Efedrin sebagai Terapi Tambahan untuk Pasien dengan Myasthenia Gravis: Protokol

untuk Serangkaian Penelitian acak dan Terkontrol Plasebo.

ABSTRAK

Pengantar: Myastenia Gravis (MG), penyakit neuromuskular langka, sering awalnya diobati

dengan menggunakan acetylcholinesterase inhibitor. Pasien yang tidak merespon secara

adekuat bergantung pada penggunaan kortikosteroid atau obat imunosupresif lain, tetapi ini

mungkin memiliki efek samping yang serius. Pengamatan klinis menunjukkan bahwa efedrin

dapat mengurangi, menunda atau bahkan mencegah kebutuhan untuk terapi imunosupresif

ketika ditambahkan ke acetylcholinesterase inhibitor atau dosis rendah prednison.

Di Belanda, efedrin tidak berlisensi untuk MG juga tidak penggantian jaminan. MG adalah

kondisi yang langka, dan efedrin mungkin diindikasikan hanya dalam subset dari pasien.

Dengan demikian, penelitian acak dan terkontrol yang membandingkan kelompok besar sulit

untuk dilakukan. Karena itu, kami bertujuan untuk mengagregasi data dari serangkaian kecil

n-dari-1 percobaan (juga dikenal sebagai uji coba pasien tunggal) untuk menilai efek dari

efedrin sebagai pengobatan tambahan untuk MG.

Metode dan Analisis. Single-Centre, terkontrol plasebo, double-blind, acak, beberapa

crossover n-dari-1 studi di 4 pasien dewasa dengan MG menyeluruh yang menunjukkan

peningkatan yang tidak memadai pada pyridostigmine dan / atau obat imunosupresif. Setiap

n-dari-1 penelitian memiliki 3 siklus dari dua periode intervensi 5-hari. Pengobatan: 25 mg

efedrin atau plasebo, dua kali sehari. Pengukuran hasil utama: Myasthenia Gravis kuantitatif

(QMG) tes. Analisis statistik: efek tetap model linier untuk QMG untuk semua pasien

gabungan. Pengukuran hasil sekunder: klinis: efek pada skala MG-Komposit dan MG-

Kegiatan Sehari-hari (MG-ADL); QMG di tingkat individu; efek samping. Akseptabilitas

desain penelitian: jumlah pasien yang memenuhi syarat dan terdaftar; jumlah siklus

pengobatan yang selesai; pasien dan pengalaman perawat.

Etika dan diseminasi. Penelitian ini disetujui oleh Komite Etika Kedokteran Leiden

University Medical Center, No. P14.108. Hasil penelitian akan dilaporkan dalam publikasi

peer-review. Stakeholder peraturan akan mengomentari kesesuaian penelitian untuk tujuan

otorisasi pasar dan penggantian.

Nomor registrasi penelitian. Penelitian ini terdaftar di bawah EudraCT nomor 2014-

001355-23, protokol no. 40.960, V.1.0, tanggal pendaftaran 27 Maret 2014.

Kekuatan dan keterbatasan penelitian ini

▪ Serangkaian peneletian prospektif, diacak, terkontrol plasebo untuk penyakit langka.

▪ Bukti 'Level 1' efek pengobatan tambahan dari efedrin pada Myasthenia Gravis.

▪ Pilihan, 6 bulan fase ekstensi pembukaan label setelah percobaan penelitian.

▪ Bahaya dan manfaat dinilai, serta penerimaan dari jenis percobaan ini.

▪ keterbatasan Potensi termasuk terbatas generalisasi ity karena ukuran sampel yang kecil.

PENGANTAR

Miastenia gravis (MG) adalah gangguan autoimun di mana antibodi yang ditujukan terhadap

komponen sambungan neuromuskuler, mengakibatkan penurunan transmisi neuromuskular.

MG adalah gangguan langka, dengan prevalensi sekitar 78 persejuta1-3 dan kejadian 4-6

persejuta.3,4 , secara klinis, MG ditandai dengan kelemahan otot yang fluktuatif dalam

berbagai kelompok otot dan kelelahan, sering mengakibatkan gangguan yang ditandai dalam

aktivitas sehari-hari (ADL). Kelemahan otot dan kelelahan lebih sering diucapkan pada akhir

hari, setelah latihan, selama cuaca hangat atau selama sakit.5-8

Banyak pasien merespon dengan baik untuk pengobatan lini pertama dengan inhibitor

acetylcholinesterase (AChEIs), seperti pyridostigmine, yang menghambat aktivitas enzim

yang memecah neurotransmitter asetilkolin dan dengan demikian, meningkatkan

neuromuskuler transmission.6,9 Pengobatan ini ditoleransi dengan baik oleh sebagian besar

pasien. Jika gejala tidak lagi dapat dikendalikan dengan AChEIs, langkah kedua dalam

pengobatan MG terdiri dari imunosupresi dengan kortikosteroid dosis tinggi (prednisone),

azathioprine, atau agen immunosuppressant lainnya; 6,9 Namun, ini dapat menimbulkan efek

samping sedang atau serius.

