AbstrakSindrom Stevens-Johnson (SJS) dan toksik epidermal nekrosis (TEN) adalah jarang namun reaksi yang mengancam jiwa yang parah kulit yang merugikan (bekas luka), yang majorly (65-75%) disebabkan oleh berbagai obat. SJS / TEN dapat diakui sebagai bekas luka atau reaksi kekebalan obat, jika reaksi yang ditimbulkan oleh obat-obatan. Studi terbaru menunjukkan bahwa SJS / TEN adalah reaksi imun spesifik diprakarsai oleh limfosit T sitotoksik (CTLs) melalui antigen leukosit manusia (HLAs) jalur -restricted. The pato-mekanisme yang melibatkan presentasi HLA-Pembatasan obat atau metabolitnya untuk aktivasi T-sel didukung oleh temuan asosiasi genetik yang kuat dengan alel HLA (misalnya HLA-B * 15: 02 dan carbamazepine-SJS / TEN, dan HLA -B * 58: 01 dan allopurinol-SJS / TEN). Namun, asosiasi genetik SJS / TEN atau obat diinduksi reaksi kekebalan kulit yang kompleks, yang obat tertentu dan etnis tertentu. Para polimorfisme genetik dan keragaman HLA alel dapat memberikan afinitas mengikat yang berbeda untuk antigen obat untuk meluncurkan aktivasi tanggapan CTLs tertentu, lebih lanjut mengarah ke manifestasi klinis yang unik di SJS / TEN. Fas-FasL dan perforin / granzim B telah menganjurkan menengahi nekrosis epidermal di SJS / TEN. Penelitian terbaru kami menunjukkan bahwa granulysin, protein sitotoksik yang dihasilkan oleh CTLs atau pembunuh alami (NK) sel, adalah mediator kunci untuk disebarluaskan kematian keratinosit di SJS / TEN. Dari sudut pandang dokter, pemahaman luas tentang kecenderungan genetik dan pato-mekanisme kita menemukan, strategi yang lebih baik untuk pencegahan, manajemen klinis, dan metode terapi SJS / TEN kita dapat mengembangkan dalam waktu dekat.

LATAR BELAKANGSindrom Stevens-Johnson (SJS) dan toksik epidermal nekrosis (TEN) adalah tertunda-jenis reaksi kekebalan kulit dengan melibatkan limfosit T sitotoksik (CTLs) dan natural killer (NK) sel aktivasi [1]. Pada awal dari SJS dan TEN, pasien menyajikan eksantema terik berkembang pesat dari makula purpura dan lesi target seperti disertai dengan mukosa keterlibatan pemerintah dan detasemen kulit [2-4]. SJS / TEN telah didefinisikan sebagai spektrum penyakit yang sama dengan derajat keparahan yang berbeda dan tingkat detasemen kulit; mereka dapat diakui sebagai reaksi parah kulit samping obat (bekas luka) atau reaksi hipersensitivitas obat, jika reaksi kekebalan yang ditimbulkan oleh obat-obatan. Klasifikasi klinis untuk SJS adalah untuk menyajikan kurang dari 10% dari detasemen kulit, lebih dari 30% untuk TEN, dan 10-30% untuk SJS dan TEN tumpang tindih (SJS-TEN) [2]. Karakteristik klinis SJS / TEN berbeda dari reaksi kulit non-bulosa lainnya, seperti letusan maculopap- ular (MPE) dan reaksi obat dengan eosinofilia dan gejala sistemik [DRESS, juga dikenal sebagai sindrom obat diinduksi hipersensitivitas (DIHS) atau sindrom hipersensitivitas (HSS)]. Meskipun memiliki insiden langka, SJS / TEN yang berpotensi fatal dengan kematian 10-40% dan yang selamat sering menderita komplikasi permanen, seperti gejala sisa mata [5-9]. Beberapa jenis obat-obatan yang berhubungan dengan induksi dari