Karsinoma Tiroid serta Penatalaksanaannya

Disusun Oleh :

Albert Chandra Wijaya / 102010249

Octaviani Sanjaya Jamin / 102012012

Ivana Theresia / 102012111

Maulidin Tubagus Adriansyah / 102012136

Felisia Pangestu / 102012214

Wendy / 102012312

Jessica / 102012373

Stefanus / 102012433

Novi Anggriyani Hermawan /102012514

Kelompok F5

Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

Alamat Korespondensi : Jalan Arjuna Utara No.6 Jakarta Barat

Pendahuluan

Kelenjar tiroid termasuk bagian tubuh yang jarang mengalami keganasan, terjadi

0,85% dan 2,5% dari seluruh kegansan pada pria dan wanita. Tetapi di antara kelenjar

endokrin, kegansan tiroid termasuk jenis kegansan kelenjar endokrin yang paling sering

ditemukkan. Secara klinis, antara nodul tiroid yang ganas dengan yang jinak sering sulit

dibedakan, bahkan baru dapat dibedakan setelah ddidapatkan hasil evaluasi sitologi preparat

biopsi jarum halus atau histopatologi dari jaringan kelenjar tiroid yang diambil saat operasi.

Tampilan klinis karsinoma tiroid pada sebagian besar kasus umumnya ringan. Pada

nodul tiroid yang ganas, bisa saja nodul tiroid tersebut baru muncul dalam beberapa bulan

terakhir, tetapi dapat pula sudah mengalami pembesaran kelenjar tiroid berpuluh tahun

lamanya serta memberikan gejala klinis yang ringan saja, kecuali jenis karsinoma tiroid

anaplastik yang perkembangannya sangat cepat dengan prognosis buruk. Dari berbagai

penelitian, terdapat beberapa petunjuk yang dapat digunakan untuk menduga kecenderungan

nodul tiroid ganas atau tidak, antar lain riwayat terekspos radiasi, usia saat nodul timbul,

konsistensi nodul.

1

Anamnesis

Hal pertama yang perlu dilakukan oleh seorang dokter ketika pasien datang adalah

melakukan anamnesis. Anamnesis merupakan suatu bentuk wawancara antara dokter dan

pasien dengan memperhatikan petunjuk-petunjuk verbal dan non verbal mengenai riwayat

penyakit pasien. Riwayat pasien merupakan suatu komunikasi yang harus dijaga

kerahasiaannya, yaitu segala hal yang diceritakan oleh penderita.

Anamnesis atau medical history adalah informasi yang dikumpulkan oleh seorang

dokter  dengan cara melakukan wawancara dengan mengajukan pertanyaan-pertanyaan

spesifik baik itu terhadap pasien itu sendiri (auto-anamnesis) maupun dari orang yang

dianggap dapat memberikan keterangan yang berhubungan dengan keadaan pasien (allo-

anamnesis/hetero-anamnesis).1

Hal yang perlu di tanyakan pada pasien adalah identitas pasien, kemudian

menanyakan keluhan utama pasien, pada kasus ini, pasien mengeluh terdapat benjolan di

leher bagian depan yang kian hari makin membesar sejak 1 tahun yang lalu.Dengan keluhan

penyerta, pasien sekarang menjadi sulit menelan dan pasien mengeluh tidak bisa bernafas

dengan lapang serta suara menjadi serak. Selanjutnya, dapat ditanyakan riwayat penyakit

sekarang (RPS) berupa :

Lokasi

Onset / awitan dan kronologis

Perlu ditanyakan kapan mulai timbulnya sakit atau sudah berlangsung berapa lama,

keluhan itu timbul mendadak atau perlahan-lahan, hilang timbul atau

menetap.Apakah ada waktu-waktu tertentu saat keluhan timbul.

Kuantitas keluhan

Ditanyakan seberapa berat rasa sakit yang dirasakan penderita. Hal ini tergantung

dari penyebab penyakitnya, tetapi sangat subjektif, karena dipengaruhi antara lain

kepekaan seorang penderita terhadap rasa sakit, status emosi dan kepedulian terhadap

penyakitnya. Dapat ditanyakan apakah sakitnya ringan, sedang atau berat. Apakah

sakitnya mengganggu kegiatan sehari-hari, pekerjaan penderita atau aktifitas fisik

lainnya.1

Kualitas keluhan

2

Bagaimana rasa sakit yang dialami penderita harus ditanyakan, misalnya rasa sakit

yang tajam (jelas) seperti rasa panas, terbakar, pedih, diiris, tertusuk, menunjukkan

inflamasi organ.1

Faktor-faktor yang memperberat keluhan.

Ditanyakan adakah faktor-faktor yang memperberat sakit, seperti aktifitas makan,

menelan, bernafas, atau aktivitas fisik lainnya.1

Keluhan penyerta

Keluhan yang menyertai, perlu ditanyakan keluhan–keluhan lain yang timbul

menyertai dan faktor pencetusnya, misalnya bila penderita mengeluh nyeri ulu hati,

yang perlu ditanyakan lebih lanjut adalah nyeri tekan pada daerah benjolan, apakah

di sertai demam, batuk, batuk berdarah, suara serak, sulit menelan, sesak nafas, nyeri

dada, berdebar-debar, keringat dingin atau badan lemas serta adakah penurunan berat

badan.1

Setelah menanyakan riwayat penyakit sekarang dapat ditanyakan riwayat penyakit

dahulu (RPD) adakah penderita pernah sakit serupa sebelumnya, bila ada kapan terjadinya.

Selanjutnya dapat menanyakan riwayat penyakit keluarga Anamnesis ini digunakan untuk

mencari ada tidaknya penyakit keturunan dari pihak keluarga (diabetes mellitus, hipertensi,

tumor atau keganasan (contohnya tumor otak atau kanker tulang dll) atau riwayat penyakit

yang menular. 1

Hal yang dapat di tanyakan untuk memperjelas keadaan pasien adalah riwayat sosial

pasien menanyakan seputar kebiasaan hidupnya meliputi apakah makan yodium dan cukup

gizi, tanyakan juga mengenai konsumsi obat-obatan, kebiasaan merokok, minum alkohol dan

kebersihan dirinya. Menyakan seputar tempat tinggalnya apakah memang lingkungannya

kotor, padat, atau bersih.Serta menanyakan apakah pasien sudah mendapatkan pengobatan

sebelumnya.1

Pemeriksaan fisik

Tingkat kesadaran adalah ukuran dari kesadaran dan respon seseorang terhadap

rangsangan dari lingkungan, tingkat kesadaran dibedakan menjadi :2

Compos Mentis (conscious), yaitu kesadaran normal, sadar sepenuhnya, dapat

menjawab semua pertanyaan tentang keadaan sekelilingnya.

