Step 7 Sken 3 Blok 6 Oke Daru

Download Step 7 Sken 3 Blok 6 Oke Daru

Post on 09-Dec-2015

224 views

Category:

Documents

8 download

DESCRIPTION

fk ump

TRANSCRIPT

BAB VOBYEK PEMBELAJARAN1. Bagaimana anatomi, histologi dan fisiologi pankreas?2. Fisiologi dan regulasi hormon insulin, serta efek insulin pada metabolisme karbohidrat, lemak dan peotein?3. All about dari komplikasi kronis mikroangiopati dan makroangiopati!4. All about komplikasi akut (kegawat daruratan) (ketoasik diabetik, asidosis metabolik, hiper osmotik ketoasik)!5. Obat hipoglikemia oral!6. Farmakokinetik dan farmakodinamik insulun!7. Kriteria diagnosis menurut ADA dan PERKENI?8. HbA1c dan penatalaksanaan DM non farmakologi?9. All about DM!10. Bagaimana penatalaksanaan mikroangiopati dan makroangiopati serta ketoasik diabetik, asidosis metabolik, hiper osmotik ketoasik ?BAB VIIBERBAGI INFORMASI7.1. Anatomi, histologi dan pankreas 1) Anatomi pankreasPankreas berasal dari bahasa Yunani yang berarti seluruhnya daging. Menurut Sherwood (2014) pankreas adalah sebuah kelenjar memanjang yang terletak di belakang dan di bawah lambung, diatas lengkung pertama duodenum (Gambar 1.). Selanjutnya Pearce (2009) menjelaskan bahwa pankreas merupakan suatu organ berupa kelenjar dengan panjang sekitar 12,5 cm dan tebal sekitar 2,5 cm, dimana pankreas terbentang dari atas sampai ke lengkungan besar dari perut dan biasanya dihubungkan oleh dua saluran ke duodenum. Adapun Eroschenko (2012) menyatakan bahwa pankreas adalah organ lunak memanjang yang terletak di belakang lambung, caput pancreatis terletak di lengkung duodenum dan cauda pancreatis meluas dari rongga abdomen ke limpa.Menurut Paulsen & Waschke (2014) pankreas terdiri dari 4 bagian yaitu : (1) Caput pancreatis; (2) Colum pancreatis; (3) Corpus pancreatis; dan (4) Cauda pancreatis Gambar 1. Anatomi pankreas2) Histologi pankreasEroschenko (2012) dan Sherwood (2014) menyatakan bahwa kelenjar campuran ini mengandung jaringan eksokrin dan endokrin. Bagian eksokrin yang predominan terdiri dari kelompok-kelompok sel sekretorik mirip anggur yang membentuk kantung yang dikenal sebagai asinus, yang berhubungan dengan duktus yang akhirnya bermuara di duodenum. Adapun bagian endokrin yang lebih kecil terdiri dari pulau-pulau jaringan endokrin yang terisolir disebut pulau-pulau Langerhans (insula pancreatica) yang tersebar diseluruh pankreas.Gambar 2. Histologi pankreas eksokrin dan endokrin3) Fisiologi pankreasPankreas eksokrin mengeluarkan getah pankreas yang terdiri dari 2 komponen : (1) enzim pankreas yang secara aktif disekresikan oleh sel asinus (asini) yang membentuk asinus; dan (2) larutan cair basa yang secara aktif disekresikan oleh sel duktus yang melapisi duktus pankreatikus. Sel-sel asinus mengeluarkan 3 jenis enzim pankreas yang mampu mencerna ke-3 kategori makanan : (1) enzim proteolitik untuk pencernaan protein, (2) amilase pankreas untuk pencernaan karbohidrat; dan (3) lipase pankreas untuk mencerna lemak (Eroschenko, 2012; Sherwood, 2014).Guyton & Hall (2014) menjelaskan bahwa enzim proteolitik terpenting untuk mencerna protein adalah tripsin dan kimotripsin, dimana enzim ini memecah seluruh dan sebagian protein yang dicerna menjadi peptida berbagai ukuran tetapi tidak menyebabkan pelepasan asam-asam amino, sehingga menyelesaikan pencernaan beberapa protein menjadi bentuk asam amino. Enzim amilase pankreas mencerna karbohidrat dengan menghidrolisis pati, glikogen dan sebagian besar karbohidrat lain (kecuali selulosa) untuk membentuk sebagian besar disakarida dan trisakarida. Adapun enzim utama pencerna lemak adalah : (1) lipase pankreas, yang mampu menghidrolisis lemak netral menjadi asam lemak dan monogliserida; (2) kolesterol esterase, yang menghidrolisis ester kolesterol; dan (3) fosfolipase, yang memecah asam lemak dari fosfolipid. Sel endokrin pankreas terbanyak adalah sel tempat sintesis dan sekresi insulin dan sel yang menghasilkan glukagon, serta sel D yang lebih jarang yang menghasilkan somatostatin, juga sel PP yang paling jarang mengeluarkan polipeptida pankreas (Sherwood, 2014).7.2. Fisiologi dan regulasi insulin serta efeknya terhadap metabolisme karbohidrat, lemak dan protein 1) Fisiologi dan regulasi insulin Menurut Sherwood (2014) dalam keadaan normal, bila ada rangsangan pada sel , insulin disintesis dan kemudian disekresikan kedalam darah sesuai kebutuhan tubuh untuk keperluan regulasi glukosa darah. Secara fisiologis, regulasi glukosa darah yang baik diatur bersama dengan hormon glukagon yang disekresikan oleh sel kelenjar pankreas.Pengontrol utama sekresi insulin adalah sistem umpan balik negatif langsung antara sel pankreas dan konsentarsi glukosa dalam darah. Peningkatan kadar glukosa darah, seperti selama penyerapan makanan, secara langsung merangsang sel untuk membentuk dan mengeluarkan insulin. Peningkatan insulin menurunkan kadar glukosa darah ke normal dan mendorong pemakaian serta penyimpanan nutrien ini. Sebaliknya penurunan glukosa darah di bawah normal, misalnya sewaktu puasa, secara langsung menghambat sekresi insulin. Penurunan laju sekresi insulin menggeser metabolisme dari pola absorptif ke pasca absorptif. Karena itu, sistem umpan balik negatif sederhana sudah dapat mempertahankan pasokan glukosa yang relatif konstan ke jaringan tanpa memerlukan partisipasi saraf atau hormon lain.Selain konsentrasi glukosa darah, masukan lain yang mengatur sekresi insulin adalah sebagai berikut (Gambar 1.) : Peningkatan kadar asam amino darah, misalnya setelah makan makanan tinggi protein, secara langsung merangsang sel untuk meningkatkan sekresi insulin. Melalui mekanisme umpan balik negatif, peningkatan insulin meningkatkan masuknya asam-asam amino ke dalam sel sehingga kadar asam amino darah berkurang sementara sintesis protein meningkat. Hormon saluran cerna yang dikeluarkan sebagai respons terhadap adanya makanan, khususnya glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP), merangsang pankreas mengeluarkan insulin selain memiliki efek regulatorik langsung pada sistem pencernaan. Melalui kontrol ini, sekresi insulin ditingkatkan melalui mekanisme umpan, atau antisipatorik, bahkan sebelum penyerapan nutrien meningkatkan konsentrasi glukosa dan asam amino darah. Sistem saraf otonom juga secara langsung mempengaruhi sekresi insulin. Pulau-pulau Langerhans memiliki banyak persarafan parasimpatis dan simpatis. Peningkatan aktifitas parasimpatis yang terjadi sebagai respons terhadap makanan di saluran cerna merangsang pengeluaran insulin. Hal ini juga merupakan respons feedforward sebagai antisipasi penyerapan nutrien. Sebaliknya, stimulai simpatis dan peningkatan epinefrin yang menyertainya menghambat sekresi insulin. Penurunan kadar insulin memungkinkan kadar glukosa naik, suatu respon yang sesuai dengan keadaan-keadaan yang biasanya menyebabkan pengaktifan simpatis generalisata yaitu stres (lawan atau lari) dan olahraga. Pada kedua situasi ini diperlukan bahan bakar tambahan untuk aktivitas otot yang meningkat. Gambar 3. Faktor pengontrol sekresi insulin2) Efek insulin pada metabolisme karbohidrat, lemak dan proteinMenurut Sherwood (2014) efek insulin tersebut adalah sebagai berikut :Efek pada karbohidrat Insulin memiliki 4 efek yang menurunkan kadar glukosa darah dan mendorong penyimpanan karbohidrat : Insulin mempermudah transpor glukosa ke dalam sebagian besar sel. Insulin merangsang glikogenesis, pembentukan