SJS / TEN, termasuk obat antiepilepsi aromatik (AED) [misalnya carbamazepine (CBZ), fosphenytoin, lamortrigine (LTG), zepine oxcarba-, fenobarbital, fenitoin (PHT)], allopurinol, nevirapine, dan sulfametoksazol [10-12]. Secara khusus, SJS / TEN yang ly frequent- terkait penggunaan dari AED aromatik, seperti CBZ, PHT, dan LTG [13]. Selain obat-obatan, beberapa patogen infeksius, seperti Mycoplasma, juga dikenal dapat menginduksi SJS / TEN [14,15]. Saat ini, standar perawatan yang optimal untuk pasien dengan SJS / TEN tetap tidak tersedia. Hasil Kontroversial telah dilaporkan dalam imunoglobulin intravena (IVIG) terapi [16,17], dan kortikosteroid [18,19]. Studi EuroSCAR menyimpulkan bahwa tidak ada bukti yang cukup menunjukkan efektivitas unggul terapi mono lebih dari perawatan suportif untuk SJS / TEN [20]. Kemanjuran anti tumor necrosis factor-alpha (TNF-a) agen perlu diverifikasi lebih lanjut melalui uji klinis [16]. Di luar jangkauan pengobatan, jika obat pelakunya dikenali, penarikan segera obat menyinggung diduga sangat penting dan penting untuk menghentikan atau melemahkan reaksi kekebalan CTLs / NK sel-dimediasi terhadap kulit dan organ lain [21].Kemajuan terbaru dalam penelitian farmakogenomik telah memberikan bukti-bukti untuk kecenderungan genetik untuk SJS / TEN. Secara khusus, hubungan genetik yang kuat antara antigen leukosit manusia (HLAs) dan obat-induced SJS spesifik / TEN membuat tes skrining di-muka sebelum pemberian obat dapat dipraktekkan untuk mencegah SJS / TEN [22]. Selain itu, studi terbaru kami pada mekanisme patogenesis SJS / TEN telah mengungkapkan bahwa reseptor sel T spesifik (TCR) mengakui obat yang disajikan oleh alel HLA tertentu, yang menyebabkan aktivasi CTLs dan ekspresi sinyal sitotoksik hilir [23]. Granulysin diproduksi oleh CTLs atau NK sel diidentifikasi sebagai mediator kunci atas kematian keratinosit disebarluaskan di SJS / TEN [23]. Pada artikel ini, kita meninjau kerentanan genetik, mekanisme kekebalan tubuh, sinyal sitotoksik dan strategi terapi berasal dari pemahaman tentang aspek patogen dan sitologi.

2 Farmakogenomik SJS / TEN 2.1. kerentanan genetik HLA alel menjadi penentu genetik utama SJS / TEN pertama kali diusulkan oleh Roujeau et al., Yang melaporkan hubungan yang lemah dari HLA-A29, B12, dan DR7 di-sulfonamide terkait TEN, dan HLA-A2, B12 di oxicam terkait TEN di Eropa [24]. Setelah hipotesis imunologi, bukti-bukti yang paling mencolok dari kerentanan genetik untuk SJS / TEN disediakan oleh temuan kami bahwa HLA-B * 15: 02 sangat terkait dengan CBZ- diinduksi SJS / TEN [22], dan HLA-B * 58: 01 dengan allopurinol-induced SJS / TEN atau DRESS di Han Cina [25] (Tabel 1). Kami juga menemukan bahwa hubungan HLA adalah-fenotipe tertentu dalam CBZ diinduksi reaksi cutane- ous di Han Cina, seperti HLA-B * 15: 02 hanya bergaul dengan SJS / TEN dan HLA-A * 31: 01 dikaitkan dengan MPE dan DRESS [26]. Kaniwa et al. melaporkan bahwa HLA-B * 15: 11 merupakan faktor risiko untuk CBZ- diinduksi SJS / TEN dalam bahasa Jepang [27]. Sebagai perbandingan, Ozeki et al. [28] dan McCormack et al. [29] menunjukkan