Bukti anekdotal dan pengamatan klinis kami menunjukkan bahwa beberapa pasien dengan

MG dapat menghindari dosis tinggi pengobatan imunosupresif dengan menggunakan efedrin

sebagai terapi tambahan untuk AChEIs atau dosis rendah prednison. Efedrin adalah agen

simpatomimetik yang bekerja pada reseptor adrenergik.10 Mekanisme kerjanya di MG telah

diteliti,11-14 tapi tidak dimengerti dengan baik.15,16 Satu studi menunjukkan bahwa efedrin

meningkatkan konten quantal dari potensi endplate serta probabilitas rilis quantal asetilkolin

dalam model in vitro anjing, tetapi hanya pada konsentrasi yang tidak akan dicapai pada

patients.14 Studi lain menunjukkan bahwa efedrin meningkatkan transmisi neuromuskular

dengan merangsang reseptor β2-adrenergik dan menstabilkan struktur neuromuskuler

junction.16 Secara klinis, timbulnya efek biasanya terlihat dalam beberapa jam sampai hari,

meskipun beberapa penelitian pada MG bawaan menyarankan bahwa mungkin diperlukan

minggu sampai bulan sebelum efek penuh tercapai pada beberapa patients.17,18 Efek efedrin

pada pasien dengan MG belum diteliti ekstensif, 19 tetapi tampaknya ditoleransi dengan baik

(pengamatan pribadi oleh JJGMV). Efek samping terdiri dari efek adrenergik, seperti jantung

berdebar, gelisah, insomnia, sakit kepala dan mual, yang paling mungkin tergantung dosis.19

Alasan untuk Penelitian

Meskipun bukti anekdot20-22 dan observasi klinis kami menunjukkan bahwa beberapa pasien

dengan MG dapat manfaat dari efedrin, tinjauan sistematis Cochrane baru-baru ini

menunjukkan bahwa dampaknya tidak pernah secara resmi dinilai dalam uji klinis acak

terkontrol (RCT).19 Kurangnya bukti ini menghalangi persetujuan pasar efedrin untuk MG

dan juga dapat menghalangi penggantian nya.

MG adalah penyakit langka, dan hanya ada sejumlah kecil pasien yang mungkin mendapat

manfaat dari pengobatan tambahan dengan efedrin. Hal ini, oleh karena itu, sulit untuk

melakukan kelompok RCT untuk menentukan efektivitasnya. N-dari-1 penelitian (juga

dikenal sebagai uji coba pasien tunggal atau n-dari-1 RCT) dapat memberikan cara

mengumpulkan secara ilmiah bukti kuat dari efektivitas dalam kelompok pasien kecil. N-

dari-1 penelitian yang acak, terkontrol, beberapa lintas lebih percobaan pada pasien tunggal,

di mana data dikontribusi selama beberapa siklus pengobatan. Bukti dari beberapa n-dari-1

penelitian dapat dikumpulkan untuk menghasilkan estimasi efek pengobatan populasi.23-25

Mengingat beberapa lebih karakter dari n-dari-1 penelitian (yaitu, setiap tindakan pasien

sebagai kontrol mereka sendiri dan memberikan kontribusi beberapa siklus data), jumlah

pasien yang diperlukan dalam n-dari-1 percobaan (yaitu, ukuran sampel) untuk

memperkirakan efek pengobatan populasi jauh berkurang dibandingkan dengan kelompok-

RCTs26 dan dengan demikian membuat jenis penelitian sangat cocok untuk melakukan

penelitian di populasi pasien yang kecil.27 28

Tujuan dan Sasaran

Kami bertujuan untuk melakukan serangkaian n-dari-1 penelitian untuk mendapatkan secara

ilmiah bukti yang kuat ('level 1')29 dari manfaat dan bahaya pengobatan tambahan dengan

efedrin untuk autoimun MG, diikuti oleh fase ekstensi opsional open-label bagi pasien yang

memutuskan untuk melanjutkan pengobatan dengan efedrin. Titik akhir primer adalah studi

pengobatan efedrin dibandingkan dengan plasebo pada kekuatan otot dan daya tahan, yang

diukur dengan kuantitatif Myasthenia Gravis (QMG) skor, ketika efedrin ditambahkan ke

pengobatan rutin dengan pyridostigmine, baik sendiri atau dalam kombinasi dengan

prednisone dosis rendah yang stabil atau pengobatan imunosupresif.