3

Apatis, yaitu keadaan kesadaran yang segan untuk berhubungan dengan sekitarnya,

sikapnya acuh tak acuh.

Delirium, yaitu gelisah, disorientasi (orang, tempat, waktu), memberontak, berteriak-

teriak, berhalusinasi, kadang berhayal.

Somnolen (Obtundasi, Letargi), yaitu kesadaran menurun, respon psikomotor yang

lambat, mudah tertidur, namun kesadaran dapat pulih bila dirangsang (mudah

dibangunkan) tetapi jatuh tertidur lagi, mampu ucleu jawaban verbal.

Stupor , yaitu keadaan seperti tertidur lelap, tetapi ada respon terhadap nyeri.

Coma (comatose), yaitu tidak bisa dibangunkan, tidak ada respon terhadap

rangsangan apapun (tidak ada respon kornea maupun reflek muntah, mungkin juga

tidak ada respon pupil terhadap cahaya).

Salah satu pemeriksaan fisik yang dilakukan adalah memeriksa tanda-tanda vital yang

terdiri dari suhu, tekanan darah, nadi, dan frekuensi pernapasan.Suhu tubuh yang normal

adalah 36-37oC. Pada pagi hari suhu mendekati 36oC, sedangkan pada sore hari mendekati

37oC. Tekanan darah diukur dengan menggunakan tensimeter dengan angka normalnya

120/80 mmHg.Pemeriksaan nadi biasa dilakukan dengan melakukan palpasi a.

Radialis.Frekuensi nadi yang normal adalah sekitar 60-80 kali permenit. Dalam keadaan

normal, frekuensi pernapasan adalah 16-24 kali per menit.2 Selanjutnya melakukan

pemeriksaan pada leher pasien :1

Inspeksi pada leher untuk melihat adanya asimetri, denyutan abnormal, tumor,

keterbatasan gerakan dalam range of motion (ROM) maupun pembesaran kelenjar

limfe dan tiroid.

Pemeriksaan palpasi leher dilakukan pada tulang rawan tiroid, kelenjar tiroid,

muskulus sternokleidomastoideus, pembuluh karotis dan kelenjar limfe. Pemeriksaan

dilakukan pada kedua sisi (bilateral) bersamaan.

Palpasi anterior approach

Penderita diminta duduk tanpa bersandar, pemeriksa berada di depan penderita

kemudian raba dengan pulpa jari-jari kedua tangan benjolan terbesar pada leher

pasien. Apabila teraba nodul laporkan kira-kira pembesarnya, adakah nyeri tekan.

Palpasi posterior approach

4

Penderita tetap pada posisi duduk tanpa bersandar, pemeriksa berada belakang

penderita, kemudian raba dengan pulpa jari-jari kedua tangan. Amati gerakannya saat

menelan, simetris, ireguler dan amati apakah bergerak mengikuti gerakan menelan

atau terfiksasi.

Auskultasi

Dengarkan suara bising tiroid pada leher atau di pembesaran (benjolan) leher pasien.

Pemeriksaan penunjang

1. Pemeriksaan Laboratorium

Pemeriksaan laboratorium yang membedakan neoplasma jinak dan ganas

tiroid belum ada yang khusus.Kecuali karsinoma meduler, yaitu pemeriksaan

kalsitonin (tumor marker) dalam serum.Pemeriksaan T3 dan T4 kadang-kadang

diperlukan karena pada karsinoma tiroid dapat terjadi tirotoksikosis walaupun

jarang.HumanThyroglobulin (HTG) Tera dapat dipergunakan sebagai tumor marker

terutama pada karsinoma berdiferensiasi baik. Walaupun pemeriksaan ini tidak khas

untuk karsinoma tiroid, namun peninggian HTG setelah tiroidektomi total merupakan

indikator tumor residif.

2. Pemeriksaan Radiologi

Tujuan pemeriksaan ini tidak hanya dapat mendeteksi morfologi tiroid,

ukuran, jumlah, namun juga dapat menentukan jenis tumor massa kistik atau massa

solid.3 Saat menemukan ada nodul tiroid makanodul tersebut perlu dievaluasi. The

American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce menganjurkan evaluasi

nodul dengan menggunakan USG sehingga bisa diketahui ukuran nodul, ada tidaknya

nodul lain dalam tiroid, karateristik nodul bisa diketahui dengan lebih jelas sehingga

bisa dibedakan apakan nodul itu jinak atau ganas.3

USG merupakan pemeriksaan yang non invasif, mudah didapat dan cukup

murah, setiap penderita yang ditemukan nodul dalam tiroidnya harus menjalani

evaluasi seluruh jaringan jaringan tiroidnya termasuk nodul dan kelenjar limfe leher

dengan USG. Yang dievaluasi adalah ukuran nodul, ada tidaknya nodul lain dalam

tiroid, komposisi dalam nodul dan tanda tanda ganas dalam nodul tersebut.3 Ciri yang

5

menunjukkan suatu keganasan adalah adanya mikrokalsifikasi, batas yang ireguler,

aliran darah meningkat, hypoechoic. USG merupakan pemeriksaan yang cukup baik

dan akurat dalam mendeteksi metastasis kelenjar dan rekurensi dari kanker tiroid.3

Pemeriksaan CT scan dan MRI. Pemeriksaan CT scan (Computed

Tomographic scanning) dan MRI (Magnetic Resonance Imaging) tidak

direkomendasikan untuk evaluasi keganasan tiroid. Karena disamping tidak

memberikan keterangan berarti untuk diagnosis, juga sangat mahal. CT scan atau

MRI baru diperlukan bila ingin mengetahui adanya perluasan struma substernal atau

terdapat kompresi/penekanan pada jalan nafas.3

3. Pemeriksaan Biopsi Aspirasi Jarum Halus

Biopsi aspirasi jarum halus tiroid telah berusia lebih dari 50 tahun dan

merupakan metode utama yang digunakan untuk diagnosis preopreatif pada anak-

anak dan dewasa. Biopsi aspirasi jarum halus memegang peranan yang penting dalam

mendeteksi neoplasma tiroid dan membantu dalam penanganan reseksi pembedahan

selanjutnya serta mengidentifikasi lesi-lesi non neoplastik yang dapat ditangani secara

konservatif.4

Biopsi aspirasi jarum halus merupakan test yang sensitif dan spesifik untuk

diagnosis lesi tiroid dan telah banyak publikasi yang mengkonfirmasi keunggulan dari

biopsi aspirasi jarum halus ini. Akan tetapi, walaupun merupakan test yang akurat

dengan biaya yang murah dan sering tanpa komplikasi, biopsi aspirasi jarum halus

juga memiliki keterbatasan-keterbatasan yaitu :

Ketidakmampuan biopsy aspirasi jarum halus untuk memberikan diagnosis banding

nodul pada hypercellular goitre dan neoplasma folikular benign dan malignan.