glikogen dari glukosa, di otot rangka dan hati. Insulin menghambat glikogenolisis, penguraian glikogen menjadi glukosa. Dengan menghambat penguraian tersebut maka insulin cenderung menyebabkan penyimpanan karbohidrat dan mengurangi pengeluaran glukosa oleh hati. Insulin menurunkan pengeluaran glukosa oleh hati dengan menghambat glukoneogenesis, perubahan asam amino menjadi glukosa di hati. Insulin melakukannya dengan mengurangi jumlah asam amino daam darah yang tersedia bagi hati untuk glukoneogenesis dan dengan menghambat enzim-enzim hati yang diperlukan untuk mengubah asam amino menjadi glukosa.Efek pada lemak Insulin memiliki banyak efek untuk menurunkan asam lemak darah dan mendorong penyimpanan trigliserida : Insulin meningkatkan pemasukan asam lemak dari darah ke sel jaringan lemak. Insulin meningkatkan transpor glukosa ke dalam sel jaringan lemak melalui rekrutmen GLUT-4. Glukosa berfunhgsi sebagai prekursor untuk pembentukan asam lemak dan gliserol, yaitu bahan mentah untuk membentuk trigliserida. Insulin mendorong reaksi-reaksi kimia yang akhirnya menggunakan turunan asam lemak dan glukosa untuk sintesis trigliserida. Insulin menghambat lipopisis (penguraian lemak), mengurangi pembebasan asam lemak dari jaringan lemak ke dalam darah.Secara kolektif efek-efek ini cenderung mengeluarkan asam lemak dan glukosa dari darah dan mendorong penyimpanan keduanya sebagai trigliserida.Efek pada protein Insulin menurunkan kadar asam amino darah dan meningkatkan sintesis protein melalui beberapa efek : Insulin mendorong transpor aktif asam amino dari darah ke dalam otot dan jaringan lain. Efek ini menurunkan kadar asam amino dalam darah dan menyediakan bahan-bahan untuk membentuk protein di dalam sel. Insulinmeningkatkan laju inkorporasi asamamino menjadi protein oleh perangkat pembentuk protein yang ada di sel. Insulin menghambat penguraian protein.7.3. Komplikasi kronis mikroangiopati dan makroangiopatiMenurut Wijono (2004) Foster (2014) Schteingart (2014) komplikasi kronis mikroangiopati dan makroangiopati merupakan komplikasi vaskular jangka panjang dari DM, dimana yang melibatkan pembuluh-pembuluh kecil disebut mikroangiopati dan yang melibatkan pembuluh sedang dan besar disebut makroangiopati. 1) MikroangiopatiMikroangiopati merupakan lesi spesifik DM yang menyerang kapiler dan arteriola retina (retinopati diabetik), glomerulus ginjal (nefropati diabetik) dan saraf-saraf perifer (neuropati diabetik), otot-otot serta kulit. Dipandang dari sudut histokimia, lesip-lesi ini ditandai dengan peningkatan penimbunan glikoprotein.2) MakroangiopatiMakroangiopati diabetik mempunyai gambaran hispatologis berupa ateroskerosis, dimana gabungan dari gangguan biokimia yang disebabkan oleh insufiensi insulin ini dapat menjadi penyebab jenis penyakit vaskular. Gangguan-gangguan ini berupa : (1) penimbunan sorbitol dalam intima vaskular; (2) hiperlipoproteinemia; dan (3) kelainan pembekuan darah. Pada akhirnya makroangipati diabetik ini dapat mengakibatkan penyumbatan vaskular. Jika mengenai arteri-arteri perifer, maka dapat mengakibatkan insufiensi vaskular perifer yang disertai klaudikasio intermiten dan gangren pada ekstremitas serta insufiensi serebral dan stroke. Jika yang terkena adalah arteia koronaria dan aorta, maka dapat mengakibatkan angina dan infark miokardium.Makroangiopati diabetik ini dapat menyebabkan aterosklerosis, dimana aterosklerosis.yang terjadi pada pembuluh darah yang menuju jantung (arteri koroner) merupakan penyebab penyakit kardiovaskuler khususnya Ischaemic Heart Disease (penyakit jantung koroner/PJK), dan jika aterosklerosis terjadi pada pembuluh darah yang menuju otak maka dapat mengakibatkan terjadinya stroke (Sitepoe, 1999). Caplan & Gijn (2012) menyatakan bahwa stroke adalah penyakit gangguan fungsional otak berupa kematian sel-sel saraf neorologik akibat gangguan aliran darah pada salah satu bagian otak, dimana pada serangan stroke yang berat dapat menyebabkan kelumpuhan total maupun sebelah.7.4. All about Ketoasidosis Diabetik dan Hiper Osmotik Ketoasik1) Ketoasidosis DiabetikMenurut Tarigan (2014) ketoasidosis diabetik (KAD) adalah sebagai berikut :a. DefinisiKAD adalah fenomena unik pada seseorang pengidap DM akibat defisiensi insulin absolut atau relatif dan peningkatan hormon kontra regulator yang mengakibatkan lipolisis berlebihan dengan akibat terbentuknya benda-benda keton dengan segala konsekuensinya. KAD perlu dikenali dan dikelola segera karena jika terlambat maka akan meningkatkan morbiditas dan mortalitas dengan perawatan yang mahal.b. PencetusPencetus tersering terjadinya KAD adalah infeksi. Pencetus lain diantaranya adalah menghentikan atau mengurangi insulin, infark miokard, stroke akut, pankreatis, dan obat-obatan. Awitan baru atau penghentian pemakaian insulin seringkali menjadi sebab DM tipe 1 jatuh pada kondisi KAD. Pada beberapapasien yang dianggap DM tipe 2, kadang-kadang tidak ditemukan pencetus yang jelas dan setelah diberikan insulin dalam periode pendek kondisinya cepat membaik, bahkan tidak membutuhkan medikasi sama sekali. c. PatogenesisGambar 4. Patogenesis KADd. PatofisiologiGambar 5. Patofisiologi KADe. Manifestasi klinis Poliuria, polidipsi, rasa lelah, kram otot, mual muntah, nyeri perut Pada keadaan berat dapat ditemukan penurunan kesadaran sampai koma Dehidrasi, nafas kussmaul, takikardi, hipotensi dan syok. Flushing, penurunan berat badan Trias biokimiawi KAD berupa hiperglikemia, ketonemia dan atau ketonuria serta asidosis metabolik dengan berbagai derajatf. Kriteria diagnosis KAD Adanya peningkatan benda keton di sirkulasi Glukosa darah >250 mg/dl pH darah < 7,35 Angka HCO3 < 18 mEq/literg. Penatalaksanaan Terapi cairan, secara umum pemberian cairan adalah langkah awal penatalaksanaan KAD setelah resusitasi kardiorespirasi. Terapi cairan ditujukan untuk ekspansi cairan intraseluler, intravaskular, interstisial dan restorasi perfusi ginjal. Jika tidak ada masalah kardiak atau penyakit ginjal kronik berat, cairan salin isotonik (NaCl 0,9%) diberikan dengan dosis 15-20 ml/kgBB/jam pertama atau 1-1,5 liter pada jam pertama. Tindak lanjut cairan pada jam-jam berikutnya tergantung pada keadaan hemodinamik, status hidrasi, elektrolit dan produksi urin. Penggantian cairan dapat dilakukan sampai dengan 24 jam dan penggantian sangat mempengaruhi pencaian target gula darah, hilangnya benda keton dan perbaikan asidosis. Insulin, merupakan farmakoterapi kausatif utama KAD. Pemberian insulin secara intravena kontinyu lebih disukai karena waktu paruhnya pendek dan mudah dititrasi. Dengan pemberian insulin intravena dosis rendah diharapkan terjadi penurunan glukosa plasma dengan kecepatan 50-100mg/dl setiap jam sampai glukosa turun sekitar 200 mg/dl , lalu kecepatan insulin diturunkan menjadi 0,02 0,05 unit/kgBB/jam. Jika glukosa sudah berada disekitar 150-200 mg/dl maka pemberian infus dekokta dianjurkan untuk mencegah hipoglikemia. Kalium, pasien KAD akan mengalami hiperkalemia melalui mekanisme asidemia, defisiensi insulin, dan hipertonisitas. Jika saat masuk kalium pasien normal atau rendah, maka sesungguhnya terdapat defisiensi kalium yang berat di tubuh pasien sehingga butuh pemberian kalium yang adekuat karena terapi insulin akan menurunkan kalium lebih lanjut. Untuk mencegah hipokalemia maka pemberian kalium sudah dimulai manakala kadar kalium di sekitar batas atas normal. Bikarbonat, jika asidosis murni