Tujuan sekunder utama meliputi:

1. Menggambarkan efek pengobatan tambahan dengan efedrin pada ukuran hasil

sekunder, termasuk MG-Composite30 31 dan MG-Kegiatan Hidup Harian (MG-ADL); 32

2. Menentukan efek pengobatan tambahan dengan efedrin untuk setiap pasien secara

individu;

3. Merekam efek samping dari pengobatan tambahan dengan efedrin.

Tujuan sekunder lainnya termasuk:

1. Mengevaluasi penerimaan dari desain penelitian dengan menjelajahi perspektif

pasien, dokter, dan apoteker pada penggunaan n-dari-1 penelitian, dan dengan

rekaman jumlah orang memenuhi syarat untuk penelitian, jumlah orang yang

mendaftar, menyelesaikan tahap Crossover beberapa penelitian, dan memilih untuk

melanjutkan perawatan dengan efedrin selama fase ekstensi open-label;

2. Membandingkan efek langsung dan jangka panjang efedrine (untuk pasien yang

berpartisipasi dalam fase ekstensi open-label).

Sampai saat ini, n-dari-1 penelitian umumnya telah dilakukan untuk membimbing keputusan

terapi individu33,34 Seri saat uji coba adalah bagian dari proyek yang bertujuan untuk

menciptakan lebih banyak pengetahuan tentang kesesuaian n-dari-1 percobaan untuk

keputusan peraturan seperti penggantian dan pemasaran otorisasi. Peraturan dan pasien, oleh

karena itu, berkonsultasi pada desain protokol, dan keduanya akan memberikan kontribusi

untuk diseminasi hasil percobaan (lihat 'Diseminasi hasil dan bagian 'Diskusi').

Selain itu, manfaat teoritis dan aktual dan beban untuk n-dari-1 peserta penelitian telah

dijelaskan untuk gangguan yang lebih umum seperti osteoarthritis dan Attention De defisit

Hyperactivity Disorder (ADHD)33-36 Penelitian ini akan menyelidiki apakah manfaat dan

beban n-dari-1 penelitian dilakukan untuk penyakit langka (dimana sering ada pilihan

pengobatan yang lebih sedikit tersedia) adalah sama dengan yang untuk penyakit yang lebih

umum. Pengalaman dokter dan apoteker yang terlibat dalam penelitian akan dibandingkan

dengan pengalaman rekan-rekan mereka di layanan percobaan n-dari-1 rutin di Australia.35

METODE DAN ANALISIS

Desain studi dan durasi

Studi ini terdiri dari serangkaian kecil n-dari-1 penelitian diikuti oleh fase ekstensi opsional

label terbuka. Setiap n-dari-1 peneletian adalah acak, terkontrol plasebo, dokter dibutakan

dan pasien dibutakan, beberapa lintas penelitian pada pasien tunggal. N-dari-1 penelitian

akan terdiri dari tiga siklus durasi 2 minggu, masing-masing terdiri dari satu periode

pengobatan efedrin dan satu periode pengobatan plasebo. Urutan periode pengobatan akan

acak. 6 minggu fase beberapa crossover ini akan diikuti oleh fase evaluasi 4 minggu, di mana

analisis data dari beberapa fase Crossover, umpan balik dari hasil kepada pasien dan dokter

yang memperlakukan mereka, dan evaluasi penelitian akan berlangsung. Dengan demikian,

masing-masing n-dari-1 penelitian akan mengambil 10 minggu untuk menyelesaikan.

Opsional fase ekstensi open-label yang mengikuti n-dari-1 penelitian akan menjadi lebih 6

bulan.

Pengaturan Studi

Dosis pertama dari dua periode siklus pertama akan diberikan selama kunjungan rawat inap.

Semua langkah-langkah klinis dan tes (misalnya, QMG, EKG, tes darah) akan dilakukan

selama kunjungan rawat jalan. Semua studi pengobatan lainnya serta langkah-langkah

kuesioner sel-report akan diberikan dalam pengaturan rumah. 6 bulan fase ekstensi open-label

akan dilakukan dalam pengaturan rumah, dengan kunjungan tindak lanjut rawat jalan pada 2,

4 dan 6 bulan.

Populasi penelitian

Pasien dewasa dengan MG autoimun umum, yang sedang dirawat di Leiden University

Medical Center (LUMC).

Ukuran sampel

Hasil tes QMG di nilai numerik antara 0 dan 39, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan

penyakit yang lebih berat. Perkiraan tindakan berulang untuk satu orang adalah 2.95

berdasarkan pengamatan klinis kami dan penelitian sebelumnya.37 Sebuah penurunan rata-

rata dalam skor QMG dari 3,5 poin dianggap secara klinis relevant.38,39

Sebuah model linier dengan efek pasti untuk pengobatan dan pasien akan dicocokkan ke

QMG pengukuran diulang. Ukuran sampel perhitungan kami didasarkan pada uji signifikansi

dari efek pengobatan dalam model ini (lihat bagian 'Analisis'). Simulasi Monte Carlo

digunakan untuk menghitung daya dengan tiga siklus (yaitu, 6-langkah surements) per pasien

selama 3, 4, dan 5 pasien, yang 0,648, 0,772 dan 0,862, masing-masing. Mengingat

ketersediaan pasien yang memenuhi syarat, waktu dan sumber daya, kami memilih ukuran

sampel 4 pasien, mencapai kira-kira 77% listrik.

