Beberapa angiotensin II reseptor blocker (ARB), termasuk candesartan cilexetil, irbesartan, losartan, telmisartan dan valsartan, saat ini diakui oleh US Food and Drug Administration (FDA) untuk pengobatan pasien dengan hipertensi. Agen ini memiliki mekanisme aksi umum antagonis-dari angiotensin tipe 1 (AT1) receptor dan hasilnya, mereka blok sejumlah efek angiotensin II yang relevan dengan patofisiologi penyakit kardiovaskular, termasuk vasokonstriksi, reabsorpsi ginjal natrium, sekresi aldosteron dan vasopresin, aktivasi simpatik, dan hiperplasia vaskular dan jantung dan hipertrofi. Tidak seperti Angiotensin Converting Enzym (ACE), obat-obatan menghalangi efek angiotensin II.

Angiotensin II reseptor blocker (ARB) adalah obat jenis terbaru yang telah mendapat pengakuan US Food and Drug Administration (FDA) untuk pengobatan pada kasus-kasus hipertensi. Obat golongan ini meliputi candesartan cilexetil, irbesartan, losartan, telmisartan dan valsartan, sementara beberapa lainnya masih menjalani uji klinis. ARB terbagi dari beberapa mekanisme umum; memblokir efek angiotensin II, hormon efektor utama dari sistem angiotensin ginjal, dengan menyeleksi reseptor angiotensin tipe 1 ([AT1], Gambar 1). Data yang terkumpul dari 43 uji klinis acak yang melibatkan 11.000 pasien dengan hipertensi mengungkapkan bahwa ARB menyebabkan penurunan tekanan darah dan tingkat respons pada pasien ketika digunakan dengan dosis yang direkomendasikan dalam monoterapi. Hasil klinis yang terkini menunjukkan bahwa ARB juga dapat berguna untuk mengobati jantung kongestif dan untuk mengurangi remodeling jantung dan vaskular terkait dengan penyakit kardiovaskuler

.

Terlepas dari apakah itu diproduksi secara sistemik dalam sirkulasi atau lokal melalui ACE – atau non-ACE tergantung pada jalur di jaringan. ARB juga memblokir angiotensin II system regulasi ginjal, mengakibatkan peningkatan level angiotensin II. Dengan AT1 reseptor diblokir, angiotensin II tersedia untuk mengaktifkan angiotensin tipe 2 (AT2) reseptor, yang menengahi beberapa efek yang berpotensi menguntungkan dalam sistem kardiovaskular, termasuk vasodilatasi, antiproliferation dan apoptosis. Dengan demikian, ARB memberikan pendekatan yang sangat selektif untuk mengatur efek angiotensin II.

Sirkulasi dan local renin angiotensin system.

Angiotensin II sering dianggap sebagai blood-borne hormon yang diproduksi dalam sirkulasi darah melalui renin klasik kaskade. Renin, yang dikeluarkan oleh sel juxtaglomerular ginjal dalam menanggapi penurunan tekanan renalis atau transportasi natrium klorida di tubulus distal, atau meningkat di simpatis nada, mengubah angiotensinogen ke dalam decapeptide angiotensin I. pada gilirannya, Angiotensin Converting Enzim ( ACE) membuat angiotensin I untuk membentuk aktif octapeptide angiotensin II . Namun, telah diakui bahwa renin lokal angiotensin systems menengahi paracrine fungsi dari hormon dan mungkin sebenarnya memainkan sebuah peranan yang penting dalam sistem kardiovaskular dibandingkan di sirkulasi system.

Dalam jaringan, angiotensin II dapat berasal dari angiotensinogen melalui sebuah rennin dan ACE-mediated renin cascade, tapi ini

juga dapat diproduksi dari angiotensin I melalui enzim lainnya, terutama chymase, yang telah ditemukan dengan jumlah melimpah di dalam hati, pembuluh darah, dan organ lain. terlebih, angiotensin II dapat dibentuk langsung dari angiotensinogen melalui tindakan cathepsin G dan elastase, yang dapat dilepaskan dari neutrofil pada daerah inflamasi atau di sekitar pembuluh darah, dan itu juga mungkin yang dibentuk oleh jaringan yang plasminogen activator.