Keterbatasan ini menyebabkan ahli sitologi sering mendiagnosisnya sebagai suspect

(4-24%) dan mengharuskan penderita untuk melakukan lobectomy untuk diagnosis

yang lebih obyektif

Keterbatasan yang berkaitan dengan jumlah negatif palsu (1,3-17%) yang akhirnya

akan menyebabkan kegagalan penanganan neoplasma malignan.

Sejumlah kasus dimana tidak mungkin merumuskan satu diagnosis disebabkan karena

material inadekuat (2-31%) sehingga menurunkan akurasi metode ini dan jumlah

6

penderita yang menjalani lobectomy meningkat untuk mendapatkan hasil diagnosis

yang lebih akurat.

4. Pencitraan

Pencitraan pada nodul tiroid tidak dapat menentukkan jinak atau ganas, tetapi

dapat menentukkan mengarahkan nodul tiroid tersebutk cenderung jinak atau ganas.

Modalitas pencitraan yang sering digunakan pada nodul tiroid ialah sidik (sintigrafi)

tiroid dan USG.

Sintigrafi tiroid pada keganasan hanya memberikan gambaran hipofungsi atau

nodul dingin, sehingga dikatakan tidak spesifik dan tidak diagnostik. Sintigrafi tiroid

dapat dilakukan dengan menggunakan 2 macam isotop, yaitu iodium radioaktif (123-I)

dan technetium pertechnetate (99-Tc). 123-I lebih banyak digunakan dalam evaluasi

fungsi tiroid, sedang 99-Tc lebih digunakan untuk evaluasi anatominya. Pada

sintigrafi tiroid kurang lebih 80-85% nodul tiroid memberikan hasil dingin (cold) dan

10-15% dari kelompok ini mempunyai kemungkinan ganas. Nodul panas (hot)

ditemukan sekitar 5% dengan resiko ganas paling rendah, sedang nodul hangat

(warm) terdapat 10-15% dari seluruh nodul dengan kemungkinan ganas lebih rendah

dari 10%.

USG pada awal evaluasi nodul tiroid dilakukan untuk menentukan ukuran dan

jumlah nodul, meski sebenarnya USG tidak dapat membedakan nodul jinak dari yang

ganas. USG pada nodul tiroid yang dingin sebagian besar akan menghasilkan gambar

solid, capuran solid-kistik dan sedikit kista simpel. Dari suatu seri penelitian USG

nodul tiroid, didapatkan 69% solid, 12% campuran dan 19% kista. Dari seluruh 19%

kista tersebut, hanya 7% yang ganas, sedangkan yang kemungkinan ganas dari nodul

solid atau campuran berkisar 20%. USG juga dikerjakan untuk menentukan

multinodularitas yang tidak teraba dengan palpasi, khususnya pada indivdu dengan

riwayat radiasi pengion pada daerah kepala dan leher. Nodul soliter atau multipel

yang lebih kecil dari 1 cm yang hanya terdeteksi dengan USG umumnya jinak dan

tidak diperlukan lanjutan pemeriksaan lanjutan lain kecuali evaluasi USG ulang

secara periodik. Nodul yang tidak terdeteksi dengan USG pada pasien Grave

umumnya jinak. Dari 315 pasien Grave ditemukan 106 nodul ukuran 8 mm atau

lebih, pada evaluasi sitologi hanya ditemukan 1 (satu) kasus karsinoma.

7

Modalitas pencitraan lain seperti computed tomographic scanning (CT Scan)

dan magnetic resonance imaging (MRI) tidak direkomendasikan untuk evaluasi

keganasan tiroid, karena disamping tidak memberikan keterangan untuk diagnosis,

juga sangat mahal. CT Scan dan MRI baru diperlukan bila ingin mengetahui adanya

perluasan struma substernal atau terdapat kompresi trakea.4

5. Terapi supresi tiroksin (untuk diagnostik)

Salah satu cara meminimalisasi hasil negatif palsu pada BAJAH ialah dengan

terapi supresi TSH dengan tiroksin. Yang dimaksud terapi supresi TSH dengan L-

tiroksin ialah menekan supresi TSH dari hipofisis sampai kadar TSH di bawah batas

nilai terendah angka normal. Rasionalitas supresi TSH berdasarkan bukti bahwa TSH

merupakan stimulator kuat untuk fungsi kelenjat tiroid dan pertumbuhannya. Cara ini

diharapkan dapat memisahkan nodul yang memberikan respon dan tidak, dan

kelompok terakhir ini lebih besar kemungkinan ganasnya. Tetapi dengan adanya

reseptor TSH di sel-sel karsinoma tiroid, maka terapi tersebut juga akan memberikan

pengecilan nodul. Ini terbukti dari 13-15% pasien karsinoma tiroid mengecil dengan

terapi supresi. Oleh karena itu tidak ada atau adanya Respons terhadap supresi TSH

tidak dengan sendirinya secara pasti menyingkirkan keganasan.4

Working diagnosis

Sebagian besar pasien kanker tiroid tidak memiliki gejala yang spesifik.Lesi

terkadang terdiagnosa pada saat melakukan pemeriksaan USG pada leher/karotis. Lesi paling

sering ditemui adalah massa atau nodul pada tiroid. Suara serak, disfagia, dispneu, dan

hemoptisis yang sebabkan karena adanya invasi pada struktur anatomi sekitar tiroid oleh

kanker.Hal ini terjadi pada kanker stadium lanjut, dan kadang-kadang pasien juga datang

dengan keluhan pembesaran kelenjar getah bening di leher. Pada pasien di Indonesia keluhan

benjolan tiroid sering terjadi setelah bertahun-tahun adanya goiterdan kemudian berubah sifat

dengan pertumbuhan yang cepat dan tanda invasi ke jaringan sekitar.5

Anamnesa yang baik serta pemeriksaan fidik yang teliti merupakan langkah penting

dalam menentukan diagnosis.Penting tanyakan apakah terdapat anggota keluatga yang

menderita kanker tiroid, riwayat mendapatkan radioterapi natau paparan radiasi dibagian

leher, serta adanya gejala akibat invasi lokal seperti sesak napas dan sebagainya.Adanya