Menyilaukan, alokasi pengobatan, dan pengacakan

Pasien dan dokter akan buta dengan urutan pengobatan selama fase Crossover kelipatan dari

n-dari-1 penelitian. Pengacakan akan dilakukan untuk setiap individu n-dari-1 penelitian

dengan rumah sakit dan farmasi untuk memastikan pasien dan dokter dibutakan, dan akan

dilakukan di MS Excel. Pengobatan Efedrin dan plasebo akan diacak dalam rasio 1: 1 per

siklus selama tiga siklus dari n-dari-1 penelitian (misalnya, AB-BA-BA). Unblinding akan

terjadi ketika peserta telah menyelesaikan tahap Crossover beberapa penelitian atau dalam

kasus efek samping yang serius (SAE) yang tidak dapat diobati tanpa mengetahui mana

perawatan pasien ayan diterima.

Intervensi dan jadwal pemberian dosis

Selama seluruh penelitian, pengobatan dengan pyridostigmine, prednisone dosis rendah dan

steroid-sparing obat, seperti azathioprine, akan dilanjutkan oleh pasien sesuai dengan jadwal

perawatannya. Untuk n-dari-1 penelitian, pengobatan oral tambahan dengan efedrin 25 mg

dua kali sehari akan dibandingkan dengan pengobatan tambahan dengan plasebo dua kali

sehari. Untuk tujuan ini, tablet komersial 50 mg efedrin akan dibagi menjadi dua bagian yang

sama, dan dikemas ulang dalam kapsul non-transparan. Untuk plasebo, tablet plasebo akan

dikemas dalam kapsul non transparan. Tablet komersial 50 mg dibagi sesuai dengan

Farmakope Eropa (Ph. Eur.) Tes untuk keseragaman massal untuk bagian yang dibagi. Untuk

tahap ekstensi open-label, tablet efedrin akan diberikan seperti itu.

Apa obat untuk kondisi hidup bersama akan dilanjutkan seperti sebelum penelitian, serta

setiap intervensi lainnya yang bertujuan untuk meningkatkan gejala MG (misalnya, terapi

fisik). Akuntabilitas akan dinilai oleh apotek, yang akan mempertahankan catatan obat.

Kepatuhan peserta akan dinilai oleh dokter yang akan meminta peserta untuk mengembalikan

semua obat penelitian yang tidak terpakai dan akan mencatat jumlah pil. Dosis prednison dan

cholinesterase inhibitor akan didokumentasikan sebagai obat bersama.

Pengobatan penyelamatan

Protokol penelitian tidak menentukan apapun penyelamatan pengobatan untuk mengobati

efek samping dari pengobatan efedrin karena dalam pengalaman kami ini biasanya ringan

pada dosis yang digunakan dalam penelitian ini. Dalam kasus SAE, pasien dapat ditarik dari

percobaan dan pengobatan yang tepat akan dimulai.

Prosedur percobaan

Staf medis akan melaksanakan screening untuk kriteria inklusi dan eksklusi, termasuk

rekaman EKG, dan pendaftaran peserta ke dalam n-dari-1 penelitian. Dasar QMG akan

diukur dan pemeriksaan neurologis standar akan dilakukan. Untuk standarisasi pengukuran

QMG, semua penilaian akan dilakukan pada interval waktu setelah dosis terakhir studi obat.

N-dari-1 penelitian: beberapa fase crossover dan tahap evaluasi

N-dari-1 penelitian terdiri dari beberapa fase Crossover buta ganda (minggu 1-6) dan tahap

evaluasi (minggu 7-10). Beberapa fase Crossover terdiri dari tiga siklus dengan dua periode

pengobatan 1 minggu: satu periode 5 hari (Senin-Jumat) ketika efedrin diambil sebagai

pengobatan tambahan, dan satu periode 5 hari (Senin-Jumat) ketika plasebo telah diambil.

Periode pengobatan 5 hari diikuti oleh mencuci bersih periode 2 hari (Sabtu dan Minggu)

untuk mencegah efek carry-over. 2-hari mencuci bersih dianggap memadai karena waktu

paruh efedrin pendek sekitar 6 h.40 Pada hari pertama dari dua periode pertama (siklus 1),

obat penelitian akan diberikan di rumah sakit untuk memantau reaksi yang merugikan. Obat

studi akan diambil di rumah pada hari-hari lainnya, dengan pasien kunjungan rawat jalan

seperti pada akhir setiap periode pengobatan. Pengobatan dengan pyridostigmine, prednisone

dosis rendah atau obat steroid-sparing akan dilanjutkan sebagai sebelum penelitian, dengan

jadwal dosis yang telah pasti.