ACE inhibitor menurunkan konversi angiotensin I ke angiotensin II ; namun, agen ini tidak

menghambat pembentukan angiotensin II melalui non jaringan ACE-dependent jalur. Hal ini penting untuk dicatat, bahwa ACE inhibitor juga memblokir metabolisme bradykinin. Meskipun bradykinin, sebuah potent vasodilator, dapat berkontribusi secara keseluruhan terhadap keberhasilan ACE inhibitor, hal ini juga dapat berpengaruh untuk membuat kering, batuk nonproductive dalam 5-20% pasien yang dirawat dengan agen ini. Untuk hasil yang signifikan terapi batuk dilanjutkan dengan ACE inhibitor.

Angiotensin II masih terdeteksi diproduksi pada jaringan selama pengobatan kronis dengan ACE inhibitors. Dampak jaringan

angiotensin II dapat dilihat dari beberapa titik pandang. Pertama, jaringan tingkat

angiotensin II dapat hampir 1,000-fold lebih tinggi

daripada yang terdapat di sirkulasi.

Kedua, jaringan angiotensin II sudah dekat dengan target dari organ

reseptor angiotensin II, yang mana harus terlebih dahulu menyebar

ke jaringan untuk mencapai reseptor angiotensin Demikian

pula, ACE inhibitor harus mencapai titik sintetis dalam

jaringan untuk mengurangi ACE-mediated produksi angiotensin II. Dalam beberapa

studi, eksperimental ACE inhibitor serta Renin inhibitor dapat membedakan antara yang

circulating angiotensin II dan Tissue angiotensin II; beberapa

menunjukkan penurunan yang

secara signifikan sedangkan yang terakhir tetap tidak terpengaruh. Penemuan-penemuan ini menyiratkan bahwa pasien yang rendah renin angiotensin di sirkulasinya mungkin sebenarnya mempunyai aktivitas yang sangat signifikan di tiingkat jaringan.

Reseptor angiotensin

Sekali angiotensin II terbentuk, ia mengikat untuk dan mengaktifkan reseptor angiotensin tertentu untuk memberikan efek biologis. Pada manusia, angiotensin II mengikat dua reseptor angiotensin berbeda antara lain AT1 dan AT2, yang terbagi 34 % di rangkaian homologi. Kedua subtypes memiliki tujuh

transmembrane domain yang merupakan karakteristik dari G-protein- ditambah reseptor superfamili, dan keduanya mempunyai tingkat afinitas yang sama untuk angiotensin II. Meski begitu, subtypes ini berbeda dalam afinitas mereka untuk berbagai angiotensin peptida fragmen, dan selain itu, reseptor ini dibedakan dengan selektivitasnya mereka dari nonpeptidic antagonis. Yang saat ini tersedia ARBs selektif berikatan dengan AT1 reseptor, sedangkan beberapa senyawa eksperimental, seperti PD 123319, yang selektif untuk AT2 reseptor. Pada orang dewasa, mayoritas reseptor angiotensin yang AT1 subtype, sedangkan AT2 subtype muncul lebih terlibat dalam perkembangan janin. Meskipun AT2 subtype yang terdeteksi hanya sejumlah kecil organ dan pada tingkat sangat rendah , tampaknya hal ini meningkat setelah jaringan cedera.

AT1 RESEPTOR

Angiotensin II mengikat reseptor untuk AT1 mengarah ke aktivasi dari beberapa utusan kedua system. Pertama, Reseptor stimulasi AT1 mengarah ke aktivasi dari beberapa phospholipases, termasuk phospholipase C yang menghidrolisis phosphatidyl 4,5-bisphosphate untuk membentuk inositol 1,4,5-trisphosphate dan diacylglycerol. 17 inositol intraselular 1,4,5-trisphosphate merangsang kalsium melepaskan untuk mengaktifkan kontraksi otot halus, sedangkan diacylglycerol meningkatkan protein kinase C aktivitas. Kedua, reseptor stimulasi AT1 menghambat cyclase adenylate dan mengarah ke pengurangan siklik adenosina monophosphate. Karena siklik adenosina monophosphate adalah vasodilator, pengurangan setelah aktivasi reseptor AT1 yang mungkin memberikan kontribusi untuk diamati angiotensin II-induced vasokonstriksi. Dengan memblokir reseptor AT1, tingkat siklik monophosphate adenosin diawetkan dan vasokonstriksi dicegah. Ketiga, aktivasi reseptor AT1 yang mengarah untuk membuka saluran kalsium dan masuknya kalsium ke dalam sel. Mekanisme ini diyakini untuk berkontribusi ke produksi dan sekresi angiotensin II-mediated

stimulasi aldosterone. Dengan memblokir reseptor AT1,

konsentrasi kalsium dalam sel, adrenal misalnya,

menurun dan sebagai

akibatnya, produksi aldosteron berkurang.