bahwa HLA-A * 31: 01 adalah penentu genetik utama untuk semua jenis reaksi kulit CBZ diinduksi, termasuk SJS, TEN, MPE, dan DRESS dalam bahasa Jepang dan Eropa. Namun, hanya ada sangat sedikit kasus CBZ- diinduksi SJS / TEN yang dimasukkan dalam analisis ini. Sebuah studi validasi lebih lanjut dengan ukuran sampel yang lebih besar dari Taiwan dan RegiSCAR menunjukkan HLA-A * 31: 01was sangat terkait dengan CBZ diinduksi DRESS di Cina serta di Eropa. Namun, HLA-A * 31: 01 tidak berhubungan dengan CBZ-SJS / TEN dalam bahasa Cina dan hanya lemah atau tidak terkait dengan kondisi ini di Eropa. Temuan ini menunjukkan bahwa HLA-A * 31: 01may menjadi tidak penanda klinis yang berguna untuk mencegah mengancam jiwa SJS / TEN yang diinduksi oleh CBZ. [30]. Baru-baru ini, HLA-B * 59: 01 yang terbukti berhubungan dengan methazolamide- diinduksi SJS / TEN di Korea [31].

2.2. Asosiasi-Etnis spesifik Asosiasi HLA obat-induced SJS / TEN dapat berbeda dari populasi etnis. Selain data kami diperoleh dari Han China di Taiwan, hubungan antara HLA-B * 15: 02 dan CBZ- diinduksi SJS / TEN juga dapat divalidasi pada orang-orang atau keturunan negara Asia Tenggara, termasuk Hong Kong [32], China [26,33,34], Thailand [35], Malaysia [36], Kamboja [37], dan India [38] (Gbr. 1). Sebagai perbandingan, asosiasi yang sama tidak dapat ditemukan di Eropa, Jepang atau Korea [27,37,39] (Gbr. 1). Pengamatan ini dapat dijelaskan oleh berbagai frekuensi HLA alel dalam populasi yang berbeda di dunia. Frekuensi alel HLA-B * 15: 02 adalah sekitar 1-8% di negara-negara Asia Tenggara; Namun, itu tidak hadir atau lebih rendah dari 0,4% di Eropa atau Timur Laut Asia [39,40]. Perlu dicatat bahwa selain HLA-B * 15: 02, anggota keluarga yang berbeda HLA-B15 juga telah ditunjukkan untuk mengasosiasikan dengan CBZ- diinduksi SJS / TEN [26,27,32,35,37,38,41, 42]. HLA-B * 15: 02 milik HLA-B75. Anggota lain dari HLA-B75 (misalnya HLA-B * 15: 08, B * 15: 11, B * 15: 18 dan B * 15: 21), telah diidentifikasi dalam individu-individu CBZ-diinduksi SJS / TEN di berbagai populasi. Misalnya, B * 15: 08 diidentifikasi dalam SJS CBZ diinduksi / TEN pasien di India [38], B * 15: 11 di Thailand [35], Jepang [27,41], dan Han Cina (data tidak dipublikasikan kami ), B * 15: 18 dalam bahasa Jepang [42], dan B * 15: 21 di Thailand. Sebagai SJS / TEN jarang, sebuah studi internasional menggunakan ukuran sampel yang lebih besar diperlukan untuk memvalidasi hubungan genetik antara anggota HLA-B75 dan CBZ-induced SJS / TEN di populasi yang berbeda.Kami sebelumnya menemukan bahwa HLA-A * 31: 01 tidak terkait dengan CBZ-induced SJS / TEN, tetapi terkait dengan CBZ diinduksi MPE / DRESS di Han Cina [26]. Namun, dua penelitian terbaru yang dilakukan pada populasi etnis yang berbeda menunjukkan bahwa HLA-A * 31: 01 secara bermakna dikaitkan dengan tidak hanya CBZ diinduksi MPE / DRESS, tetapi juga CBZ diinduksi-SJS / TEN dalam bahasa Jepang [28] dan Eropa [29 ]. Hasil berbeda tersebut dapat dijelaskan sebagian oleh berbagai latar belakang etnis genetik, HLA frekuensi alel, atau klasifikasi klinis konsisten dari kasus terdaftar.