karena KAD, maka koreksi bikarbonat tidak direkomendasikan,diberikan rutin, kecuali jika pH darah kurang dari 6,9. Efek buruk dari koreksi bikarbonat yang tidak pada tempatnya adalah meningkatnya risiko hipokalemia, menurunya asupan oksigen jaringan, edema serebri dan asidosis susunan saraf pusat paradoksal. Fosfat, meskipun terjadi hipopasfatemia pada KAD, serum fosfat sering ditemukan dalam keadaan normal atau meningkat saat awal. Kadar fosfat akan turun dengan pemberian insulin. Dari beberapa studi tidak ditemukan manfaat pemberian fosfat pada KAD, bahkan pemberian fosfat yang berlebih akan mencetuskan hipokalsemia berat. Pada kondisi serum fosfat < 1 mg/dl dan disertai disfungsi kardiak, anemia atau depresi nafas akibat kelemahan otot, maka koreksi fosfat menjadi pertimbangan penting. Transisi ke insulin subtkutan, Setelah krisis hiperglikemia teratasi dengan pemberin insulin intravena dosis rendah, maka selanjutnya memastikan bahwa KAD sudah memasuki fase resolusi dengan kriteria gula darah < 200 mg/dl dan 2 dari kondisi berikut : serum bikarbonat 15 mEq/l, pH vena > 7,3 dan anion gap 12 mEq/l. Agar tidak terjadi hiperglikemi atau KAD berulang maka sebaiknya penghentian intravena dilakukan 2 jam setelah suntikan subkutan pertama. Asupan nutrisi merupakan pertimbsngsn penting saat transisi ke subkutan, jika pasien masih puasa karena sesuatu hal atau asupan masih sangat kurang maka lebih baik insulin intravena diteruskan.2) Koma Hiperosmolar Hiperglikemik Nonketotik (KHHN)Menurut Soewondo (2014) koma hiperosmolar hiperglikemik nonketotik adalah sebagai berikut : a. DefinisiSuatu sindrom yang ditandai oleh hiperglikemia berat, hiperosmolar tanpa disertai adanya ketosis, dengan gejala klinis utama dehidrasi berat, hiperglikemia beratdgangguan neurologis dengan atau tanpa adanya ketosis.b. Faktor pencetusSindrom ini biasa terjadi pada orang tua dengan DM, yang mempunyai penyakit penyerta yang mengakibatkan menurunnya asupan makanan. Faktor pencetus dapat dibagi menjadi 6 kategori : (1) infeksi; (2) pengobatan; (3) noncompliance; (4) DM tidak terdiagnosis; (5) penyalahgunaan obat; (6) penyakit penyerta. Infeksi merupakan penyebab tersering (57,1%), compliance yang buruk terhadap pengobatan DM sering juga menyebabkan kondisi ini (21%).c. PatofisiologiMerupakan keadaan yang didominasi oleh hiperosmolaritas dan hipergklikemia yang disertai perubahan tingkat kesadaran (Sense of Awareness). Keadaan hiperglikemia persisten menyebabkan diuresis osmotik sehingga terjadi kehilangan cairan dan elektrolit. Untuk mempertahankan keseimbangan osmotik, cairan akan berpindah dari intrasel keruang ekstrasel. Dengan adanya glukosuria dan dehidrasi, maka akan dijumpai keadaan hipernatremia dan peningkatan osmolaritas.d. Gejala klinis Poliuri, polidipsi, penurunan BB, kelemahan, penurunan kesadaran Dehidrasiberat, Hipotensi, Syok Bisa disertai gejala neurologis, kejang. Takikardi Tanpa hiperventilasi, kussmaul (-) Tanpa bau aseton Kulit kering Sianosis minimale. Pemeriksaan laboratoriumTemuan laboratorium awal pada pasien dengan KHHN adalah : Konsentrasi gula darah yang sangat tinggi > 600 mg/dl Osmolaritas serum yang tinggi > 350 mOsm/kg air pH > 7,30 Disertai ketonemia ringan Separuh pasien akan menunjukkan asidosis metabolik dengan anion gap yang ringan (10-12). Muntah Konsentrasi kalium dapat meningkat atau normal Konsentrasi kreatinin, blood urea nitrogen (BUN) dan hematokrit hampir selalu meningkat HHNK menyebabkan tubuh banyak kehilangan berbagai macam elektrolitf. Penatalaksanaan Cairan, langkah petama dan terpenting dalam penatalaksanaan KHH adalah penggantian cairan agresif, dimana sebaiknya dimulai dengan mempertimbangkan perkiraan defisit cairan (biasanya 100-200 ml/kg atau total rata-rata 9 liter). Pada awal terapi, konsentrasi glkosa darah akan menurun, bahkan sebelum insulin diberikan, dan hal ini dapat menjadi indikator yang baik akan cukupnya terapi cairan yang diberikan. Juka konsentrasi glukosa darah tidak bisa diturunkan sebesar 75-100 mg/dl/jam, hal ini biasanya menunjukkan penggantian cairan kurang atau ada gangguan ginjal. Insulin, sebaiknya diberikan dengan bolus awal 0,15U/kgBB secara intravena, dan diikuti dengan drip 0,1U/kgBB/jam sampai konsentrasi glukosa darah turun antara 250-300 mg/dl. Jika glukosa darah tidak turun 50-70- mg/dl/jam, dosis yang diberikan dapat ditingkatkan. Ketika gluksa darah sudah mencapai < 300 mg/dl, sebaiknya diberikan dekstrosa secra intravena dan dosis insulin dititrasi secara sliding scale sampai pulihnya kesadaran dan kondisi hiperosmolar.7.5. Obat hipoglikemia oralMenurut Tjay & Rahardja (2010) dan FK UI (2010) obat hipoglikemik oral (OHO) merupakan obat penurun kadar glukosa pada darah yang diresepkan oleh dokter khusus bagi penderita DM. OHO bukanlah hormon insulin yang diberikan secara oral. OHO bekerja melalui beberapa cara untuk menurunkan kadar glukosa darah. Obat-obatan ini dapat membantu penyandang DM untuk menggunakan insulinnya sendiri dengan lebih baik dan menurunkan pelepasan glukosa oleh hati. Terdapat beberapa macam OHO untuk mengendalikan glukosa darah penyandang diabetes. Berdasarkan cara kerja, OHO dibagai menjadi 3 golongan :A.Memicu produksi insulin1) Sulfonilurea, Obat ini telah digunakan dalam menangani hipoglikemia pada penyandang diabetes melitus tipe 2 selama lebih dari 40 tahun. Mekanisme kerja obat ini cukup rumit. Ia bekerja terutama pada sel beta pankreas untuk meningkatkan produksi insulin sebelum maupun setelah makan. Sel beta pankreas merupakan sel yang memproduksi insulin dalam tubuh. Sulfonilurea sering digunakan pada penyandang diabetes yang tidak gemuk di mana kerusakan utama diduga adalah terganggunya produksi insulin. Penyandang yang tepat untuk diberikan obat ini adalah penyandang diabetes melitus tipe 2 yang mengalami kekurangan insulin tapi masih memiliki sel beta yang dapat berfungsi dengan baik. Penyandang yang biasanya menunjukkan respon yang baik dengan obat golongan sulfoniurea adalah usia saat diketahui menyandang diabetes melitus lebih dari 30 tahun, menyandang diabetes diabetes melitus lebih dari 5 tahun, berat badan normal atau gemuk, gagal dengan pengobatan melalui pengaturan gaya hidup, perubahan pengobatan dengan insulin dengan dosis yang relatif kecil.2) Golongan Glinid, Meglitinide merupakan bagaian dari kelompok yan gmeningkatkan produksi insulin (selain sulfonilurea). Maka dari itu ia membutuhkan sel beta yang masih berfungsi baik. Repaglinid dan Nateglinid termasuk dalam kelompok ini, mempunyai efek kerja cepat, lama kerja sebentar, dan digunakan untuk mengontrol kadar glukosa darah setelah makan. Repaglinid diserap secara cepat segera setelah dimakan, mencapai kadar puncak di dalam darah dalam 1 jam.B. Meningkatkan kerja insulin (sensitivitas terhadap insulin)1)Biguanid, Metformin adalah satu-satunya biguanid yang tersedia saat ini. Metformin berguna untuk penyandang diabetes gemuk yang mengalami penurunan kerja insulin. Alasan penggunaan metformin pada penyandang diabetes gemuk adalah karena obat ini menurunkan nafsu makan dan menyebabkan penurunan berat badan. Sebanyak 25% dari penyandang diabetes yang diberikan metformin dapat mengalami efek samping pada saluran pencernaan, yaitu rasa tak nyaman di perut, diare dan rasa seperti logam di lidah. Pemberian obat ini bersama makanan dan dimulai dengan dosis terkecil dan meningkatkannya secar perlahan dapat