8

nodul tunggal yang dominan dan terfiksasi pada struktur sekitar dengan ukuran diameter

lebih dari 1 cm serta konsistensi keras dicurigai adanya keganasan. Adanya kelenjar getah

bening yang membesar dengan diameter 1-2 cm serta adanya hubungan nodul pada kelenjar

getah bening berhubungan dengan kanker. Limfadenopati paling sering terletak pada

pertengahan ataupun bagian bawah dari vena jugularis tetapi dapat juga pada daerah lateral

otot sternokledomastoideus pada bagian bawah dari segitiga servikal posterior.5

Penemuan lain adalah kelumpuhan pita suara, fiksasi nodul tiroid, deviasi trakea atau

invasi ke trakea. Pemeriksaan flesibilitas leher harus dilakukan untuk memastikan

hiperekstensi yang adekuat selama pembedahan.

Pemeriksaan lain dilakukakan untuk dapat membedakan antara lesi jinak dan ganas

untuk menghindari pembedaha yang tidak perlu. Evaluasi awal untuk pasoen dengan ndul

tunggal tiroid adalah pemeriksaan BAJAH (Biopsi Aspirasi Jarum Halus).Pemeriksaan darah

dengan pengukuran TSH/ Thyroglobulin maupun pemeriksaan sidik tiroid tidak dapat

menentukan nodul jinak ataupun ganas. Terkecuali dengan pemeriksaan kalsitonin serum

yang spesifik untuk karsinoma meduler.5

Differential diagnosis

Karsinoma tiroid Papiler

Karsinoma tiroid tipe papiler merupakan karsinoma tiroid paling sering, meliputi

hampir 80% dari seluruh kasus.Usia pasien biasanya pada decade ke 3 sampai ke 5.Laki-laki

memiliki insiden yang lebih tinggi.Sebagian besar karsinoma papilaris bermanifestasi sebagai

nodul tiroid asimptomatik tetapi bermanifestasi pertama di kelenjar limfe leher.Karsinoma,

yang biasanya berupa nodul tunggal bergerak bebas sewaktu menelan dan tidak dapat

dibedakan dari nodul jinak.Suara serak, disfagia, batuk atau dispnea muncul apabila sudah

pada penyakit tahap lanjut.

Karsinoma ini secara makroskopis berbentuk padat, ireguler ataupun kistik yang

timbul dari epitel flikuler.Masa tumor tidak berkapsul tetapi berbatas tegas.Adanya metastasis

pada kelenjar getah bening leher didapatkan pada 30-80% kasus.Prognosis keseluruhan pada

keganasan ini sangat baik, tingkat survival 10 tahun mencapai 95%.

Aspirat dari karsinoma papiler biasanya kaya akan sel, dapat berupa sebaran, tersusun

dalam beberapa struktur seperti anastomosing papillary fragment, struktur folikular atau

dalam monolayered sheet, umumnya tidak dijumpai koloid. Diagnosis dari karsinoma ini

9

berdasarkan dengan dijumpainya kelompokan papiler kompleks yang dapat dilihat di bawah

mikroskop dengan pembesaran kecil.Calsifiedpsammoma bodiesdapat ditemukan. Harus

diingat bahwa struktur kalsifikasi yang menyerupai psammoma bodiesjuga terkadang

ditemukan pada tiroid normal, tiroiditis kronis dan terkadang pada beberapa tipe tumor. Sel-

sel tumor mirip dengan sel-sel folikular normal tetapi ukurannya lebih besar.Sitoplasma

basofilik dan opaque, biasanya ditemukan vakuola.Abnormalitas nucleus merupakan tanda

yang penting dari karsinoma papiler.Nukleus sel-sel kanker lebih besar dari pada sel-sel

folikular.Gambaran nucleus berupa opaque ground glass dengan kromatin nucleus terdorong

ke pinggir dan nucleus kecil berada di tengah.Karakteristik dan juga memiliki nilai diagnostic

adalah ditemukannya intracytoplasmic nuclear inclusion berbatas tegas yang dapat dilihat

dengan pewarnaan Diff-Quik atau Papanicolaou merupakan patognomonik untuk karsinoma

papiler meskipun tidak ditemukan struktur papiler. Gambaran nucleus lain yaitu adanya

lipatan dan celah berisi granul-granul halus.

Multinucleated giant cell dari tipe foreign body sangat sering ditemukan di dalam smear

karsinoma papiler.Giant cell berdampingan dengan fragmen monolayer atau papiler sel-sel

tumor.6

Karsinoma tiroid folikuler

Karsinoma jenis ini merupakan keganasan tiroid kedua yang paling sering,

bermanifesatasi sebagai nodul tidak nyeri, konsistensi lunak dan jarang menyebar ke kelenjar

getah bening meliputi sekitar 10-20% dari seluruh keganasan tiroid. Keganasan ini sering

muncul pada dekade yang lebih lambar dari pada karsinoma tiroid papiler.Sering ditemukan

pada dekade 5 sampai 6.Angka kejadian ini meningkat pada daerah dengan defisiensi

yodium.Tumor biasanya sudah besar pada saat diagnosis ditegakkan, sering penderita sudah

menderita pembesaran kelenjar gondok bertahun-bertahun.Diagnosis terkadang sulit

ditegakkan.Diagnosis sitologi terkadang sulit karena karsinoma secara sitologi sangat mirip

dengan adenoma folikuler jinak. Perbedaan akan terlihat nyata dengan pemeriksaan blok

paraffin dengan ditemukan adanya invasi kapsuler atau ke vaskuler. Biasanya karsinoma ini

bersifat unifokal dan metastasis ke kelanjar getah bening jarang ditemukan, hanya

diperkirakan 10% kasus.6

10

Karsinoma tiroid folikulare cenderung bermetastasis melalui hematogen seperti ke

tulang (terutama tulang pipih seperti kalvaria) dan paru.Sekitar 93% kasus sudah mengalami

metastasis jauh pada saat diagnosis ditegakkan.Karsinoma ini sering terjadi bersamaan

dengan kelainan jinak tiroid seperti goiter endemic.Kemungkinan hal ini disebabkan karena

stimulasi TSH jangka panjang. Angka survival 10 tahun pada karsinoma ini berkisar 70-95%

sedikit lebih buruk jika dibandingkan dengan karsinoma tipe papiler, hal ini mungkin

disebabkan karena karsinoma ini lebih sering ditemukan pada keadaan yang lebih lambat.