3 Interaksi HLAs, antigen obat dan reseptor sel T Bagaimana mungkin molekul obat kecil menginduksi reaksi kekebalan yang dramatis, seperti SJS / TEN? Beberapa faktor mungkin terlibat dalam pato-mekanisme SJS / TEN. Sebagai molekul HLA adalah reseptor imun utama untuk menyajikan antigen asing, kami mengusulkan bahwa selain biomarker genetik, HLA alel memainkan peran patogenesis di SJS / TEN. Secara khusus, properti phic sangat polimorfisme molekul HLA antara individu-individu menawarkan interaksi yang beragam terhadap berbagai jenis antigen obat. Alel HLA tertentu dapat menimbulkan obat / metabolit ke TCRs pada CTLs mengakibatkan aktivasi sel, ekspansi klonal, dan kematian keratinosit yang luas di SJS / TEN (Gbr. 2). Beberapa hipotesis telah diusulkan untuk menjelaskan interaksi HLA, antigen obat, peptida, dan TCR dalam hipersensitivitas obat [43]. The hapten / prohapten hipotesis mengusulkan bahwa obat / metabolit kimia dapat membentuk kovalen mengikat dengan pembawa peptida, dan kemudian kompleks dapat disajikan oleh HLA ke TCR, seperti yang terlihat pada klasik peptida antigen jalur [44]. Sebagai perbandingan, p-i (interaksi farmakologis langsung obat dengan reseptor imun) konsep mengusulkan bahwa obat / metabolit secara langsung dapat berinteraksi dengan TCR atau peptida-load HLA [45]. Meskipun interaksi antara obat dan reseptor kekebalan tubuh, seperti TCRs, molekul HLA, mungkin reversibel dan lemah, sehingga dapat merangsang sel T efektor dalam tertunda-jenis hipersensitivitas obat [46,47]. Menggunakan kuat HLA-B * 15: 02 predisposisi pada pasien dengan CBZ-diinduksi SJS / TEN sebagai model, kami melakukan serangkaian penelitian untuk menyelidiki interaksi antara obat, peptida, HLA, dan TCR dalam pato-mekanisme SJS / TEN. Kami dihasilkan klon yang stabil mengekspresikan HLA-B * 15: 02 molekul dan diterapkan chromatog- raphy-tandem spektrometri massa cair untuk mengidentifikasi CBZ-dimodifikasi peptida [48,49]. Namun, tidak ada peptida CBZ-dimodifikasi terdeteksi ketika kita membandingkan spektrum massa HLA B * 15: 02 peptida terikat dengan adanya atau tidak adanya CBZ [50]. Sebagai perbandingan, kami menemukan bahwa peptida endogen-loaded HLA B * 15: 02 bisa mengikat CBZ atau metabolitnya / analog langsung dan hadir untuk CTLs (unpublished data kami). Baru-baru ini, kami diidentifikasi bersama dan dibatasi penggunaan TCR di CBZ-diinduksi SJS / TEN pasien dengan HLA-B * 15: 02 predisposisi genetik [49]. Data ini memberikan wawasan ke dalam sinaps kekebalan SJS / TEN. 4. sinyal sitotoksik dan molekul kekebalan pada SJS / TEN Hipotesis pusat untuk menjelaskan lesi mukokutan parah SJS / TEN adalah reaksi kekebalan CTLs / NK sel-dimediasi. Sampai saat ini, tiga kelas utama protein sitotoksik, termasuk Fas-FasL, perforin / granzim B, dan granulysin, umumnya menganjurkan untuk nekrosis kulit luas di SJS / TEN. 4.1. Interaksi Fas-FasL Viard et al. [17] pertama kali mengajukan bahwa hasil ligan Fas-Fas (FasL) interaksi dalam apoptosis keratinosit di SJS / TEN. Secara