Kriteria inklusif

1. pasien dewasa dengan diagnosis umum miastenia gravis (MG), berdasarkan tanda-

tanda atau gejala klinis sugesti dari umum MG dan dikonfirmasi dengan tes serologi

positif untuk reseptor acetylcholine (AChR) antibodi

2. ada perbaikan yang memadai dari gejala miastenia dengan pyridostigmine, baik

sendiri atau dalam kombinasi dengan dosis rendah (maksimum 15 mg / hari)

prednisone atau obat imunosupresif lainnya

3. dosis Stabil pyridostigmine, prednisone atau lainnya obat imunosupresif untuk

setidaknya 6 minggu sebelum pendaftaran penelitian

Kriteria eksklusif

1. myasthenia Murni okular

2. Efedrin tidak ditoleransi di masa lalu atau merupakan kontraindikasi karena iskemia

miokard; aritmia jantung; mewarisi sindrom QT yang berkepanjangan atau

berkepanjangan interval QT; glaukoma penutupan angle-; perawatan psikiatris;

hipertensi; diabetes buruk diatur; hipertrofi prostat; tirotoksikosis; atau interaksi obat

yang relevan (monoamine oxidase (MAO) inhibitor, α dan β blocker)

3. Prednison dosis> 15 mg / hari, baru-baru ini (<3 bulan) atau

intravena imunoglobulin atau plasma exchange biasa

4. krisis miastenik dalam 3 bulan terakhir

5. Thymectomy dalam 6 bulan terakhir, atau dijadwalkan berlangsung

selama n-dari-1 penelitian

6. Ketidakmampuan untuk mengisi kuesioner penelitian, diwawancarai di

Belanda, menjalani prosedur tes uji coba, memberikan informasikan

persetujuan, atau alasan lain yang membuat pasien siaran yang tidak sesuai dapat

berpartisipasi

Score QMG akan dinilai oleh ahli saraf atau Perawat penelitian pada awal dan selama

kunjungan rumah sakit pada akhir setiap periode pengobatan. QMG telah sering digunakan

dalam uji klinis dan direkomendasikan sebagai hasil ukuran untuk semua penelitian

prospektif di MG oleh Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA)41 Hasil sekunder

yang akan diukur selama kunjungan rumah sakit ini meliputi MG-Composite30 31 dan MG-

ADL32 untuk mencerminkan rekomendasi terbaru oleh MGFA.42 Pengaruh menyilaukan juga

akan dinilai selama kunjungan rumah sakit pada akhir setiap siklus oleh rekaman yang

pengobatan ician pasien dan phys- diyakini telah diberikan selama setiap periode.

Potensi efek samping dari efedrin akan dipantau sebagai berikut: tanda-tanda vital akan

diukur 30, 60 dan120 menit setelah pemberian obat studi pada hari pertama dari periode 1

dan 2. Selain itu, EKG akan disimpan 60 menit setelah obat diberikan pada hari ini, dan juga

selama kunjungan rumah sakit di minggu 1, 2 dan 6. tes darah Screening (hematologi, hati

dan tes fungsi ginjal) akan dilakukan selama kunjungan rumah sakit di minggu 1, 2 dan 6.

Akhirnya, laporan-diri gejala kuesioner akan mengukur efek buruk pada hari pertama dari

periode 1 dan 2, serta pada hari kedua dan keempat setiap periode pengobatan.

Setelah selesai dari beberapa bagian dari penelitian, hasil setiap n-dari-1 penelitian akan

dianalisis oleh peneliti dan laporan akan disusun untuk setiap pasien secara individu (minggu

7 dan 8). Laporan ini, yang akan membutakan pasien dan dokter, akan dibuat mampu dokter

yang merawat untuk memandu pengambilan keputusan klinis dan berdiskusi dengan pasien

selama kunjungan rawat jalan di minggu 8. Keputusan pengobatan yang dihasilkan akan

disimpan. Selain itu, jumlah pasien yang memenuhi syarat, pasien direkrut, pasien yang com-

plete penelitian n-dari-1 mereka, jumlah total siklus selesai, dan jumlah pasien yang

memutuskan untuk berpartisipasi dalam fase ekstensi open-label akan disimpan untuk

mengevaluasi penerimaan dari jenis penelitian.

Selain evaluasi kuantitatif dari penerimaan dari jenis penelitian, penerimaan juga akan

dievaluasi secara kualitatif dengan menjelajahi pengalaman pasien, dokter dan apoteker

dalam penelitian. Wawancara telepon sekitar 30 menit akan dilakukan dengan pasien

(minggu 9 atau

10). Topik untuk jadwal wawancara berasal dari manfaat metodologis (teoritis)

dan beban n-dari-1 uji coba, 24 penelitian yang diterbitkan pada pengalaman pasien dan

perawat dengan n-dari-1 uji coba, 33 35 dan proses-aspek terkait dari penelitian di tangan.