meminimalkan kemungkinan timbulnya efek samping. Obat ini tidak seharusnya diberikan pada penyandang dengan gagal ginjal, hati, jantung dan pernafasan. Metformin dapat digunakan sebagai obat tunggal atau dalam kombinasi. Obat-obatan oral mungkin gagal untuk mengontrol gula darah setelah beberapa saat sebelumnya berhasil (kegagalan sekunder) akibat kurangnya kepatuhan penyandang atau fungsi sel beta yang memburuk dan / atau terjadinya gangguan kerja insulin (resistansi insulin). Pada kasus-kasus ini, terapi kombinasi metformin dengan sulfonilurea atau penambahan penghamba-glucosidase biasanya dapat dicoba. Kebanyakan penyandang pada akhirnya membutuhkan insulin.2) Tiazolidinedion, Saat ini terdapat 2 tiazolinedion di Indonesia yaitu rosiglitazon dan pioglitazon. Obat golongan ini memperbaiki kadar glukosa darah dan menurunkan hiperinsulinaemia (tingginya kadar insulin) dengan meningkatkan kerja insulin (menurunkan resistensi insulin) pada penyandang DM tipe 2. Obat golongan ini juga menurunkan kadar trigliserida da asam lemak bebas. Rosiglitazone (Avandia), dapat pula digunakan kombinasi dengan metformin pada penyandang yang gagal mencapai target kontrol glukosa darah dengan pengaturan makan dan olahraga. Pioglitazone (Actos), juga diberikan untuk meningkatkan kerja (sensitivitas) insulin. Efek samping dari obat golongan ini dapat berupa bengkak di daerah perifer (misalnya kaki), yang disebabkan oleh peningkatkan volume cairan dalam tubuh. Oleh karena itu maka obat goolongan ini tidak boleh diberikan pada penyandang dengan gagal jantung berat. Selain itu, pada penggunaan obat ini pemeriksaan fungsi hati secara berkala harus dilakukan.C.Penghambat enzim alfa glukosidasePenghambat kerja enzim alfa-glukosidase seperti akarbose, menghambat penyerapan karbohidrat dengan menghambat enzim disakarida di usus (enzim ini bertanggung jawab dalam pencernaan karbohidrat). Obat ini terutama menurunkan kadar glukosa darah setelah makan. Efek sampingnya yaitu kembung, buang angin dan diare. Supaya lebih efektif obat ini harus dikonsumsi bersama dengan makanan.Obat ini sangat efektif sebagai obat tunggal pada penyandang diabetes melitus tipe 2 dengan kadar glukosa darah puasanya kurang dari 200 mg/dL (11.1 mmol/l) dan kadar glukosa darah setelah makin tinggi. Obat ini tidak mengakibatkan hipoglikemia, dan boleh diberikan baik pada penyandang diabetes gemuk maupun tidak, serta dapat diberikan bersama dengan sulfonilurea, metformin atau insulin.Dosis pemberian OHOSetelah obat tertentu dipilih untuk penyandang diabetes, biasanya pemberian obat dimulai dari dosis terendah. Dosis kemudian dinaikkan secara bertahap setiap 1-2 minggu, hingga mencapai kadar glukosa darah yang memuaskan atau dosis hampir maksimal. Jika dosis hampir maksimal namun tidak menghasilkan kontrol kadar glukosa darah yang memadai, maka dipertimbangkan untuk diberikan obat kombinasi atau insulin. Tidak ada keuntungan menggunakan dua OHO dari golongan yang sama secara bersamaan. Tabel 1. Dosis Obat Hipoglikemik Oral (Perkeni, 2006).7.6. Farmakokinetik dan farmakodinamik insulin Tjay & Rahardja (2010) serta Davis & Granner (2014) menyatakan bahwa farmakokinetik dan farmakodinamik insulin adalah sebagai berikut :1) FarmakokinetikInsulin tidak dapat dipergunakan per-oral karena terurai oleh pepsin lambung, maka insulin selalu diberikan sebagai in jeksi sub kutan 0,5 jam sebelum makan. Absorpsi insulin dipengaruhi oleh beberapa hal, dimana absorpsi paling cepat terjadi pada daerah abdomen, diikuti oleh daerah lengan, paha bagian atas, dan bokong. Bila disuntikkan secara intramuscular dalam maka absorpsi akan terjadi lebih cepat dan masa kerja lebih singkat. Kegiatan jasmani yang dilakukan segera setelah penyuntikan akan mempercepat onset kerja dan juga mempersingkat masa kerja. Waktu paruh insulin pada orang normal sekitar 5-6 menit, tetapi memanjang pada penderita diabetes yang membentuk antibodi terhadap insulin. Insulin dimetabolisme dan dirombak terutama di hati, ginjal dan otot, selanjutnya dikeluarkan melalui urin. Gangguan fungsi ginjal yang berat akan mempengaruhi kadar insulin di dalam darah. Tabel 2. Farmakokinetik insulin eksogen berdasarkan waktu kerjaHati dan ginjal adalah organ yang membersihkan insulin dari sirkulasi. Hati membersihkan darah kira-kira 60% dari insulin dan ginjal membersihkan 35-40%. Namun, pada pasien diabetes yang mendapatkan pengobatan insulin, rasio tersebut menjadi terbalik, sebanyak 60% insulin eksogen yang dibersihkan oleh ginjal dan hati membersihkan tidak lebih dari 30-40%.2) FarmakodinamikInsulin mempunyai efek penting yang memudahkan gerak glukosa menembus membran sel. Insulin membantu meningkatkan penyimpanan lemak dan glukosa ke dalam sel-sel sasaran, mempengaruhi pertumbuhan sel serta fungsi metabolisme berbagai macam jaringan. Insulin bekerja pada hidrat arang, lemak serta protein, dan kerja insulin ini pada dasarnya bertujuan untuk mengubah arah lintasan metabolik sehingga gula, lemak dan asam amino dapat tersimpan dan tidak terbakar habis. Insulin menurunkan kadar gula darah dengan mempercepat pemakaian glukosa oleh sel-sel tubuh. Insulin juga menyimpan glukosa sebagai glikogen di dalam otot. Awitan kerja insulin regular yang diberikan secara subkutan adalah sampai 1 jam dan bila diberikan secara intravena, 10-30 menit. Awitan kerja NPH (neutral protamine Hagedorn) adalah 1-2 jam. Puncak kerja insulin adalah sangat penting karena kemungkinan terjadinya rekasi hipoglikemik (syok insulin) selama periode tersebut. Kadar maksimum untuk insulin regular dicapai dalam 2-4 jam dan 6-12 jam untuk insulin NPH.7.7. Kriteria diagnosis DM menurut ADA dan PERKENI1) Kriteria dianosis DM menurut ADAKriteria penegakan diagnosis DM menurut American Diabetes Association (2014) adalah sebagai berikut :Gambar 6. Kriteria dianosis DM menurut ADA Dikatakan diabetes jika nilai :HbA1C (A1C) ( 6,5%Gula darah puasa (FPG) ( 126 mg/dlTes toleransi glukosa oral (OGTT) ( 200 mg/dl Dikatakan prediabetes jika nilai :HbA1C (A1C) ( 5,7% - 200 mg/dl (11,1 mmol/l)Glukosa plasma sewaktu merupakan hasil pemeriksaan sesaat pada suatu hari tanpa memperhatikan waktu makan terakhir2.AtauGejala klasik DM + glukosa plasma puasa (GDP) > 126 mg/dl (7,0mmol/l)Puasa diartikan pasien tidak mendapat kalorim tambahan sedikitnya 8 jam3.Glukosa plasma 2 jam pada TTGO (Test Toleransi Glukosa Oral) > 200 mg/dl (11,1 mmol/l)TTGO dilakukan dengan standar WHO menggunakan beban glukosa yang setara dengan 75 g glukosa anhidrus yang dilarutkan kedalam airSumber : Purnamasari (2014)Keterangan : Hasil pemeriksaan glukosa darah 2 jam pasca pembebanan TTGO : < 140 mg/dl = normal 140-< 200 mg/dl = toleransi glukosa terganggu > 200 mg/dl = DM7.8. All about HbA1c dan Terapi nonfarmakologi pada DM1) HbA1ca. DefinisiHbA1c merupakan kombinasi glukosa dan hemoglobin dewasa (HbA). Hemoglobin terdiri dari 4 rantai polipeptida (globin), masing-masing mengandung satu gugus heme. Hemoglobin utama yang ditemukan pada orang dewasa normal adalah HbA. HbA2 dan HbF berada dalam jumlah kecil (Fortress, 2000; Harefa, 2011).b. Biokimiawi dan MetabolismeHemoglobin pada manusia terdiri dari HbA1, HbA2,Hbf (fetus) Hemoglobin A (HbA) terdiri atas 91 sampai 95 % dari jumlah hemoglobin total. Molekul glukosa berikatan dengan HbA1 yang merupaka bagian dari hemoglobin A. proses pengikatan ini disebut Glikolisasi atau hemoglobin terglikolisasi atau hemoglobin