singkat, Fas diaktifkan bisa berfungsi sebagai reseptor kematian saat pengakuan FasL. Fas-associated protein domain kematian (FADD) direkrut oleh Fas-FasL dan mengikat Fas-FasL kompleks dan procaspase 8 The FADD merekrut procaspase 8, membawa beberapa salinan procaspase 8 bersama-sama, yang autoactivates menjadi caspase 8, memicu caspase yang cascade dan mengakibatkan degradasi DNA intraseluler. Viard et al. melaporkan bahwa FasL mendistribusikan pada permukaan sel keratinosit, dan FasL larut (sFasL) disajikan dengan tingkat tinggi dalam serum TEN pasien. Sebuah temuan yang konsisten dari ekspresi sFasL meningkat setelah terjadinya kerusakan kulit di TEN telah dilaporkan oleh Chang et al. [51]. Namun, peran yang diusulkan FasL dalam induksi apoptosis keratinosit di SJS / TEN dipertanyakan oleh penelitian lain. Abe et al. melaporkan bahwa PBMC dari SJS / TEN pasien mengungkapkan FasL, dan interaksi FasL dan Fas pada keratinosit menginduksi apoptosis keratinosit [52].

4.2. Perforin / granzim B jalur Sebuah hipotesis kontroversial untuk interaksi Fas-FasL menyarankan bahwa perforin / granzim B memainkan peran kunci dalam kematian keratinosit di SJS / TEN [53]. Nassif et al. menunjukkan bahwa efek sitotoksik TEN limfosit blister terhadap keratinosit bisa dilemahkan oleh penghambatan ekspresi perforin / granzim B, tetapi tidak oleh anti-Fas antibodi monoklonal [53]. CTLs dan NK sel yang diaktifkan memproduksi perforin, yang dapat mengikat dan pukulan saluran pada membran sel target dan mempromosikan granzim B untuk masuk ke keratinosit. Setelah granzim B masuk ke dalam sel target, akan mengaktifkan kaskade caspase dan apoptosis berhasil [54]. Tingginya tingkat perforin, granzim B, TNF-alpha dan FasL telah diamati berhubungan dengan keparahan penyakit obat hypersensi- tivity, dari ruam makulopapular ringan sampai berat TEN [55]. 4.3. Granulysin 15-kDa granulysin, protein sitolitik kationik, disekresikan ekstraseluler oleh CTLs dan sel NK melalui jalur exocytotic non-granul. Tingkat ekspresi granulysin naik pada T dan aktivasi sel NK. Granulysin telah dilaporkan sebagai penanda serum untuk imunitas diperantarai sel. Penelitian terbaru kami menunjukkan bahwa granulysin sangat diekspresikan oleh sel-sel blister di lesi kulit, dan memainkan peran penting untuk apoptosis keratinosit luas di SJS / TEN [23]. Selain peningkatan ekspresi granulysin RNA dalam sel blister, tingkat granulysin protein juga jauh lebih tinggi dari tingkat protein perforin, granzim B dan sFasL di SJS / TEN cairan blister. Granulysin bukan hanya biomarker untuk SJS / TEN, juga memiliki efek sitotoksik langsung ke keratinosit dalam konsentrasi yang dideteksi dalam cairan blister. Efek sitotoksik SJS / TEN cairan blister pada keratinosit dapat dikurangi dengan depleting granulysin. Selain itu, suntikan granulysin ke dalam kulit tikus mengakibatkan terik dan epidermal nekrosis meniru SJS-TEN [23]. Temuan kami tingkat tinggi granulysin sekretori pada lesi kulit terik bisa menjelaskan histopatologi diamati di