Jika dilakukan klasifikasi berdasarkan umur, stadium tumor, maka tidak dapat perbedaan

bermakna pada kedua kelompok keganasan ini.6

Umumnya aspirat karsinoma folikular adalah selular dan memiliki populasi sel-sel

yang banyak dengan sedikit atau tidak adanya koloid.Sel-sel tersusun di dalamkelompokan-

kelompokan dan strukturnya berupa folikel.Adakalanya, sel-sel inimirip dengan sitologi

adenoma folikular.Pada well-differentiated follicularcarcinoma, sel atipik minimal, di mana

kesannya secara umum diduga benign. Secara garis besar kriteria diagnosis karsinoma

folikular adalah sebagai berikut:

• Selular, biasanya smear banyak darah

• Banyak kelompokan sel-sel epitelial berukuran sama yang tersebar pada smear

• Agregat sel syncitial, nukleus banyak dan overlapping

• Mikrofolikel dan rosette

• Sedikit atau tidak ada koloid

Sel-selnya multilayered ukuran bervariasi, populasi sel uniform, kelompokan

mikroasinar dengan lumen sentral mengandung tetesan koloid mempresentasikan

mikrofolikel.Mikrofolikel adalah karakteristik neoplasma folikular tetapi dapat juga

ditemukan secara fokal pada goiter multinodular. Pola trabekular ditunjukkan dengan adanya

agregat-agregat berbaris dan elongated dari sel-sel epitelial yang melekat pada stroma

vaskular dan menyerupai struktur papiler. Pembuluh darah kecil dengan sel-sel epitelial yang

berdekatan dapat ditemukan pada beberapa tipe neoplasma folikular.6

Karsinoma Medulare

Karsinoma tiroid medular (MTC) tumbuh dari sel C parafolikular di glandula tiroid.

75% MTC terjadi secara sporadik, dan 25% terjadi secara familial. MTC pada kasus familial

biasanya multifokal, sedangkan pada kasus sporadik biasanya tidak. Sindrom MTC familial

11

dibedakan menjadi MEN 2A, MEN 2B, dan FMTC tanpa gejala MEN. Pada MEN 2A

(sindrom Sipple) terdapat gejala MTC, pheokromositoma, dan hiperparatiroidism. Pada MEN

2B terdapat MTC, pheokromositoma, marfanoid habitus, dan ganglioneuromatosis. MTC

biasanya terbentuk pada usia 10 tahun, dan memiliki kemungkinan cepat bertumbuh dan

bermetastasis. MTC pada MEN 2A dapat terlihat pada dekade pertama kehidupan, dan

hampir selalu terbentuk pada dekade kedua. MTC pada FMTC biasanya terbentuk pada saat

dewasa. Secara umum, MTC pada MEN 2B memiliki struktur yang paling agresif. MTC

familial lebih agresif daripada MTC sporadik. Pada MTC sporadik biasanya ditemukan nodul

tiroid soliter yang tidak nyeri. Gejala lainnya adalah tanda-tanda nyeri, disfagia, dan suara

serak yang terjadi akibat invasi lokal.6

Karsinoma Anaplastik

Karsinoma anaplastik tiroid adalah tumor epitel folikel yang tidak

berdiferensiasi.Berbeda dengan karsinoma tiroid berdiferensiasi, karsinoma anaplastik

merupakan tumor agresif dengan angka kematian mendekati 100%.Tumor ini membentuk

kurang dari 5% dari semua kanker tiroid. Pasien karsinoma anaplastik berusia lebih tua

dibandingkan mereka yang mengidap kanker tiroid jenis lain dengan usia rata-rata 65 tahun.

Sekitar separuh pasien memiliki riwayat gondok multinodular sedangkan 20% pasien

memiliki riwayat karsinoma berdiferensiasi dan 20% sampai 30% lainnya sedang mengidap

tumor tiroid berdiferensiasi, sering kali berupa adenoma papilar. Karsinoma anaplastik ini

biasanya bermanifestasi sebagai massa yang cepat membesar di leher, nyeri tekan dan

terfiksir (sukar bergerak). Pada sebagaian besar kasus, penyakit telah menyebar keluar kapsul

tiroid ke struktur leher sekitar atau bermetastasis ke paru pada saat pasien datang.Gejala

penekanan dan invasi misalnya dispneu, disfagia, suara serak, dan penurunan berat badan

sering dijumpai.Belum ada terapi efektif untuk karsinoma tiroid anaplastik dan penyakit ini

hampir selalu mematikan. Meskipun metastasis ke tempat jauh sering terjadi pada sebagian

besar kasus, kematian terjadi dalam kurun waktu kurang 1 tahun akibat pertumbuhan agresif

dan gangguan pada srtuktur –struktur vital di leher.6

Dijumpai dua bentuk karsinoma anaplastik yaitu karsinoma spindel dan giant cell dan

small-cell-type carcinoma.Smear aspirat dari anaplastic giant cell carcinoma biasanya

mengandung materi nekrotik, debris selular, sel inflamasi terutama granulosit dan polimorf

besar, sering dijumpai multinucleated cell dengan inti besar bizarre dan nukleoli yang sangat