A. Dalam proses ini terdapat ikatan antara glukosa dan hemoglobin. Pada penyandang DM, glikolisasi hemoglobin meningkat secara proporsional dengan kadar rata-rata glukosa darah selama 120 hari terakhir, bila kadar glukosa darah berada dalam kisaran normal selama 120 hari terakhir, maka hasil hemoglobin A10 akan menunjukan nilai normal.Hasil pemeriksaan hemoglobin A10 merupakan pemeriksaan tunggal yang sangat akurat untuk menilai status glikemik jangka panjang dan berguna pada semua tipe penyandang DM. pemeriksaan ini bermanfaat bagi pasien yang membutuhkan kendali glikemik (Soewondo, 2004)Pembentukan HbA10 terjadi dengan lambat yaitu selama 12o hari yang merupakan rentang hidup sel darah merah. HbA10 dalam bentuk 70% terglikolisasi (mengarbsorbsi Glukosa). Jumlah hemoglobin yang terglikolisasi tergantung pada jumlah glukosa yang tersedia. Jika kadar glukosa darah meningkat selama waktu yang lama, sel darah merah akan tersaturasi dengan glukosa menghhasilkan glikohemoglobin (Kee, 2003)Kadar HbA10 merupakan control glukosa jangka panjang, menggambarakan kondisi 8-12 minggu sebelumnya, Karen paruh waktu eritrosit 120 hari . Karena mencermikan keadaan glikemik selama 2-3 bulan maka pemmeriksaan HbA10 dianjurkan dilakukan setiap 3 bulan (Darwis, 2005).Peningkatan kadar HbA10> 8% mengindikasikan DM yang tidk terkendali dan beresiko tinggi untuk menjadikan komplikasi jangka panjang seperti nefropati, retiopati, atau kardiopati, penurunan 1 % dari HbA10 akan menurunkan komplikasi sebesar 35% (Soewondo, 2004)Pemeriksaan HbA10 dianjurkan untuk dilakukan secara rutin pada pasien DM pemeriksaan pertama untuk mengetahui keadaan glikemik pada tahap awal penanganan, pemeriksaan selanjutnya merupakan terhadap keberhasilan pegndalian (Kee, 2003) c. Prinsip pemeriksaanPrinsip pemeriksaan HbA1c adalah mengukur persentasi hemoglobin sel darah merah yang diselubungi oleh gula. Semakin tinggi nilainya berarti kontrol gula darah buruk dan kemungkinan komplikasi semakin tinggi. Pada orang yang tidak menderita diabetes, kadar HbA1c berkisar antara 4,5 sampai 6%. Jika kadarnya 6,5% atau lebih pada dua pemeriksaan terpisah, maka kemungkinan orang tersebut menderita diabetes. Nilai antara 6 sampai 6,5% menunjukkan keadaan pradiabetes. Penderita diabetes yang tidak terkontrol dalam waktu yang lama biasanya memiliki kadar HbA1c lebih dari 9% sedangkan target pengobatan adalah kadar HbA1c sebesar 7% atau kurang. Lebih jelasnya dapat dilihat pada tabel dibawah ini :Tabel 4. Diabetes control card HbA1c test scoreMenurut Harefa (2011) pemeriksaan kadar HbA1c memiliki banyak keunggulan dibandingkan pemeriksaan glukosa darah yaitu antara lain: Tidak perlu puasa dan dapat diperiksa kapan saja Memperkirakan keadaan glukosa darah dalam jangka waktu lebih lama (2-3 bulan) atau tidak dipengaruhi perubahan gaya hidup jangka pendek. Metode telah terstandarisasi dengan baik dan keakuratannya dapat dipercaya Variabilitas biologisnya dan instabilitas preanalitiknya lebih rendah dibanding glukosa plasma puasa. Kesalahan yang disebabkan oleh faktor nonglikemik yang dapat mempengaruhi nilai HbA1c sangat jarang ditemukan dan dapat diminimalisasi dengan melakukan pemeriksaan konfirmasi diagnosis dengan glukosa plasma. Pengambilan sampel lebih mudah dan pasien merasa lebih nyaman. Lebih stabil dalam suhu kamar dibanding glukosa plasma puasa. Memiliki keterulangan pemeriksaan yang jauh lebih baik dibanding glukosa puasa Lebih direkomendasikan untuk pemantauan pengendalian glukosa Level HbA1c berkorelasi dengan komplikasi diabetes sehingga lebih baik dalam memprediksi komplikasi mikro dan makrokardiovaskular.Selain keunggulan, pemeriksaan kadar HbA1c juga memiliki beberapa keterbatasan antara lain: Saat interpretasi HbA1c bermasalah, maka pemeriksaan glukosa puasa dan postprandial dianjurkan untuk tetap digunakan. Meningkat seiring bertambahnya usia, akan tetapi seberapa besar perubahan dan pengaruh usia terhadap peningkatan HbA1c belum dapat dipastikan. Harganya lebih mahal dibandingkan pemeriksaan glukosa Etnis yang berbeda memiliki sensitivitas dan spesifisitas HbA1c yang berbeda, diduga mungkin berkaitan dengan: perbedaan genetik dalam konsentrasi hemoglobin (Hb), tingkat kecepatan glikasi (perbedaan tingkat kecepatan glukosa masuk dalam eritrosit, kecepatan penambahan atau lepasnya glukosa dari hemoglobin) dan masa hidup/daya tahan serta jumlah sel darah merah.d. Metode pemeriksaanMenurut Fortress (2000), (Harefa, 2011) dan (Widijanti & Ratulangi, 2011).terdapat beberapa metode yang sering digunakan dalam pemeriksaan kadar HbA1c antara lain :1. Metode Kromatografi Pertukaran Ion (Ion Exchange Chromatography) Prinsip dari metode ini adalah titik isoelektrik HbA1c lebih rendah dan lebih cepat bermigrasi dibandingkan komponen Hb lainnya. Apabila menggunakan metode ini harus dikontrol perubahan suhu reagen dan kolom, kekuatan ion dan pH dari buffer (Widijanti dan Ratulangi, 2011). Kelemahan dari metode ini adalah adanya interferensi variabel dari hemoglobinopati, HbF dan carbamylated Hb (HbC) yang bisa memberikan hasil negatif palsu. Keuntungan metode ini adalah dapat memeriksa kromatogram Hb varian dengan tingkat presisi yang tinggi 2. Metode HPLC (High Performance Liquid Chromatography), Metode ini memiliki prinsip yang sama dengan Ion Exchange Chromatography, bisa diotomatisasi serta memiliki akurasi dan presisi yang baik sekali. Metode ini juga direkomendasikan menjadi metode referensi untuk pemeriksaan kadar HbA1c .3. Metode Agar Gel Elektroforesis, Metode ini memiliki hasil yang berkorelasi dengan baik dengan HPLC tetapi presisinya kurang dibandingkan HPLC. HbF memberikan hasil positif palsu tetapi kekuatan ion, pH, suhu, HbS dan HbC tidak banyak berpengaruh pada metode ini.4. Metode Immunoassay (EIA), Prinsip dari metode ini adalah ikatan yang terjadi antara antibodi dengan glukosa dan antara asam amino-4 dengan 10 N-terminal rantai . Kelemahan dari metode ini adalah dipengaruhi oleh gangguan hemoglobinopati dengan asam amino lengkap pada sisi yang berikatan dan beberapa gangguan yang berasal dari HbF. Sehingga metode ini hanya mampu mengukur HbA1c dan tidak dapat mengukur HbA1c yang labil maupun HbA1A dan HbA1B (Widijanti dan Ratulangi, 2011). Keuntungan dari metode ini adalah tidak dipengaruhi oleh HbE dan HbD maupun carbamylated Hb, relatif lebih mudah diimplementasikan pada berbagai format yang berbeda dan memiliki presisi yang baik.5. Metode Affinity Chromatography, Prinsip dari metode ini adalah glukosa yang terikat pada asam m-aminofenilboronat. Kelemahan dari metode ini adalah bukan hanya mengukur glikasi valin pada N-terminal rantai tetapi juha glikasi rantai pada bagian lain dan glikasi rantai sehingga hasil pengukuran dengan metode ini lebih tinggi daripada dengan metode HPLC (Harefa, 2011). Keuntungan metode ini adalah non-glycated hemoglobin serta bentuk labil dari HbA1c tidak mengganggu penetuan hemoglobin glikasi, tidak dipengaruhi suhu, presisi baik, HbF, HbS dan HbC hanya sedikit mempengaruhi metode ini.6. Metode Analisis Kimiawi dengan Kolorimetri, Metode ini memerlukan waktu inkubasi yang lama yaitu sekitar 2 jam tetapi keuntungannya lebih spesifik karena tidak dipengaruhi oleh -glycosylated ataupun glycosylated labil. Kerugiannya adalah waktu lama, sampel besar dan satuan pengukuran yang kurang dikenal oleh klinisi yaitu mmol/L.7. Metode Spektrofotometri, Prinsip dari metode ini