Stimulasi reseptor AT1 juga menyebabkan aktivasi phospholipases A2 dan D, yang bertanggung jawab untuk menghasilkan prostaglandin. Pengaruh angiotensin II prostaglandin E2 generasi digambarkan oleh sebuah studi yang di mana tikus yang kehabisan natrium selama 5 hari dan ginjal interstisial prostaglandin E2 produksi diukur oleh microdialysis. Dibandingkan dengan asupan natrium normal, penipisan natrium diproduksi dari peningkatan aktivitas sistem renin angiotensin, dan ini telah dikaitkan dengan peningkatan produksi rennin interstisial prostaglandin E2 . Ketika losartan, AT1 reseptor antagonis, diberikan kepada hewan yang kehabisan natrium, produksi prostaglandin E2 menurun. Sebaliknya, administrasi dari spesifik AT2 reseptor antagonis, PD-123319, mengakibatkan tambahan produksi prostaglandin E2. Hasil ini menunjukkan bahwa stimulasi reseptor AT1 bertanggung jawab untuk pembentukan prostaglandin E2, yang memiliki sifat proinflamasi. Pada pasien dengan aterosklerosis atau setelah infark miokard, beberapa nekrosis dan peradangan mungkin berhubungan dengan generasi prostaglandin, dan oleh karena itu, dengan memblokir reseptor AT1 mungkin memperbaiki peradangan prostaglandin-dimediasi. Selain itu, hasil ini menyiratkan bahwa Subtipe reseptor angiotensin 2 mungkin memiliki aksi yang berlawanan. Sedangkan AT1 reseptor menengahi peningkatan produksi prostaglandin E2, AT2 reseptor mungkin memiliki efek penghambatan terhadap prostaglandin E2. Dengan menghalangi reseptor AT2 terhadap PD-123319, pengaruh penghambatan akan dihapus dan angiotensin II lebih benar-benar dapat merangsang produksi prostaglandin E2 melalui reseptor AT1.

Selain jalur, pensinyalan klasik aktivasi dari AT1 reseptor juga merangsang protein tirosina phosphorylation dan mengaktifkan protein mitogen-activated kinase, janus kinases, dan sinyal transducers dan transkripsi penggerak

protein. Keberadaan protein phosphorylation ini pada jalur mengakibatkan aktivasi dari awal pertumbuhan respon gen, yang mengatur proliferasi sel dan hipertrofi. Jumlah protein tirosina phosphorylation yang terbentuk setelah pemberian angiotensin II di vivo berkorelasi dengan durasi angiotensin II administrasi dan dosis yang diberikan. Pemberian losartan blok angiotensin II-dimediasi protein fosforilasi tirosin, mennunjukkan bahwa ini adalah mediated AT1 reseptor. Selain itu, peningkatan angiotensin II [3H] penggabungan thymidine, penanda untuk hipertrofi sel, dan ini juga berkurang oleh losartan administrasi. Menariknya, reseptor AT2 tidak teridentifikasi dalam sel otot polos. Administrasi PD-123319 (AT2 Receptor Blocker) tidak mempengaruhi efek angiotensin II pada protein tirosin fosforilasi atau thymidine incorporation. Namun, sel-sel yang memiliki reseptor AT2, PD - 123319 meningkatkan produksi angiotensin II-induced thymidine incorporation, yang menunjukkan bahwa Subtipe dua reseptor memiliki mekanisme aksi yang berbeda. AT1 subtype dapat dianggap untuk menjadi seorang phosphorylating reseptor , sedangkan subtype AT2 dapat dianggab sebagai sebuah dephosphorylating reseptor .

Beberapa aksi angiotensin II yang diyakini menengahi pelepasan berbagai faktor pertumbuhan, seperti mengubah factor-b1, yang mana memiliki dampak besar pada protein matriks di jantung, ginjal, dan vasculature. Angiotensin II-induced produksi faktor pertumbuhan mungkin penting dalam membiarkan pathogenesis ventrikular hipertrofi, gagal jantung kongestif, diabetes nephropathy, dan kondisi lain di mana jaringan renovasi terlibat. Dalam infark miokard pada tikus misalnya, pertumbuhan mengubah factor-b1 ditemukan untuk berhubungan dengan angiotensin II tingkat infarct di tempat terpencil dan di situs jaringan repair.24 namun, di tikus diperlakukan dengan losartan, pertumbuhan

factor-b1 mengubah ekspresi adalah dilemahkan, menunjukkan bahwa produksi mengubah pertumbuhan factor-b1 adalah ditengahi melalui reseptor AT1.