12

prominen.Pada small-cel anaplastic carcinoma, aspirat mengandung sel-sel malignan dengan

inti bulat atau oval dan sitoplasma sedikit.Sangat sulit dibedakan dengan limfoma malignan

meskipun dilihat dengan pemeriksaan histopatologi. Untuk membedakan antara kedua tumor

ini digunakan flow cytometry atau imunositokimia. 6

Karsinoma Nasofaring

Kanker Nasofaring adalah jenis kanker yang tumbuh di rongga belakang hidung dan

belakang langit-langit rongga mulut. Sudah hampir dapat dipastikan bahwa penyebab

karsinoma nasofaring adalah Virus Epstein-Barr, karena pada semua pasien nasofaring

didapatkan titer anti-virus EB yang cukup tinggi. Titer ini lebih tinggi dari titer orang sehat,

pasien tumor ganas leher dan kepala lainnya, tumor organ tubuh lainnya, bahkan pada

kelainan nasofaring yang lain sekalipun.Gejala karsinoma nasofaring meliputi pendarahan

hidung (mimisan) atau gangguan saluran pernafasan, dahak/Lendir yang bercampur darah,

gejala pada telinga, termasuk tersumbatnya telinga, suara berdengung, berkurangnya

pendengaran, sakit kepala, leher membengkak akibat pembesaran kelenjar getah bening,

kelopak mata menurun, penglihatan ganda, wajah kebas akibat dari terjangkitnya saraf

kranial.6

Limfadenitis

Limfadenitis adalah peradangan pada salah satu atau beberapa kelenjar getah bening,

yang ada disekitar leher, ketiak dan pangkal paha, sedangkan getah bening adalah cairan yang

bersirkulasi didalamnya, membawa sel darah putih mengelilingi seluruh tubuh. Penyakit ini

bisa terjadi pada orang dan anak-anak. Umumnya peradangan ini disebabkan oleh bakteri,

virus, protozoa, parasit jamur atau sebagai dampak dari penyakit lain. Gejala-gejala

limfadenitis yang umum ditemui yaitu kelenjar getah bening membesar/membengkak (terjadi

benjolan), biasanya lunak dan terasa sakit, kulit di sepanjang kelenjar yang terinfeksi tampak

kemerahan dan terasa hangat, demam, terkadang terbentuk kantung atau nanah (abses).6

Etiologi

Etiologi yang pasti dari karsinoma ini belum diketahui. Dari beberapa penelitian, dijumpai

beberapa faktor yang berperan seperti:7

1. Kenaikan sekresi hormon TSH (Thyroid Stimulating Hormon) dari kelenjar hipofise

anterior disebabkan berkurangnya sekresi hormon T3 dan T4 dari kelenjar tiroid oleh

13

karena kurangnya intake yodium. Ini menyebabkan tiroid yang abnormal dapat

berubah menjadi kanker

2. Radiasi ion pada leher terutama anak-anak yang pernah mendapat terapi radiasi di

leher dan mediastinum

3. Faktor Genetik

Epidemiologi

Karsinoma tiroid diperkirakan sebesar 1,5% dari keganasan seluruh tubuh di negara-

negara berkembang. Karsinoma tiroid menempati urutan ke-9 dari sepuluh keganasan

tersering di Indonesia. Angka insidensi bervariasi di seluruh dunia contohnya saja di

Amerika. American Cancer Society memperkirakan sekitar 17.000 kasus baru muncul setiap

tahunnya di Amerika Serikat dan sekitar 1700 diantaranya mengakibatkan kematian.

Sedangkan di Indonesia sendiri insidens karsinoma tiroid belum diketahui hingga sekarang

disebabkan belum adanya pendataan keganasan yang terpadu dari Badan Litbang Depatemen

Kesehatan RI. Yang ada ialah pendataan kanker diberbagai rumah sakit di Indonesia yang

bervariasi dari satu angka ke angka lain. Penelitian terakhir yang dilakukan adalah pada tahun

1980-1984 di rumah sakit Dr. Cipto Mangunkusumo (RSCM) Jakarta yang menemukan

10,7% keganasan 964 tumor tiroid selama rentang tahun tersebut. 7

Berdasarkan distribusi seks,didapatkan wanita lebih banyak dari laki-laki yaitu 9:2 dan

menurut distribusi umur, kasus-kasus di RSCM Jakarta tersering berkisar pada usia 40 diatas

50 tahun.Menurut jenis karsinoma dari tiroid sendiri juga dibagi dalam presentasi seperti:7

Karsinoma papilaris (75 % sampai 85% dari kasus)

Karsinoma folikularis (10% sampai 20% dari kasus)

Kasinoma medularis ( 5% dari kasus)

Kasinoma anaplastik ( <5% dari kasus)

Patofisiologi

Kanker merupakan penyakit yang berasal sel tubuh yang berkembang secara

abnormal.Kanker dihasilkan dari fungsi sel yang abnormal dan kelainan ini hasil dari mutasi

dalam struktur nukleotida DNA yang paling sering diperoleh selama hidup (mutasi somatik).

Dalam perkembangannya kerusakan pada sel-sel DNA (Deoxyribonucleic Acid) tersebut

akan terus terakumulasi dari waktu ke waktu dan semakin menumpuknya jumlah sel yang

14

rusak. Kerusakan ini disebabkan oleh adanya promotor-promotor kanker yang disebut

karsinogen, seperti bahan kimia, virus, serta faktor lingkungan (sinar matahari) dan gaya

hidup. Sel-sel yang telah rusak ini disebut juga dengan neoplasma.Pertumbuhan neoplasma

ganas biasanya merusak jaringan di sekitarnya dan dapat menyebar ke organ lainnya, proses

ini dikenal sebagai metastasis. Sel kanker ini akan terus bereplikasi, invasif, dan menyebar,

apabila tidak ditangani dengan segera maka dapat berakibat fatal bagi penderita.8

Penyakit kanker dapat didefinisikan berdasarkan beberapa karakteristiknya.Di

antaranya, klonalitas (kanker berasal dari perubahan genetik yang terjadi pada sebuah sel dan

berploriferasi membentuk sel ganas), autonomi (pertumbuhan tidak teratur dengan benar

karena pengaruh fisik dan biokimia lingkungan), anaplasia (tidak terdapat diferensiasi sel

yang normal dan terkoordinasi), metastasis (sel kanker memiliki kemampuan tumbuh secara

tidak kontinu dan menyebar ke bagian tubuh lain).8

Sampai sekarang penyebab terbesar kejadian kanker, yaitu sebesar 80-85%

disebabkan oleh faktor lingkungan dan gaya hidup, sedangkan sisanya sekitar 10-15%

disebabkan karena kesalahan replikasi dan genetika. Namun, para ahli menyakini bahwa

sepertiga dari kasus kejadian kanker berhubungan dengan diet dengan pola insiden yang

bervariasi sesuai jenis kelamin, ras dan letak geografis. 8

Perkembangannya sel-sel kanker berjalan dengan rumit (kompleks) melalui beberapa

tahapan, meliputi aktivasi, inisiasi, promotor, progresi (perkembangan dan penyebaran), dan

kemungkinan remisi (sukses pengobatan atau pembalikan). Berikut beberapa tahap terjadinya

sel kanker:

1. Aktivasi

Beberapa bahan kimia atau radiasi dapat memicu perubahan sel. Dalam proses normal,

tubuh seseorang dapat menghilangkan zat-zat berbahaya, namun dalam beberapa kasus

substansi asing akan menetap dan menempel pada DNA dalam sel.