adalah penghilangan fraksi labil dari hemoglobin dengan cara haemolysate kemudian ditambahkan agen penukar ion kationik kemudian dibaca dengan instrument spektrofotometer pada panjang gelombang 415 nm.e. Bahan atau spesimen yang digunakanBahan atau spesimen yang digunakan untuk pemeriksaan HbA1c adalah sampel darah yang diambil dari pembuluh darah vena di lengan. Bagian dari lengan yang diambil darahnya biasanya dari bagian dalam siku atau bagian belakang tangan. Sebelum dilakukan pengambilan darah, tempat yang akan ditusuk harus dibersihkan terlebih dahulu dengan larutan antiseptik, kemudian tenaga kesehatan membungkus daerah di sekitar lengan atas dengan sebuah band elastis. Hal ini dilakukan dengan tujuan memberikan tekanan pada daerah tersebut sehingga vena menjadi membengkak oleh darah. Selanjutnya, tenaga kesehatan memasukkan dengan perlahan jarum ke dalam vena. Darah dikumpulkan dalam tabung kedap udara yang melekat pada jarum kemudian band elastis dilepaskan agar peredaran darah di daerah lengan atas kembali lancar. Bekas tusukan jarum ditutup untuk menghentikan pendarahan. Pada bayi atau anak-anak, alat tajam yang disebut dengan lanset dapat digunakan untuk menusuk kulit dan membuat terjadi perdarahan. Darah yang diperoleh dikumpulkan ke dalam tabung gelas kecil yang disebut pipet atau ke strip slide atau strip tes f. Penanganan khususTidak terlalu banyak hal-hal khusus yang harus diperhatikan dalam penanganan pemeriksaan HbA1c karena pemeriksaan ini dapat dilakukan kapan saja tanpa pasien diwajibkan melakukan puasa terlebih dahulu dan tidak dipengaruhi oleh makanan, obat-obatan serta emosi pasien. Hal yang perlu mendapat perhatian khusus adalah pada saat pengambilan sampel darah untuk pemeriksaan HbA1c, biasanya untuk mengetahui kadar gula seseorang dilakukan cek darah di jari, tetapi untuk melakukan diagnosis diabetes dengan pemeriksaan HbA1c, darah yang diambil berasal dari pembuluh darah di lengan bukan di jari. Selain itu proses penyimpanan sampel darah setelah diambil dari tubuh pasien harus disimpan dalam tabung atau tube yang steril dan diletakkan pada suhu kamar tidak boleh disimpan dalam lemari es serta tidak boleh disimpan lebih dari 24 jam. Apabila baru dipergunakan setelah 24 jam maka perlu ditambahkan pengawet seperti EDTA dan heparin sebagai antikoagulan (Departemen Mikrobiologi, 2010). 2) Terapi nonfarmakologi DMMenurut Tjokroprawiro & Murtiwi (2014) terapi nonfarmakologi pada DM adalah Terapi Nutrisi Medis (TNM) serta Latihan Fisik yang merupakan bagian penatalaksanaan DM secara total. a. Terapi Nutrisi MedisKunci keberhasilan TNM adalah keterlibatan secara menyeluruh dari anggota tim (dokter, ahli gizi, petugas kesehatan yang lain, serta penyandang DM dan keluarganya). TNM pada dasarnya adalah melakukan pengaturan pola makan yang didasarkan pada status gizi, kebiasaan makan dan kondisi atau komplikasi yang telah ada. TNM dapat dipakai sebagai pencegahan timbulnya diabetes bagi penderita yang mempunyai risiko DM, sebagai terapi pada penderita yang sudah terdiagnosis DM serta mencegah atau memperlambat laju berkembangnya komplikasi DM. Tujuan TNM bagi penderita DM adalah :1. Untuk mencapai dan mempertahankan : Kadar glukosa darah dalam batas normal atau mendekati normal tanpa efek samping hipoglikemik yaitu (1) Glukosa darah sebelum makan pagi (preprandial) antara 70-130 mg/dl; (2) Glukosa darah 1 jam sesudah makan (peak postprandial) < 180 mg/dl; (3) Kadar A1C < 7% Profil lipid untuk mencegah risiko penyakit kardiovaskulaer : (1) Kolesterol LDL < 100 mg/dl (bagi penderita DM dengan komplikasi kardiovaskuler kolesterol LDL < 70 mg/dl); (2) Kolesterol HDL > 40 mg/dl; (3) Trigliserida < 150 mg/dl Tekanan darah dalam batas nrmal atau seaman mungkin mendekati normal yaitu < 130/80 mmHg2. Untuk mencegah atau memperlambat laju berkembangnya komplikasi lronis DM dengan melakukan modifikasi asupan nutrisi serta perubahan gaya hidup.3. Nutrisi diberikan secara individual dengan memperhitungkan kebutuhan nutrisi dan meperhatikan kebiasaan makan penderita DM. Adapun contoh TNM adalah Diet DM-B, Diet DM-B1, Diet DM-B2, Diet DM-B3, Diet DM-BE, Diet DM-M, Diet DM-G, Diet DM-KV, Diet DM-GL dan Diet DM-H yang sudah berhasil dicobakan (Tjokroprawiro & Murtiwi, 2014). Seperti misalnya Diet BM-B mempunyai sifat-sifat sebagai berikut : Mempunyai susunan kalori : 68% kal karbohidrat, 12% kal protein, dan 20% kal lemak Karbohidrat komplek tidak mengandung gula Dapat menurunkan kolesterol dalam waktu 1 minggu Mempunyai kandungan kolesterol < 300 mg/hari, rasio P : S > 1,0 (SAFA 5%, PUFA 5%, MUFA 10%). Protein banyak mengandung asam amino essensial Kaya akan serat : 25-35 g/hari Diberikan 6 kali/hari, interval 3 jam terdiri dari 3 kali makan utama dan 3 kali makan antara Makanan utama pagi sebesar 20% kalori, makanan utama siang dan malam masing-masing 25% kalori dan makanan antara masing-masing 10% kaloriWalaupun diet BM-B tinggi karbohidrat, tetapi tidak menunjukkan efek samping hipertrigliseridademia karena pemberiannya terbagi menjadi 3 kali makanan utama dan 3 kali makanan antara (snack).b. Latihan FisikLatihan fisik merupakan salah satu pilar dalam pengelolaan DM tipe 2, selain dapat memperbaiki sensitivitas insulin, juga untuk menjaga kebugaran tubuh. Beberapa penelitian membuktikan bahwa latihan fisik dapat memasukkan glukosa kedalam sel tanpa membutuhkan insulin. Selain itu, latihan fisik dapat menurunkan berat badan bagi penderita DM dengan obesitas serta mencegah progresivitas gangguan toleransi glukosa menjadi DM tipe 2.Hasil suatu penelitian dengan melakukan intervensi gaya hidup dengan latihan fisik 150 menit/minggu dan diet untuk menurunkan berat badan sebesar 5-7% dapat menurunkan risiko progresivitas gangguan toleransi glukosa menjadi DM tipe 2 sebesar 58%.7.9. All about Diabetes Melitus (DM)1) DefinisiDM merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau kedua-duanya (Purnamasari, 2014). Sedangkan menurut Schteingart (2014) DM didefinisikan sebagai gangguan metabolisme yang secara genetis dan klinis termasuk heterogen dengan manifestasi berupa hilangnya toleransi karbohidrat.2) Klasifikasi DM American Diabetes Association (2009 cit Purnamasari, 2014) mengklasifikasikan DM seperti berikut :Tabel 5. Klasifikasi DM (ADA, 2009)1.Diabetes Melitus Tipe 1 (destruksi sel beta, umumnya menjurus ke defisiensi insulin absolut)a. Melalui proses imunologikb. Idiopatik2.Diabetes Melitus Tipe 2 (bervariasi mulai yang pedominan resistensi insulin disertai defisiensi insulin relatif sampai yang pedominan gangguan sekresi insulin bersama resistensi insulin)3.Diabetes Melitus Tipe lain4.Diabetes Kehamilan (Gestasional)2) EtiologiDiabetes melitus dapat terjadi akibat dari defisiensi insulin, gangguan produksi insulin atau "resistansi insulin dimana sel tidak mampu untuk menggunakan insulin dengan benar dan efisien sehingga menyebabkan hiperglikemia. Hal ini mempengaruhi metabolisme sel-sel otot dan jaringan lemak. DM Tipe 1DM tipe 1 adalah penyakit autoimun yang ditentukan secara genetik dengan gejala-gajala yang pada akhirnya menuju proses bertahap pengrusakan imunologik sel-sel yang memproduksi insulin. Individu yang pekaa secara genetik tampaknya memberikan respons terhadap kejadian-kejadian pemicu yang diduga berupa infeksi virus, dengan memproduksi autoantibodi terhadap sel-sel beta, yang akan mengakibatkan berkurangnya sekresi insulin yang