AT1 reseptor fungsi tergantung pada lokasi anatomi. Dalam pembuluh darah, misalnya, stimulasi reseptor AT1 menyebabkan vasokonstriksi, dan dengan jangka panjang paparan angiotensin II, itu dapat menyebabkan pertumbuhan pembuluh darah dan proliferasi mengakibatkan penebalan dan kaku dinding pembuluh. Dalam kelenjar endokrin, stimulasi reseptor AT1 mengarah ke rilis beberapa hormon % u2014aldosterone dan katekolamin dari adrenal dan vasopresin dari hipofisis. Di proksimal tubulus ginjal, AT1 reseptor aktivasi menyebabkan rangsangan natrium reabsorpsi. Efek ini langsung meningkatkan stimulasi reabsorpsi natrium yang terjadi secara tidak langsung melalui aldosteron distal dan mengumpulkan tubulus. Di jantung, stimulasi reseptor AT1 memberikan efek inotropik; ini merangsang pelepasan katekolamin dari ujung saraf presinaps; dan hal itu menyebabkan hipertrofi myocyte jantung. Pada kenyataannya, reseptor angiotensin II terlibat untuk memainkan peran utama dalam pengembangan hipertrofi ventrikel kiri melalui reseptor AT1, karena tindakannya pada hipertrofi myocyte jantung dan kemampuan untuk mengubah endapan protein dan jaringan fibrosa matriks.

Reseptor AT1 telah dIIdentifikasi dalam sel-sel densa makula kidney25; stimulasi oleh angiotensin II menghambat renin rilis dan mencegah lebih lanjut aktivasi sistem renin angiotensin. Dengan demikian, stimulasi reseptor AT1 akhirnya mengarah ke inhibisi pembentukan angiotensin II. Dengan memblokir reseptor AT1 dengan ARB, renin rilis meningkat, yang mengarah pada produksi angiotensin II yang lebih besar. Ini telah memberikan gebrakan baru untuk pembelajaran mekanisme yang berkaitan dengan reseptor

angiotensin, terutama peran Subtipe reseptor AT2. Karena AT1 reseptor dinyatakan dalam jumlah yang jauh lebih besar daripada AT2 reseptor pada orang dewasa, efek stimulasi reseptor AT1 menguasai kegiatan pada reseptor AT2. Kecuali AT1 reseptor diblokir, sangat sulit untuk menyelidiki efek angiotensin II pada reseptor AT2.

AT2 RESEPTOR

Stimulasi AT2 reseptor mengarah ke dephosphorylation dari peraturan sel protein. Mekanisme umum ini diyakini menjadi penting dalam menyebabkan antiproliferation, apoptosis, diferensiasi, dan vasodilatasi yang dikaitkan aktivasi AT2 buat reseptor (gambar 3). Mekanisme dengan mana angiotensin II merangsang vasodilatasi AT2 buat-dimediasi dieksplorasi lebih lanjut dalam model tikus yang kehabisan natrium. Peningkatan yang signifikan dalam siklus guanosin monofosfat rilis ke dalam interstisium ginjal dalam hubungannya dengan aktivasi sistem renin angiotensin ditemukan setelah penipisan natrium untuk ke 5. Pemberian losartan tidak mempengaruhi tingkat siklik guanosin monofosfat, sedangkan PD-123319 menekan generasi siklik guanosin monofosfat. Hasil ini menunjukkan bahwa peningkatan siklik guanosin monofosfat pengaruh AT2-mediated. Dalam kondisi natrium rendah ini, peningkatan siklik guanosin monofosfat terjadi untuk pelepasan oksida nitrat, ini sebagai efek pemblokir oleh administrasi inhibitor sintase nitrat oksida, nitro-L-arginin-metil ester (LNAME). Selama asupan natrium normal, angiotensin II meningkat siklik guanosin monofosfat oleh 2-lipatan, dan sekali lagi, PD-123319 dan L-NAME tapi tidak losartan memblokir efek. Tngkat bradikinin diperkuat karena kinin ini dikenal untuk merangsang pelepasan oksida nitrat. Meskipun tingkat sikulasi tidak berubah, Jaringan bradikinin meningkat setelah penpisan natrium, efek yang telah diblokir oleh PD-123319 tetapi tidak

losartan. Dengan demikian, angiotensin II-induced stimulasi reseptor AT2 menyebabkan produksi bradikinin dan rilis berikutnya dIIkuti dengan peningkatan siklik guanosin monofosfat oksida nitrat.