Pengalaman dokter dan apoteker yang terlibat dalam penelitiann akan dieksplorasi secara

kuantitatif dengan mendaftarkan waktu yang mereka habiskan di penelitian, serta kualitatif

dari menghadiri pertemuan proyek.

Fase ekstensi opsional label terbuka (bulan 3-8)

Ini akan mencakup kunjungan ke rumah sakit pada 2, 4, dan 6 bulan sebagai bagian dari

perawatan klinis biasa, di mana sebuah pemeriksaan neurologis standar, QMG, MG-

Komposit, dan MG-ADL akan dinilai dan efek samping akan disimpan.

Evaluasi keselamatan

Efek samping

Efek samping (AE) dan SAE adalah didefinisikan menurut Medical Research Belanda

Melibatkan Subyek Manusia Act 2006. AE akan dimonitor sepanjang n-dari-1 penelitian.

Semua SAE dan Diduga tak terduga Efek Samping Serius (SUSARs) terjadi selama

penelitian dan baik dilaporkan secara spontan atau sebagai bagian dari monitoring AE akan

ditindaklanjuti oleh investigator pokok dan akan dilaporkan secara terpisah kepada Komite

Etika Medis (MEC). Unblinding akan terjadi jika ada alasan untuk percaya SAE atau Susar

disebabkan oleh obat studi dan jika pasien tidak dapat diobati tanpa mengetahui mana

perawatan yang mereka terima. Unblinding dan alasan untuk Unblinding akan disimpan.

Semua AE, SAE dan SUSARs akan ditindaklanjuti sampai mereka telah mereda atau situasi

yang stabil telah tercapai.

Penghapusan dari percobaan dan penggantian peserta Peserta akan dihapus dari penelitian

jika informed consent ditarik. Penyidik dapat memutuskan untuk menarik peserta dari

percobaan n-dari-1 untuk alasan medis yang mendesak. Kriteria yang spesifik untuk

penarikan peserta individual terdiri dari:

1. Terjadinya SAE atau Susar;

2. Krisis miastenia atau memburuknya gejala dibutuhkan perawatan selain obat

penelitian;

3. Kebutuhan untuk menjalani thymectomy sebelum akhir siklus dalam tahap Crossover

beberapa pennelitian.

Peserta yang ditarik dari penelitian ini akan ditindaklanjuti sampai akhir mereka

direncanakan dari n-dari-1 penelitian untuk menilai AE dari obat penelitian. Siklus selesai

sebelum penarikan peserta dari penelitian akan dianalisis sebagai bagian dari penelitian.

Peserta yang gagal com- plete satu siklus dari beberapa fase Crossover akan diganti.

Penghentian prematur penelitian

Studi ini akan diakhiri sebelum waktunya jika SAE terjadi yang dianggap kemungkinan besar

disebabkan oleh obat penelitian.

Analisa

Pengaruh tambahan efedrin dibandingkan dengan plasebo pada kekuatan otot dan daya tahan

untuk semua pasien

The QMG skor rata-rata untuk periode awal, plasebo dan efedrin dari beberapa fase

Crossover akan dijelaskan untuk semua n-dari-1 penelitian gabungan. Sebuah model linier

untuk skor QMG dengan fixed efek untuk pengobatan dan pasien akan dicocokkan untuk

semua pasien di persidangan yang digabung. Semua efek pengobatan untuk populasi

penelitian akan diuji pada tingkat 0,05.

Jika kita dapat menunjukkan efek pengobatan signifikan di populasi penelitian, kami

menyimpulkan bahwa rata-rata, efedrine memiliki efek pada empat pasien yang terdaftar

dalam penelitian ini. Jika hal ini terjadi, kita akan melanjutkan untuk menguji apakah ada

efek pengobatan yang signifikan dalam populasi dari mana empat pasien sampel. Untuk

tujuan ini, kita akan mencocokkan model campuran linear untuk skor QMG dengan fixed

efek untuk pengobatan dan pasien, dan juga efek pengobatan acak.

Efek pada ukuran hasil sekunder

Untuk ukuran hasil sekunder, rata-rata skor baseline dan skor rata-rata untuk efedrin dan

plasebo selama periode beberapa fase Crossover akan dijelaskan untuk semua n-dari-1

penelitian gabungan.

Pengaruh pengobatan tambahan dengan efedrin untuk setiap pasien secara individual

Untuk setiap pasien, skor QMG, skor ukuran hasil sekunder, dan efek samping yang

dilaporkan selama periode efedrin dan plasebo akan dijelaskan dalam laporan pasien.

Laporan ini akan dibahas oleh pasien dan dokter mereka selama fase evaluasi n-dari-1

penelitian dan dapat digunakan untuk memandu keputusan terapi individu. Semua data dari

siklus selesai akan digunakan untuk analisis efek pengobatan. Mengingat ukuran sampel yang

kecil, tidak ada analisis tambahan pada tingkat kelompok, seperti kelompok interim atau sub

analisis, direncanakan.