2. Inisiasi

DNA berubah atau bermutasi dalam sel yang disalin. Jika itu terjadi dalam DNA tertentu,

maka akan membuat sel menjadi lebih sensitif terhadap zat berbahaya dan/atau radiasi.

3. Promosi

Ketika sel menjadi sensitif, promotor mendorong sel-sel membelah dengan cepat. Bila

urutan normal dari DNA telah rusak, maka selanjutnya gumpalan sel abnormal akan

mengikat bersama membentuk suatu masa atau tumor.

15

4. Progresi

Sel-sel terus berkembang biak dan menyebar ke jaringan terdekat. Jika mereka memasuki

sistem getah bening maka sel-sel abnormal ini akan diangkut ke organ tubuh lain.

5. Pembalikan

Tujuan dari pembalikan adalah untuk mencegah perkembangan kanker atau untuk

memblokir salah satu dari keempat tahap pertama.

Manifestasi Klinik

Manifestasi pertama dapat berupa massa pada limfonodi servikal, tetapi dapat juga mengenai

limfonodi regional pada 50% kasus saat diagnosis ditegakkan, kendati metastasis jauh jarang

terdapat pada saat tumor ditemukan. 5

Karsinoma yang secara khas berupa nodul tunggal dapat bergerak dengan konsistensi sangat

padat dan keras terkadang lunak serta dapat/tidak bergerak dengan bebas ketika pasien

menelan dan terkadang tidak bisa dibedakan dengan nodul jinak. Suara serak, disfagia, batuk-

batuk atau dispnea, adanya pembesaran KGB nodul besar >4 cm dan terdapat diare persisten

apabila jenis karsinoma tiroid jenis medular.Berdasarkan usia yang sering terkena adalah

sekitar < 20 tahun dan diatas 60 tahun. 5

Penatalaksanaan

Macam Pembedahan Tiroid, yaitu :7

1. Ismektomi

Ismektomi adalah pengangkatan tonjolan tiroid jinak yang berada pada ismus tiroid,

beserta bagian ismus dari kelenjar tiroid.

2. Lobektomi Subtotal

Lobektomi Subtotal adalah pengangkatan nodul tiroid beserta jaringan tiroid

sekitarnya pada satu sisi, dengan meninggalkan sebanyak kurang lebih 5 gram

jaringan tiroid normal dibagian posterior. Operasi ini dilakukan pada tonjolan jinak

tiroid.

3. Lobektomi Total / Hemitiroidektomi

16

Lobektomi Total adalah pengangkatan nodul tiroid beserta jaringan tiroid seluruhnya

pada satu sisi.Operasi ini dilakukan pada tonjolan jinak tiroid yang mengenai seluruh

jaringan tiroid satu lobus, atau pada tonjolan tiroid dengan hasil pemeriksaan FNA

menunjukkan neoplasma folikuler. Bila hasil pemeriksaan histopatologis dari

spesimen menunjukkan karsinoma tiroid, maka tindakan lobektomi total tersebut

sudah dianggap cukup pada penderita dengan faktor prognostik yang baik.

4. Tiroidektomi Subtotal

Tiroidektomi Subtotal adalah pengangkatan nodul tiroid beserta jaringan tiroid

disekitarnya pada kedua sisi, dengan meninggalkan sebanyak kurang lebih 5 gram

jaringan tiroid normal dibagian posterior. Operasi ini dilakukan pada tonjolan jinak

tiroid yang mengenai kedua sisi.

5. Tiroidektomi hampir Total

Tiroidektomi hampir total adalah pengangkatan tonjolan tiroid beserta seluruh

jaringan tiroid pada satu sisi disertai pengangkatan sebagian besar jaringan tiroid sisi

kontralateral dengan menyisakan 5 g saja pada sisi tersebut. Operasi ini dilakukan

pada tonjolan jinak tiroid yang mengenai seluruh jaringan tiroid satu lobus dan

sebagian jaringan tiroid kontralateral.Tindakan tersebut juga dapat dilakukan pada

karsinoma tiroid deferensiasi baik pada satu lobus dan belum melewati garis tengah,

untuk menghindari kelenjar paratiroid bilateral.Penderita karsinoma tiroid yang

dilakukan prosedur ini harus dilanjutkan dengan pemberian ablasi sisa jaringan tiroid

menggunakan yodium radioaktif.

6. Tiroidektomi Total

Tiroidektomi Total adalah pengangkatan tonjolan tiroid beserta seluruh jaringan

tiroid.Operasi ini dikerjakan pada karsinoma tiroid deferensiasi terutama bila disertai

adanya faktor prognostik yang jelek, karsinoma tiroid tipe meduler, karsinoma tiroid

tipe anaplastik yang masih operabel.

Non Pembedahan7

1. Radioterapi

17

Radioterapi adalah penggunaan radiasi ion di bidang kedokteran sebagai satu

bagian pengobatan kanker dengan mengontrol pertumbuhan sel ganas.Radioterapi

digunakan sebagai terapi kuratif maupun bersifat adjuvan.Lapangan radiasi juga

mencakup jaringan limfonodus dan pembuluh darah yang menjadi risiko utama untuk

metastase tumor.Radioterapi adalah penggunaan radiasi untuk menghancurkan sel

kanker atau merusak sel tersebut sehingga tidak dapat bermultiplikasi lagi. Walaupun

radiasi ini akan mengenai seluruh sel, tetapi umumnya sel normal lebih tahan terhadap

radiasi dibandingkan dengan sel kanker.

Kegunaan radioterapi adalah sebagai berikut:

Mengobati : banyak kanker yang dapat disembuhkan dengan radioterapi, baik dengan

atau tanpa dikombinasikan dengan pengobatan lain seperti pembedahan dan

kemoterapi.