KESIMPULAN

Reseptor AT1 bertanggung jawab untuk memediasi efek angiotensin II yang berkontribusi terhadap gejala sisa patologis dari berbagai macam kondisi kardiovaskular, hipertensi, hipertrofi ventrikel kiri, jantung kongestif, nefropati diabetes dan aterosklerosis. Angiotensin II yang terikat dengan reseptor AT1 menyebabkan aktivasi dari beberapa jalur transduksi sinyal klasik. Manifestasi biologi dari aktivasi reseptor AT1 tergantung pada lokasi anatomi reseptor, dan termasuk vasokonstriksi, reabsorpsi ginjal natrium, aldosteron dan sekresi vasopresin, aktivasi simpatik, dan hiperplasia vaskular dan jantung dan hipertrofi. Saat ini tersedia ARB yang memberikan berbagai mekanisme umu, karena mereka secara selektif memblokir reseptor AT1 tanpa mempengaruhi subtipe AT2. Dengan

demikian, ARB mencegah efek angiotensin II pada jantung, ginjal, pembuluh darah dan organ lain di dalam tubuh, tanpa mempengaruhi efek yang

berpotensial menguntungkan dari angiotensin II pada reseptor AT2.

1. Ellis ML, Patterson JH. A new class of antihypertensive therapy: angiotensinII receptor antagonists. Pharmacotherapy 1996;16:849–860.2. Me´nard J, Chatellier G, Azizi M. Do we need angiotensin II antagonists to treathypertensive patients? J Human Hypertens 1997;11(suppl 2):S1–S7.3. Williams B. Efficacy of angiotension II antagonists: a comparative analysis.Second International Symposium on Angiotensin II Antagonism. (Abstr.) London,February 1999.4. Mitsunami K, Inoue S, Maeda K, Endoh S, Takahashi M, Okada M, SugiharaH, Kinoshita M. Three-month effects of candesartan cilexetil, an angiotensin IItype 1 (AT1) receptor antagonist, on left ventricular mass and hemodynamics inpatients with essential hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1998;12:469–474.5. Tedesco MA, Ratti G, Aquino D, Limongelli G, di Salvo G, Mennella S,Galzerano D, Iarussi D, Iacono A. Effects of losartan on hypertension and leftventricular mass: a long-term study. J Human Hypertens 1998;12:505–510.6. Tsuyuki RT, Yusuf S, Rouleau JL, Maggioni AP, McKelvie RS, Wiecek EM,Wang Y, Pogue J, Teo KK, White M, Avezum A Jr, Latini R, Held P, LindgrenE, Probstfield J. Combination neurohormonal blockade with ACE inhibitors,

angiotensin II antagonists and beta-blockers in patients with congestive heartfailure: design of the Randomized Evaluation of Strategies for Left Ventricular

Dysfunction (RESOLVD) pilot study. Can J Cardiol 1997;13:1166 –1174.7. Krombach RS, Clair MJ, Hendrick JW, Houck WV, Zellner JL, Kribbs SB,Whitebread S, Mukherjee R, de Gasparo M, Spinale

FG. Angiotensin convertingenzyme inhibition, AT1 receptor inhibition, and combination therapy with pacinginduced heart failure: effects on left ventricular performance and regional blood

flow patterns. Cardiovasc Res 1998;38:631– 645.8. Dzau VJ. Implications of local angiotensin production in

cardiovascularphysiology and pharmacology. Am J

Cardiol 1987;59:59A–65A.9. Muller DN, Luft FC. The renin–angiotensin

system in the vessel wall. BasicRes Cardiol 1998;93(suppl 2):7–14.10. Balcells E, Meng QC, Johnson WH Jr, Oparil S, Dell’Italia L. Angiotensin IIformation from ACE and chymase in human and animal hearts: methods and

species considerations. Am J Physiol 1997;273:H1769–H1774.