SJS / TEN, di mana infiltrasi jarang hasil sel mononuklear dermal dalam epidermal nekrosis yang luas. Selain itu, Abe et al. lebih lanjut menunjukkan bahwa kadar serum granulysin meningkat selama tahap awal SJS / TEN, tapi tidak pada pasien dengan obat-induced MPE [56]. Granulysin bukan hanya protein sitotoksik; juga berfungsi sebagai kemoatraktan untuk limfosit T, monosit dan sel-sel inflamasi lainnya. Fungsi aktivasi untuk sitokin proinflamasi termasuk RANTES (diatur pada saat aktivasi, T-sel normal mengungkapkan, dan disekresikan), CCL (kemokin [C-C motif] ligan) 5, MCP (monosit protein kemotaktik) -1, MCP-3, MIP (macrophage protein inflamasi) -1a, CCL3, IL (interleukin) -10, IL-1, IL-6 dan IFN (interferon) - a. Sebuah penelitian terbaru mengungkapkan bahwa granulysin 15-kDa dapat merangsang ekspresi CCL20 di monosit. Selain itu, 15-kDa granulysin telah terbukti mampu mempromosikan antigen (dendritik) dan sel leukosit perekrutan, respon imun spesifik diaktifkan, dan bertindak sebagai alarm kekebalan tubuh. Sebuah studi in vitro lebih lanjut menunjukkan bahwa induksi ekspresi granulysin di CD8 + CTLs diatur oleh IL-21 dan IL-15 [57].

4.4. Lain sitokin / kemokin yang terlibat dalam kekebalan sel SJS / TEN Ada penelitian yang menunjukkan sitokin / kemokin yang terlibat dalam reaksi imun SJS / TEN. Maskapai sitokin / kemokin ditemukan memiliki peningkatan kadar ekspresi dalam lesi kulit, cairan blister, blister sel, sel-sel mononuklear perifer atau plasma dari SJS / TEN. Sitokin ini / kemokin termasuk IFN-g, TNF-a, IL-2, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, CCR3, CXCR3, CXCR4 , dan CCR10 [55,58-62]. Sitokin ini / kemokin mungkin bertanggung jawab untuk perdagangan, proliferasi, peraturan atau aktivasi sel T dan leukosit lain yang berpartisipasi dalam SJS / TEN (Tabel 2). 5. Strategi terapeutik yang berasal dari pemahaman pato-mekanisme Saat ini, pengobatan yang ideal untuk SJS / TEN masih tersedia. The imunomodulasi terapi sering untuk SJS / TEN termasuk IVIG, kortikosteroid, atau siklosporin. Sayangnya, tidak ada yang tersedia dalam kultur sel in vitro atau hewan model untuk mengevaluasi agen terapi yang potensial untuk SJS / TEN. Semua agen terapi yang digunakan sekarang ke SJS / TEN bukti kurangnya diperoleh dari kasus-kontrol uji klinis acak. Sebagai SJS / TEN jarang, sulit untuk prospektif mendaftar ukuran sampel yang besar untuk menarik kesimpulan divalidasi untuk meningkatkan hasil atau prognosis untuk SJS / TEN pasien. IVIG pertama kali diterapkan pada pasien SJS oleh Amato et al. [63], dan telah diambil sebagai salah satu pengobatan yang berlaku oleh dokter. Konsep terapi IVIG adalah untuk memblokir mediator kekebalan untuk menghambat reaksi kekebalan di SJS / TEN. Namun, beberapa penelitian tidak bisa menunjukkan manfaat dari IVIG pengobatan untuk SJS atau TEN pasien; Faye makan al. menyarankan bahwa dengan tidak adanya studi terkontrol acak lebih lanjut, IVIG belum dapat dianggap sebagai standar perawatan untuk SJS atau TEN [20,64,65].