Efek samping, studi inklusi dan pandangan pasien, dokter, dan apoteker

Sebuah laporan deskriptif akan daftar jumlah pasien yang mengalami efek samping selama

plasebo dan efedrin periode fase Crossover kelipatan dari n-dari-1 penelitian, serta jenis efek

samping. Hal ini termasuk efek samping yang dilaporkan sendiri dan mereka diukur dengan

tanda-tanda vital, EKG dan pemantauan tes darah. Jumlah pasien yang memenuhi syarat

untuk sidang, serta jumlah pasien yang terdaftar dalam penelitian, yang menyelesaikan

penelitian, dan yang memilih untuk melanjutkan dengan ekstensi label terbuka setelah akan

dijelaskan. Sebuah analisis kualitatif akan mengeksplorasi pengalaman pasien, dokter dan

apoteker dengan n-dari-1 penelitian, termasuk kepuasan pasien. Evaluasi ini juga akan

mencakup deskripsi dari biaya rata-rata waktu penelitian n-dari-1 untuk dokter dan apoteker.

Efek jangka panjang dari efedrin

Dasar QMG, MG-Komposit dan skor MG-ADL, dan skor diukur selama n-dari-1 uji coba

akan dikupas dengan skor untuk langkah-langkah ini selama fase ekstensi open-label pada 2,

4 dan 6 bulan.

Persetujuan Etika

ETIKA DAN DISEMINASI

Setiap perubahan terhadap protokol penelitian akan dicatat dan disampaikan kepada MEC,

dengan amandemen substansial yang diajukan untuk disetujui sebelum implementasi.

Laporan kemajuan tahunan, termasuk informasi pada tanggal masuknya peserta pertama;

jumlah peserta yang telah dimasukkan dan menyelesaikan studi; keselamatan dan AE; dan

amandemen protokol akan diserahkan setiap tahun dan dalam 3 bulan dari akhir penelitian

(atau dalam waktu 15 hari jika penelitian tersebut diakhiri sebelum waktunya). Sebuah

laporan studi final dengan hasil dan publikasi atau abstrak penelitian akan disampaikan

kepada MEC dan Otoritas Kompeten dalam waktu 1 tahun dari akhir penelitian. Sejak AE

secara ketat dipantau seperti diuraikan sebelumnya dan durasi blinding hanya singkat (6

minggu selama fase Crossover kelipatan dari n-dari-1 penelitian), ada komite monitoring data

tambahan akan dilaksanakan.

Penelitian ini terdaftar dengan nomor EudraCT 2014-001355-23, protokol tidak ada. 40.960,

V.1.0, tanggal pendaftaran 27 Maret 2014. Rincian Pendaftaran dari WHO Percobaan Data

Pendaftaran Set dapat ditemukan dalam tabel 1. Studi ini akan dilakukan sesuai dengan asas-

asas dari Deklarasi Helsinki (2008) dan di Sesuai dengan Medical Research Belanda

Melibatkan Subyek Manusia Undang-Undang dan Baik pedoman Clinical Practice.

Rekrutmen dan informed consent

Pasien yang memenuhi syarat akan direkrut dari populasi pasien yang ada di LUMC;

populasi ini dari mana sampel akan diambil diharapkan menjadi cukup besar untuk mencapai

pendaftaran yang memadai diberikan ukuran sampel yang dibutuhkan. Pasien yang tertarik

berpartisipasi akan menerima surat informasi pasien dan bentuk informed consent (dokumen

tersedia dari CV atas permintaan). Surat informasi termasuk pernyataan bahwa keputusan

untuk tidak berpartisipasi dalam penelitian ini tidak akan mempengaruhi perawatan

selanjutnya. The koordinasi penyidik dan seorang dokter independen yang tersedia untuk

menjawab pertanyaan; rincian kontak mereka juga disediakan. Pasien akan dihubungi oleh

tim studi 5 hari setelah menerima informasi tersebut untuk membahas partisipasi. Pasien

hanya akan dimasukkan dalam penelitian ini setelah izin tertulis telah diperoleh.

Penyimpanan data dan kerahasiaan

Semua data pasien akan tetap bersifat rahasia dan tidak akan dibagi di luar tim peneliti.

Peserta yang unik identifikasi akan digunakan untuk mengumpulkan data (kecuali bentuk

informed consent) dan untuk memasukkan data dalam database untuk keperluan analisis.

Identifikasi kodefikasi disimpan terpisah dan hanya akan dapat diakses oleh para peneliti

terdaftar. Penyelidik akan aman menyimpan bentuk persetujuan memberitahu bersama-sama

dengan kode identifikasi (menghubungkan identifikasi pasien dan data pribadi) selama 15

tahun dan akan menyimpan kuesioner anonymised (menggunakan kode peserta sebagai

identifikasi) secara terpisah selama 15 tahun. Penanganan dari data pribadi akan dilakukan

pada kepatuhan dengan protokol penelitian dan Undang-Undang Perlindungan Data Pribadi

Belanda.