11. Hollenberg NK, Fisher ND, Price DA. Pathways for angiotensin II

generation

in intact human tissue: evidence from comparative pharmacological interruptionof the renin system. Hypertension 1998;32:387–392.12. Morice AH, Brown MJ, Higenbottam T. Cough associated with angiotensinconverting enzyme inhibition. J Cardiovasc Pharmacol 1989;13(suppl 3):S59–S62.13. Israili ZH, Hall WD. Cough and angioneurotic edema associated withangiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. Ann Intern Med 1992;117:234–242.14. van Kats JP, Danser AH, van Meegen JR, Sassen LM, Verdouw PD,Schalekamp MA. Angiotensin production by the heart: a quantitative study inpigs with the use of radiolabeled angiotensin infusions. Circulation 1998;98:73–81.15. Siragy HM, Howell NL, Ragsdale NV, Carey RM. Renal interstitial fluidangiotensin: modulation by anesthesia, epinephrine, sodium depletion, and renininhibition. Hypertension 1995;25:1021–1024.16. de Gasparo M, Levens N. Does blockade of angiotensin II receptors offerclinical benefits over inhibition of angiotensin-converting enzyme? PharmacolToxicol 1998;82:257–271.17. Bermann MA, Walsh MF, Sowers JR. Angiotensin-II biochemistry andphysiology: update on angiotensin-II receptor blockers. Cardiovasc Drug Rev1997;15:75–100.18. Siragy HM, Ibrahim MM, Jaffa AA, Mayfield R, Margolius HS. Rat renalinterstitial bradykinin, prostaglandin E2, and cyclic guanosine 39,59-monophosphate.Effects of altered sodium intake. Hypertension 1994;23:1068 –1070.19. Siragy HM, Carey RM. The subtype-2 (AT2) angiotensin receptor regulatesrenal cyclic guanosine 39,59-monophosphate and AT1 receptor-mediated prostaglandinE2 production in conscious rats. J Clin Invest 1996;97:1978 –1982.20. Siragy HM, Carey RM. The subtype 2 angiotensin receptor regulates renalprostaglandin F2a formation in conscious rats. Am J Physiol 1997;273:R1103–R1107.21. Schieffer B, Paxton WG, Marrero MB, Bernstein KE. Importance of tyrosinephosphorylation in angiotensin II type 1 receptor signaling. Hypertension 1996;27:476–480.

Selective antagonism of the AT1 receptor inhibits angiotensin II stimulated DNAand protein synthesis in primary cultures of human proximal tubular cells. KidneyInt 1997;52:699 –705.23. Touyz RM, Schiffrin EL. Angiotensin II regulates vascular smooth musclecell pH, contraction, and growth via tyrosine kinase-dependent signaling pathways.Hypertension 1997;30:222–229.24. Sun Y, Zhang JQ, Zhang J, Ramires FJ. Angiotensin II, transforming growthfactor-beta1 and repair in the infarcted heart. J Mol Cell Cardiol 1998;30:1559–1569.25. Bell PD, Peti-Peterdi J. Angiotensin II stimulates macula densa basolateralsodium/hydrogen exchange via type 1 angiotensin II receptors. J Am Soc Nephrol1999;10:S225–S229.26. Inagami T, Eguchi S, Numaguchi K, Motley ED, Tang H, Matsumoto T,Yamakawa T. Cross-talk between angiotensin II receptors and the tyrosinekinases and phosphatases. J Am Soc Nephrol 1999;10(suppl 11):S57–S61.27. Yamada T, Horiuchi M, Dzau VJ. Angiotensin II type 2 receptor mediatesprogrammed cell death. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:156 –160.28. van Kesteren CA, van Heugten HA, Lamers JM, Saxena PR, SchalekampMA, Danser AH. Angiotensin II-mediated growth and antigrowth effects incultured neonatal rat cardiac myocytes and fibroblasts. J Mol Cell Cardiol1997;29:2147–2157.

29. Siragy HM, Carey RM. The subtype 2 (AT2) angiotensin receptor mediatesrenal production of nitric oxide in conscious rats. J Clin Invest 1997;100:264–269.30. Siragy HM, Jaffa AA, Margolius HS, Carey RM. Renin–angiotensinsystem modulates renal bradykinin production. Am J Physiol 1996;271:R1090 –R1095.31. Siragy HM, Carey RM. Protective role of the angiotensin AT2 receptor in arenal wrap hypertension model. Hypertension 1999;33:1237–1242.