Kortikosteroid sistemik dikenal untuk digunakan secara luas dalam pengobatan SJS / TEN selama bertahun-tahun [4]. Therapys pulsa Deksametason telah dilaporkan untuk mengurangi angka kematian di SJS / TEN tanpa meningkatkan waktu penyembuhan ketika diberikan pada tahap awal penyakit onset [66]. Kortikosteroid sistemik dengan dosis tinggi dianggap mampu menekan intensitas reaksi kekebalan, mengontrol perluasan proses nekrolitik, mengurangi daerah cedera, menurunkan demam dan ketidaknyamanan, dan mencegah kerusakan organ di SJS / TEN pasien di tahap awal [67]. Namun, fungsi imunosupresif yang dapat menyebabkan efek merusak pada hasil, penurunan resistensi host, peningkatan morbiditas dan komplikasi, seperti sepsis, leukopenia, tions ulserasi gastrointestinal, dan pemulihan berkepanjangan untuk penyembuhan kulit. Ini adalah keprihatinan utama bagi penggunaan kortikosteroid sistemik untuk SJS / TEN pasien [68]. Menurut sebuah studi retrospektif skala besar yang dilakukan oleh EuroSCAR, tidak ada bukti yang cukup dapat membuktikan efek menguntungkan dengan administrasi baik kortikosteroid atau IVIG untuk SJS / TEN pasien [20]. Sekali lagi, ada kebutuhan untuk studi terkontrol untuk membuktikan apakah kortikosteroid bermanfaat untuk SJS / TEN pasien. Siklosporin memiliki efek anti-inflamasi dan imunosupresif pada sitotoksisitas CTLs-dimediasi dan penghambatan FasL, NF-kB, dan TNF-a [69,70]. Sebuah uji klinis terbaru menggunakan siklosporin untuk pengobatan SJS / TEN menyarankan manfaat kematian yang lebih rendah dan durasi yang lebih singkat untuk menghentikan perkembangan penyakit [71]. Namun, komplikasi potensial yang disebabkan oleh terapi siklosporin, seperti hypomagnesemia, dan Leukoensefalopati posterior reversibel yang disebabkan dari toksisitas neuro- siklosporin harus dipantau [72]. Sebagai pato-mekanisme dan mediator kekebalan terlibat dalam SJS / TEN telah jelas dalam beberapa tahun terakhir, adalah mungkin untuk memvalidasi efektivitas metode terapi yang tersedia, seperti kortikosteroid, siklosporin, IVIG atau plasmapheresis. Kami dapat mengevaluasi efek dari metode pengobatan yang berbeda ini pada pengurangan mediator kekebalan kunci, seperti ekspresi granulysin oleh CTLs atau NK sel. Selain itu, kami juga dapat diterapkan dalam kultur sel in vitro atau memantau tingkat molekul mediator imun selama perjalanan klinis perawatan. Tingkat granulysin dalam serum bisa menjadi penanda potensial untuk memprediksi prognosis, pemantauan perkembangan, dan evalu Ating respon terapi untuk SJS / TEN. Ing lebih pemahaman dari pato-mekanisme SJS / TEN juga dapat membantu peneliti untuk mengembangkan terapi yang berguna untuk SJS / TEN pasien, seperti inhibitor spesifik untuk CTLs atau aktivasi sel NK, antibodi untuk sitokin utama, kemokin atau granulysin serta inhibitor untuk apoptosis. 6 Ringkasan Ringkasan patogenesis molekuler bekas obat-induced diusulkan pada Gambar. 3, yang menunjukkan sition predispo- genom hulu HLA, obat antigen interaksi, sitotoksik aktivasi sel T, dan sinyal hilir mediator kekebalan memimpin fenotip yang berbeda dari presentasi klinis. Kemajuan terbaru di bidang imunologi genetik dan SJS / TEN memberi kita pemahaman yang lebih baik dari mekanisme kekebalan tubuh, biomarker untuk pencegahan penyakit serta memberikan target terapi untuk perawatan dari SJS / TEN.