di mikroskop- Dg biopsi trephin : menghasilkan inti tilang padat brupa sum2 dan diperiksa sbg spesimen histologi

Pemeriksaan ats indikasi khusus

-An def.besi : serum iron, TIBC, saturasi transferin, feritin serum-An megaloblastik : asm folat darah,vit B12.-An hemolitik : hitung retikulosit,tes Coombs, elektroforesis Hb-An leukimia akut : pemeriksaan sitokimia

Mencari penyebab AnemiBiasanya digunakan untuk membantu mendiagnosis penyebab anemia

(Suatu kondisi di mana ada terlalu sedikit eritrosit/ sel darah merah). Indeks/ nilai yang biasanya dipakai antara lain :

• Mean Corpuscular Volume (MCV) = Volume Eritrosit Rata-rata (VER), yaitu volume rata-rata sebuah eritrosit disebut dengan fermatoliter/ rata-rata ukuran eritrosit.

• Mean Corpuscular Hemoglobin (MCH) = Hemoglobin Eritrosit Rata-Rata (HER), yaitu banyaknya hemoglobin per eritrosit disebut dengan pikogram

• Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration (MCHC) = Konsentrasi Hemoglobin Eritrosit Rata-rata (KHER), yaitu kadar hemoglobin yang didapt per eritrosit, dinyatakan dengan persen (%) (satuan yang lebih tepat adalah “gram hemoglobin per dL eritrosit”)

• Nilai MCV mencerminkan ukuran eritrosit, sedangkan MCH dan MCHC mencerminkan isi hemoglobin eritrosit.

Interpretasi Hasil

MCV: 82-92 femtoliterMCH: 27-31 picograms / sel

MCHC: 32-37 gram / desiliter

• Anemia mikrositik : nilai MCV kecil dari batas bawah normal• Anemia normositik : nilai MCV dalam batas normal• Anemia makrositik : nilai MCV besar dari batas atas normal• Anemia hipokrom : nilai MCH kecil dari batas bawah normal• Anemia normokrom : nilai MCH dalam batas normal• Anemia hiperkrom : nilai MCH besar dari batas atas normal

Hematokrit

• Nilai hematokrit adalah volume semua eritrosit dalam 100 mL darah dan disebut dengan persen (%) dari volume darah tersebut. Biasanya nilai hematokrit ini ditentukan dengan menggunakan darah vena atau darah kapiler.

LO 5

MM Hemoglobinopati

Struktur Hemoglobin

• Bagian globin : suatu protein yg terbentuk dr polipeptida berlipat2

• Gugus heme : gugus nitrogenosa non protein yg mengandung besi.

• Terdiri ats 4 rantai polipeptida α₂β₂ dg gugus hemenya sendiri. Ada dlm jumlah kecil HbF dan HbA₂

• Tiap eritrosit mengandung sekitar 640jt molekul Hb.• Hb adalah pigmen secara alamiah berwarna. Hb

tampak kemerahan bila berikatan dg oksigen dan tampak kebiruan bila mengalami deoksigenasi.

Struktur Hemoglobin

Sintesis Besi jd hemoglobin

Sintesis Hemoglobin

Fungsi Hb

• Mengangkut oksigen dr paru ke jaringan melalui aliran arteri

• Mengangkut karbondioksida dr jaringan ke paru melalui vena

• Menyangga asam bagian ion hidrogen dan asam karbonat yg terionisasipH tdk berpengaruh

• Mengikat CO keracunan CO.

Hemoglobinopati• Adalah kelaianan akibat mutasi DNA sintesis

globin terganggu– Perubahan struktur Hb varian– Berkurangnya sintesis rantai globin thalasemia

• Laboratorium Darah tepi– Thalasemia minor : eritrosit mikrositik hipokrom,

aniso-poikilositosis tanpa sel pensil.– Thalasemia mayor : eritrosit bizare, sel target 5-30%,

eritrosit berinti, eritrosit dg bintik basofil

• Sum2 tulang : hiperseluler, eritropoiesis hiperaktif rubrisit, cadangan besi naik.

LO 6

MM Penatalaksanaan

Pengobatan Anemia defisiensi besi• Besi oral :

– Ferro sulfat : 67mg besi tiap tablet 200mg, keadaan perut kosong, interval 6 jam

• Besi parenteral :– Besi sorbitol-sitrat ( Jectofer) injeksi intramuskular dalam

berulang– Ferri hidroksida-sukrosa (Venofer) injeksi intravena lambat

atau infus• Lainnya :

– Diet : makanan protein tinggi t.u protein hewani– Vit C 3x100 mg /hr– Transfusi darah atas indikasi adanya penyakit jantung

anemik, memerlukan peningkatan kadar Hb cepat

Pengobatan Anemia megaloblastikDefisiensi vit B12 Defisiensi folat

Senyawa hidroksokobalamin Asam folat

Rute intramuskular Oral

Dosis 1000 µg 5-15 mg

Dosis awal 6x 1000 µg slm 2-3 mgg Tiap hr slm 4 bln

Pengobatan anemia penyakit kronis

• Sesuai penyakit yg diidap (umumnya tak butuh terapi khusus)

• Utk gagal ginjal “– Recombinan eritropoietin (epoetin alpha) hrs

diberikan bersama dialisis yg memadai

Pengobatan anemia sideroblastik

• Kasus herediter : terapi piridoksin• Kasus berat : transfusi darah utk atasi

kekurangan Hb• Dpt dilakukan pemberian vit B6 (pyridoxal

fosfat).

Pengobatan Anemia aplastik

• Awal : perawatan suportif dg transfusi darah, pencegahan dan pengobatan infeksi

• Obat :

Pengobatan Thalasemia• Thalasemia ringan tdk perlu treatment, hanya

konseling pernikahan.• Thalasemia berat

– Transfusi darah dan suplemen folat– Splenektomi jika kebutuhan transfusi drh naik, limpa besar

menimbulkan ggn, adanya hipersplenisme (filtrasi >> thdp eritrosit oleh limpa).

– Dexteroamine (ion chelating agent) mll kantung infus terpisah 1-2g utk tiap unit darah yg ditransfusi

– Terapi endokrin : terapi pengganti akibat gagal organ akhir atau utk mengejar pubertas. Diabetesinsulin, osteoporosiskalsium, vit D

– Transplantasi sum2 tulang alogenik

Daftar Pustaka• Dugdale DC. RBC Indices. Diunduh dari :

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003648.htm.

• Gandasoebrata R. Penuntun Laboratorium Klinik. Jakarta : Dian rakyat, 2007.

• Hoffbrand V, Mehta A. 2009. Haematology at A Glance. 3rd ed. UK : Wiley-Blackwell

• Hoffbrand AV, Pettit JE, Moss PAH. 2005. Kapita Selekta Hematology. Ed 4. Jakarta : EGC.

• Sherwood L.2001.Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem. Ed 2. Jakarta : EGC.