Mengontrol : Jika tidak memungkinkan lagi adanya penyembuhan, radioterapi

berguna untuk mengontrol pertumbuhan sel kanker dengan membuat sel kanker

menjadi lebih kecil dan berhenti menyebar.

Mengurangi gejala : Selain untuk mengontrol kanker, radioterapi dapat mengurangi

gejala yang biasa timbul pada penderita kanker seperti rasa nyeri dan juga membuat

hidup penderita lebih nyaman.

Membantu pengobatan lainnya : terutama post operasi dan kemoterapi yang sering

disebut sebagai “adjuvant therapy” atau terapi tambahan dengan tujuan agar terapi

bedah dan kemoterapi yang diberikan lebih efektif.

2. Kemoterapi

Kemoterapi memerlukan penggunaan obat untuk menghancurkan sel kanker.

Walaupun obat ideal akan menghancurkan sel kanker dengan tidak merugikan sel

biasa, kebanyakan obat tidak selektif. Terkadang obat didesain untuk mengakibatkan

kerusakan yang lebih besar pada sel kanker daripada sel biasa, biasanya dengan

menggunakan obat yang mempengaruhi kemampuan sel untuk bertambah

besar.Pertumbuhan yang tak terkendali dan cepat adalah ciri khas sel

kanker.Kemoterapi secara umum menyebabkan mual, muntah, kehilangan selera

18

makan, kehilangan berat badan, kepenatan, dan sel darah hitung rendah yang

menyebabkan anemia dan risiko infeksi bertambah.

3. Terapi Ablasi Iodium Radioaktif

Pada jaringan tiroid sehat dan ganas yang tertinggal setelah operasi,selanjutnya

diberikan terapi ablasi iodium radioaktif. Mengingat adanya uptake spesifik iodium ke

dalam sel folikuler tiroid termasuk sel ganas tiroid yang berasal dari sel folikuler.

4. Terapi Supresi L-Tiroksin

Evaluasi lanjutan perlu dilakukan selama beberapa dekade sebelum dikatakan sembuh

total. Target kadar TSH pada kelompok risiko rendah untuk kesakitan dan kematian

karena keganasan tiroid adalah 0,1-0,5 mU/L, sedang untuk kelompok risiko tinggi

adalah 0,01 mU/L.

Komplikasi

Komplikasi yang sering muncul pada kanker tiroid adalah :8

Perdarahan

Resiko ini minimum, namun hati-hati dalam mengamankan hemostatis dan

penggunaan drain pada pasien setelah operasi.Masalah terbukanya vena besar (vena

tiroidea superior) dan menyebabkan embolisme udara.

Trauma pada nervus laringeus rekurens

Ini dapat menimbulkan paralisis sebagian atau total pada laring.

Sepsis yang meluas ke mediastinum

Hipotiroidisme pasca bedah, perkembangan hipotiroidisme setelah reseksi bedah

tiroid jarang terlihat saat ini. Ini dievaluasi dengan pemeriksaan klinik dan biokomia

yang tepat pasca bedah.

Hipokalsemia, karena terangkatnya kelenjar paratiroid pada saat pembedahan. 

Metastasis kanker yang sudah mencapai organ-organ lain. 

Pencegahan

Program pencegahan kanker tiroid bisa dilakukan dengan :

Program pencegahan yang dilakukan sebelum terdeteksi menderita kelainan tiroid

19

Program pencegahan kanker tiroid setelah terdeteksi menderita kelainan tiroid non

kanker.

Pola hidup yang sehat

Program konsumsi makanan sehat

Prognosis

Prognosis pasien kanker tiroid stadium 1 sangat baik, dengan angka harapan hidup 20

tahun hampir 100%.Dibandingkan dengan pasien pada stadium IV angka harapan hidup 5

tahunnya hanya 25%. Pada sebagian kecil karsinoma tiroid yang berdiferensiasi baik

berkembang sangat cepat, untuk hal ini belum ada system staging terbaru yang cocok.5

Prognosis pasien kanker tiroid folikuler diyakini dibandingkan tipe papiler, hal ini

dikaitkan dengan tingginya metastase hematogen pada tipe ini.Namun demikian dalam

pendekatan penatalaksanaan dan prognosis kedua tumor ini berada satu kelompok yaitu

karsinoma tiroid berdiferensiasi baik. Karsinoma anaplastik memiliki prognosis terburuk,

dengan rata-rata survival hanya 6 bulan setelah diagnosis ditegakkan.5

Kesimpulan

Karsinoma tiroid adalah jenis kanker yang harus mendapatkan perhatian khusus untuk

para penderitanya.Mulai dari anamnesis dan pemeriksaan fisik yang baik serta dilanjutkan

dengan pemeriksaan penunjang yang dapat membantu ketepatan diagnosa. Penatalaksanaan

yang cepat dan tepat sangat diperlukan untuk penyakit ini agar tidak bermetastasis luas ke

organ tubuh yang lain karena prognosis dari setiap jenis karsinoma tiroid ini berbeda.

Memahami setiap komplikasi yang akan terjadi juga sangat diperlukan agar tidak semakin

memperparah keadaan pasien kegananasan tiroid ini.

Daftar Pustaka

1. Bate’s Guide to Physical Examination and History Taking, electronic version, 115-

208. Di unduh http://fk.uns.ac.id/static/file/Manual_Semester_II-2012.pdf, 25

November 2014.

2. Uliyah M. Keterampilan dasar praktik klinik. Edisi 2. Jakarta: Salemba Medika;

2008.h.153.

20

3. Djoko Merdikoputro. Sulit dibedakan kanker jinak dan kanker ganas. Diunduh

http://www.suaramerdeka.com/harian/0507/04/ragam1.html , 25 November 2014.

4. Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Setiati S. Buku ajarilmu penyakit dalam. Edisi ke-

5. Jilid III. Jakarta: FKUI; 2009.h.2031-8.

5. Mazzaferri EL. The diagnosis of thyroid cancer. In : Amdur RJ, Mazzaferri EL,eds.

Essentials of thyroid cancer management. New York: Springer, 2005.p.39-48.

6. Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Robin & Cotran. Dasar patologis penyakit. Edisi ke-

7. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2009.h1198-207.

7. Sharma PK. Thyroid cancer. Diunduh http://emedicine.medscape.com/article/851968-

overview, 25 november 2014.

8. McPhee SJ, Papadakis MA. Current medical diagnosis & treatment. 46th ed. USA:

McGraw Hill; 2007.p.1145-53.

21