Insentif

The efedrin dan plasebo tablet diambil selama n-dari-1 penelitian akan disediakan oleh

sponsor tanpa biaya kepada pasien. Sebuah pengobatan menjalani pasien dengan efedrine di

luar penelitian ini mungkin harus membayar atau mengajukan permohonan penggantian

tablet melalui ukuran keringanan hukuman dari penyedia asuransi kesehatan. Biaya

perjalanan yang dibuat oleh peserta untuk kunjungan rumah sakit akan diganti.

Cedera Penelitian terkait

Sponsor / penyidik telah memperoleh kewajiban dan asuransi penelitian klinis yang sesuai

dengan pasal 7 dari Medical Research Belanda Melibatkan Subyek Manusia Undang-Undang

dan Ukuran mengenai Asuransi Wajib untuk Penelitian Klinis pada Manusia 2003, yang

memberikan perlindungan atas kerusakan kepada peserta penelitian karena cedera atau

kematian yang disebabkan oleh penelitian.

Diseminasi hasil

Semua pasien akan menerima hasil individu n-dari-1 penelitian mereka sesuai protokol (lihat

bagian 'Analisis'). Pada akhir penelitian, tim peneliti akan fnalis laporan penelitian. Laporan

ini akan dibahas dengan anggota organisasi peraturan yang terlibat dalam persetujuan pasar

dan penggantian pengobatan. Selain itu, ringkasan awam dari temuan keseluruhan penelitian

akan tersedia untuk peserta studi. Hasil anonim penelitian akan dipublikasikan dalam jurnal

peer-review, dan akan dipresentasikan pada pertemuan akademik dan ilmiah konferensi.

Hanya para peneliti terdaftar akan memiliki akses ke data pasien. Persyaratan untuk penulis

harus sesuai dengan rekomendasi ICMJE untuk penulis.

PEMBAHASAN

Rangkaian acak, terkontrol, double-blind n-dari-1 uji coba dengan fase ekstensi open-label

akan mengevaluasi efek dari tambahan pengobatan dengan efedrin pada kekuatan otot dan

daya tahan pada pasien dengan umum MG autoimun. Serangkaian n-dari-1 uji coba dapat

digunakan untuk menentukan populasi efektivitas pengobatan serta efek pengobatan pada

pasien individu. N-dari-1 penelitian mungkin sangat berharga untuk mengeksplorasi populasi

Perlakuan efek pada pasien dengan penyakit langka, di mana RCT paralel-kelompok

mungkin tidak layak karena nomer pasien kecil. 27 28

Sebuah faktor pembatas untuk meluasnya penggunaan serangkaian n-dari-1 penelitian,

bagaimanapun, adalah persyaratan untuk kursus penyakit stabil dan untuk gejala, alam short-

acting dari pengobatan diteliti karena sifat crossover dari generalisasi penelitian.43 dari efek

pengobatan untuk seluruh populasi juga dapat dibatasi jika ada heterogenitas substansial

dalam efek pengobatan populasi penelitian, terutama jika ukuran sampel kecil.

Meskipun keterbatasan ini, data dari seri saat n-dari-1 penelitian akan dikumpulkan untuk

mendapatkan perkiraan efek pengobatan populasi, dan akan digunakan untuk memfasilitasi

inovasi regulasi dalam dua cara. Pertama, Institut Kesehatan Nasional Belanda (NHCI)

adalah dalam proses mengimplementasikan 'layak informasi lintasan' untuk memperoleh

bukti pencocokan dalam situasi di mana klasik (kelompok-) RCT tidak feasible.44 Sebuah

Group dari NHCI akan mengevaluasi sejauh apa studi ini mendemonstrasikan bahwa desain

percobaan n-dari-1 cocok untuk menghasilkan bukti untuk keputusan penggantian. Kedua,

berdasarkan hasil dari uji coba ini, Group kerja dari Dewan evaluasi pengobatan Belanda

(MEB) akan membahas pertanyaan regulasi ilmiah yang harus diklarifikasi sebelum bukti

dari menggenang n-dari-1 uji coba dapat digunakan dalam permintaan izin edar. Selanjutnya,

strategi implementasi, seperti kuliah dan seminar, akan digunakan untuk merangsang

berbagai pemangku kepentingan di bidang penyakit langka untuk mempertimbangkan

pengembangan lebih lanjut dan penggunaan n-dari-1 penelitian.

Akhirnya, kami ingin mengajak dokter dan peneliti di rumah sakit lain untuk menghubungi

tim studi jika mereka menggunakan (versi serupa) protokol penelitian ini untuk melakukan

sendiri n-dari-1 penelitian mereka untuk perlakuan tambahan dengan efedrin pada pasien

dengan MG umum.