dirangsang oleh glukosa. Manifestasi klinis DM tipe 1 terjadi jika lebih dari 90% sel-sel beta menjadi rusak. Pada DM dalam bentuk yang yang lebih berat, sel-sel beta telah dirusak semuanya, sehingga terjadi insulinopenia dan semua kelainan metabolik yang berkaitan dengan defisiensi insulin. Kejadian pemicu yang menentukan proses autoimun pada individu yang peka secara genetik dapat berupa infeksi virus coxsackie B4 atau gondongan atau virus lain (Schteingart, 2014).DM Tipe 2DM tipe 2 ditandai dengan kelainan sekresi insulin serta kerja insulin. Pada awalnya tampak terdapat resistensi dari sel-sel sasaran terhadap kerja insulin. Pada penderita DM tipe 2 terdapat kelainan dalam pengikatan insulin dengan reseptor. Kelainan ini disebabkan oleh berkurangnya jumlah tempat reseptor pada membran sel yang selnya responsif terhadap insulin atau akibat ketidaknormalan reseptor insulin intrisik. Akibatnya terjadi penggabungan abnormal antara komplek reseptor insulin dengan sistem transpor glukosa. Ketidaknormalan postreseptor dapat mengganggu kerja insulin. Pada akhirnya timbul kegagalan sel beta dengan menurunnya jumlah insulin yang beredar dan tidak lagi memadai untuk mempertahankan ueglikemia. Karena obesitas berkaitan dengan resistensi insulin, maka akan timbul kegagalan toleransi glukosa yang menyebabkan DM tipe 2. (Schteingart, 2014).3) PatogenesisDM Tipe 1Pada saat DM tipe 2 muncul sebagian besar sel beta pankreas sudah rusak, proses perusakan ini hampir pasti karena proses autoimun. Adapun urutan patogenesis adalah sebagai berikut : Harus ada kerentanan genetik terhadap penyakit ini. Kondisi lingkungan biasanya memulai proses ini pada individu dengan kerentanan genetik. Infeksi virus diyakini merupakan satu mekanisme pemicu, tetapi agen noninfeksi juga dapat terlibat. Terjadi respons peradangan pankreas yang disebut insulitis, sel yang menginfiltrasi sel pulau adalah monosit/makrofag dan limfosit T teraktivasi. Perubahan sel beta sehingga tidak lagi dikenali sebagai sel sendiri tetapi dilihat oleh sistem imun sebagai sel asing. Perkembangan respons imun, karena sel pulau dianggap sel asing terbentuk antibodi sitotoksik dan bekerja bersama-sama dengan mekanisme imun seluler. Hasil akhirnya adalah perusakan sel beta dan penampakan DM (Foster, 2014).DM Tipe 2Patogenesis DM tipe 2 meliputi 2 kelainan yaitu gangguan sekresi insulin dan gangguan aksi insulin. Sekresi insulin oleh sel beta pankreas yang dipacu oleh glukosa terdiri dari 2 fase . Fase pertama atau fase akut berlangsung cepat hanya 3-10 menit, dan fase kedua berlangsung lambat dimana sekresi insulin terus berlangsung selama masih ada pacuan glukosa. Sekresi insulin fase pertama yang hanya sebentar berguna sebagai pancingan agar organ-organ atau jaringan yang tergantung insulin dapat mempersiapkan diri terhadap sekresi insulin fase kedua yang berlangsung lama. Pada DM tipe 2 sekresi insulin fase pertama ini hilang, akibatnya jaringan yang tergantung insulin tidak siap untuk menerima insulin fase kedua sehingga terjadi hiperglikemia postprandial. Gangguan aksi insulin atau resistensi insulin terutama terjadi pada reseptor insulin yang terdapat pada membran sel. Akibatnya terjadilah hiperinsulinemia. Pada awal DM tipe 2 terjadi peningkatan kadar insulin dan kadar glukosa darah masih dapat terkendali dan DM belum muncul. Jika sel beta pankreas yang terpacu terus mengalami kelelahan akhirnya tidak mampu lagi mengeluarkan insulin yang cukup mengatasi resistensi insulin, maka glukosa darah akan meningjat dan terjadilah DM tipe 2 (Wijono, 2004).4) PatofisiologiDM Tipe 1Terdapat ketidakmampuan untuk menghasilkan insulin karena sel-sel beta pankreas telah dihancurkan oleh proses autoimun. Perusakan imunologik langsung sel beta mungkin melibatkan mekanisme selular dan humoral. Sejumlah sel muncul untuk membawa sel beta yang telah diserang oleh sel pembunuh alami, limfosit T sitotoksik teraktivasi dan makrofag masing-masing mempunyai bagian. Jalur akhir penghancuran sel yang lazim adalah karena pelepasan sitokin seperti interleukin 1 (IL1) dan faktor nekrosis tumor alfa (TNF) dan makrofag teraktivasi. Jadi pada saat DM tersembunyi muncul, sebagian besar sel penghasil insulin sudah menghilang. Oleh karena itu, glukosa yang berasal dari makanan tidak dapat disimpan dalam hati meskipun tetap dalam darah dan menimbulkan hiperglikemia posprandial (sesudah makan). Jika konsentrasi glukosa dalam darah cukup tinggi, ginjal tidak dapat menyerap kembali semua glukosa yang tersaring keluar akibatnya glukosa tersebut dieksresikan dalam urin (glukosuria). Eksresi ini akan disertai oleh pengeluaran cairan dan elekrolit yang berlebihan, keadaan ini disebut diuresis osmotik. Pasien mengalami peningkatan dalam berkemih (poliuria) dan rasa haus (polidipsi) (Foster, 2014).DM Tipe 2Terdapat 2 masalah utama yang berhubungan dengan insulin, yaitu: resistensi insulin dan gangguan sekresi insulin. Normalnya insulin akan terikat dengan reseptor khusus pada permukaan sel. Sebagai akibat terikatnya insulin dengan reseptor tersebut, terjadi suatu rangkaian reaksi dalam metabolisme glukosa di dalam sel. Resistensi insulin pada diabetes tipe 2 disertai dengan penurunan reaksi intrasel, dengan demikian insulin menjadi tidak efektif untuk menstimulasi pengambilan glukosa oleh jaringan. Untuk mengatasi resistensi insulin dan mencegah terbentuknya glukosa dalam darah harus terdapat peningkatan insulin yang disekresikan. Pada penderita toleransi glukosa terganggu, keadaan ini terjadi akibat sekresi insulin yang berlebihan dan kadar glukosa akan dipertahankan pada tingkat yang normal atau sedikit meningkat. Namun, jika sel-sel tidak mampu mengimbangi peningkatan kebutuhan akan insulin maka kadar glukosa akan meningkat dan terjadi DM tipe 2 (Wijono, 2014).5) Manifestasi KlinisMenurut Foster (2014) dan Schteingart (2014) manifestasi dan gambaran klinis dari DM tipe 1 dan 2 adalah sebagi berikut :Tabel 6. Manifestase dan gambaran klinis DM tipe 1 dan 2ParameterDM tipe 1DM tipe 2 Lokus genetik Umur awitan Awitan gejala Bentuk tubuh Insulin plasma Glukosa plasma Penyulit akut Terapi insulin Terapi sufonilureaKromosom 6< 40 tahunPolidipsia, poliuria, turunnya berat badan, polifagia, lemah, somnolenNormal hingga kurusRendah hingga tidak adaTinggi, dpt ditekanKetoasidosisResponsifTidak responsifTidak diketahui>40 tahunTidak memperlihatkan gejalaObesitasNormal hingga tinggiTinggi, resistenKoma hiperosmolarResponsif hingga resistenResponsif6) KomplikasiMenurut Wijono (2004), Foster (2014) dan Schteingart (2014) komplikasi yang mungkin timbul adalah :Tabel 7. Komplikasi yang mungkin timbulDM tipe 1DM tipe 21,2.3.4.5.6.7.89.10.11.12.13.14.15.Ketoasidosis diabetikHipoglikemiaRetinopati diabetik (kerusakan retina)Nefropati diabetik (kerusakan ginjal)Neuropati diabetik (kerusakan saraf)Ateroskeloris (PJK, Stroke)Ulkus kaki diabetikKatarakHipertensiDislipidemiaHemoreologi darahHomosisteinDisfungsi endotelMikroalbuminuriaKoma hiperosmolarHiperglikemiaKoma nonketotikRetinipati diabetikNefropati diabetikNeuropati diabetikAteroskelorisUlkus kaki diabetikKatarakHipertensiDislipidemiaHemoreologi darahHomosisteinDisfungsi endotelMikroalbuminuria7) Diagnosis DMPurnamasari (2014) menyatakan bahwa diagnostik DM dapat dilaksanakan sebagaimana tercantum pada Gambar 3 berikut Gambar 7. Langkah-langkah diagnostik DM dan toleransi glukosa terganggu 8) Penatalaksanaan Perkeni (2006), Tjokroprawiro & Murtiwi (2014), Foster (2014) dan Schteingart (2014) menyatakan bahwa penatalaksanaan DM dapat dilakukan dengan mengedepankan 4 pilar utama pengelolaan DM yaitu (1) Edukasi; (2)Terapi gizi medis; (3) Latihan jasmani; dan (4)Intervensi farmakologis. Pada dasarnya, pengelolaan DM dimulai dengan pengaturan makan disertai dengan latihan jasmani yang cukup selama beberapa waktu (2-4 minggu). Bila setelah itu kadar glukosa darah masih belum dapat memenuhi kadar sasaran metabolik yang diinginkan, baru dilakukan intervensi farmakologik dengan obat hipoglikemik oral (OHO) atau suntikan insulin. a. EdukasiDiabetes tipe 2 umumnya terjadi pada saat pola gaya hidup dan perilaku telah terbentuk dengan mapan. Pengelolaan DM secara optimal membutuhkan partisipasi aktif pasien, keluarga dan masyarakat dalam merubah perilaku yang tidak sehat. Keberhasilan dalam mencapai perubahan perilaku, membutuhkan edukasi yang komprehensif.b. Terapi gizi medis Terapi Gizi Medis (TGM) merupakan bagian dari penatalaksanaan diabetes secara total. Kunci keberhasilan TGM adalah keterlibatan secara menyeluruh dari anggota tim (dokter, ahli gizi, petugas kesehatan yang lain dan pasien itu sendiri). Setiap penyandang diabetes sebaiknya mendapat TGM sesuai dengan kebutuhannya guna mencapai sasaran terapi. Prinsip pengaturan makan pada penyandang diabetes hampir sama dengan anjuran makan untuk masyarakat umum yaitu makanan yang seimbang dan sesuai dengan kebutuhan kalori dan zat gizi masing-masing individu. Pada penyandang diabetes perlu ditekankan pentingnya keteraturan makan dalam hal jadwal makan, jenis dan jumlah makanan, terutama pada mereka yang menggunakan obat penurun glukosa darah atau insulinc. Latihan jasmaniKegiatan jasmani sehari-hari dan latihan jasmani secara teratur (3-4 kali seminggu selama kurang lebih 30 menit), merupakan salah satu pilar dalam pengelolaan DM tipe 2. Kegiatan sehari-hari seperti berjalan kaki ke pasar, menggunakan tangga, berkebun harus tetap dilakukan. Latihan jasmani selain untuk menjaga kebugaran juga dapat menurunkan berat badan dan memperbaiki sensitivitas insulin, sehingga akan memperbaiki kendali glukosa darah. Latihan jasmani yang dianjurkan berupa latihan jasmani yang bersifat aerobik seperti: jalan kaki, bersepeda santai, jogging dan berenang. Latihan jasmani sebaiknya disesuaikan dengan umur dan status kesegaran jasmani. Untuk mereka yang relatif sehat, intensitas latihan jasmani bisa ditingkatkan, sementara yang sudah mendapat komplikasi DM dapat dikurangi. Hindarkan kebiasaan hidup yang kurang gerak atau bermalas-malasan.d. Intervensi farmakologis1. Obat hipoglikemia oral (OHO) Tabel 8. Obat hipoglikemia oral2. Terapi insulinMenurut FK UI (2012) insulin masih merupakan obat utama untuk DM tipe 1 dan beberapa jenis DM tipe 2. Suntikan insulin dapat dilakukan dengan berbagai cara yaitu : (1) intravena; (2) intramuskuler; (3) subkutan, yang umumnya lebih disukai pada penggunaan jangka panjang. Tujuan pemberian insulin pada semua keadaan tersebut bukan saja untuk menormalkan glukosa darah, tetapi juga untuk memperbaiki semua aspek metabolisme. Insulin umumnya disuntikan IV atau IM 30-45 menit sebelum makan, dimana setelah pemberian insulin glukosa darah akan cepat menurun mencapai nadir dalam waktu 20-30 menit.Insulin subkutan terutama diberikan kepada : DM tipe 1 memerlukan insulin eksogen karena produksi insulin oleh sel beta pada kalenjar pankreas tidak ada ataupun hampir tidak ada. DM tipe 2 mungkin membutuhkan insulin eksogen apabila terapi jenis lain seperti diet dan atau antidiabetik oral tidak dapat mengendalikan kadar glukosa darah. Pasien DM pascapankreatektomi DM dengan kehamil, bila pengaturan makan saja tidak dapat mengendalikan kadar glukosa darah. DM dengan ketoasidosis, koma nonketosis atau komplikasi lain Sebelum tindakan operasi pada pasien DM tipe 1 dan 2 Dosis insulin Dosis dan konsentrasi insulin dinyatakan dengan unit (U), dimana hampir semua preparat komersial insulin dipasarkan dalam bentuk solusia atau suspensi dengan kadar 100 U/ml atau sekitar 3,6 mg insulin/ml Pasien DM tipe 1 rata-rata dosis yang dibutuhkan berkisar 0,6-0,7 U/Kg berat badan per hari Pasien DM tipe 1 yang obesitas membutuhkan dosis 2 U/Kg berat badan per hari karena adanya resistensi jaringan perifer terhadap insulin Kebutuhan insulin pasien DM umumnya berkisar antara 5-150 U/hari tergantung dari keadaan pasien.Gambar 8. Algoritma pengobatan DM tipe 2 tanpa dekompensasi metabolikTabel 9. Kriteria pengelolaan DM9) Prognosis Harapan hidup orang yang terkena diabetes pada usia 40 tahun, 5-10 tahun kurang dari rata-rata populasi. Serangan jantung adalah komplikasi paling bahaya yang sering menjadi pembunuh pasien diabetes. Dengan kontrol gula yang teratur dan menjaga gaya hidup serta menjaga kadar lemak dalam darah secara ketat dapat meningkatkan harapan hidup lebih tinggi.7.10. Penatalaksanaan Ketoasik Diabetik dan Hiper Osmotik Ketoasik1) Ketoasidosis diabetikMenurut Tarigan (2014) kesuksesan pengelolaan ketoasidosis diabetik (KAD) membutuhkan koreksi terhadap dehidrasi, hiperglikemia, gangguan elektrolit, komordibitas, dan monitoring selama perawatan. Karena spektrumklinis sangat beragam, maka tidak semua kasus KAD harus dirawat di ICU, hanya saja karena kasus yang ringan sekalipun membutuhkan monitor yang intensif, maka sebaiknya minimal perawatan adalah di ruangan yang bisa dilakukan monitor intensif (high care unit). Adapun penatalaksanaan selengkapnya adalah sebagai berikut : Terapi cairan, secara umum pemberian cairan adalah langkah awal penatalaksanaan KAD setelah resusitasi kardiorespirasi. Terapi cairan ditujukan untuk ekspansi cairan intraseluler, intravaskular, interstisial dan restorasi perfusi ginjal. Jika tidak ada masalah kardiak atau penyakit ginjal kronik berat, cairan salin isotonik (NaCl 0,9%) diberikan dengan dosis 15-20 ml/kgBB/jam pertama atau 1-1,5 liter pada jam pertama. Tindak lanjut cairan pada jam-jam berikutnya tergantung pada keadaan hemodinamik, status hidrasi, elektrolit dan produksi urin. Penggantian cairan dapat dilakukan sampai dengan 24 jam dan penggantian sangat mempengaruhi pencaian target gula darah, hilangnya benda keton dan perbaikan asidosis. Insulin, merupakan farmakoterapi kausatif utama KAD. Pemberian insulin secara intravena kontinyu lebih disukai karena waktu paruhnya pendek dan mudah dititrasi. Dengan pemberian insulin intravena dosis rendah diharapkan terjadi penurunan glukosa plasma dengan kecepatan 50-100mg/dl setiap jam sampai glukosa turun sekitar 200 mg/dl , lalu kecepatan insulin diturunkan menjadi 0,02 0,05 unit/kgBB/jam. Jika glukosa sudah berada disekitar 150-200 mg/dl maka pemberian infus dekokta dianjurkan untuk mencegah hipoglikemia. Kalium, pasien KAD akan mengalami hiperkalemia melalui mekanisme asidemia, defisiensi insulin, dan hipertonisitas. Jika saat masuk kalium pasien normal atau rendah, maka sesungguhnya terdapat defisiensi kalium yang berat di tubuh pasien sehingga butuh pemberian kalium yang adekuat karena terapi insulin akan menurunkan kalium lebih lanjut. Untuk mencegah hipokalemia maka pemberian kalium sudah dimulai manakala kadar kalium di sekitar batas atas normal. Bikarbonat, jika asidosis murni karena KAD, maka koreksi bikarbonat tidak direkomendasikan,diberikan rutin, kecuali jika pH darah kurang dari 6,9. Efek buruk dari koreksi bikarbonat yang tidak pada tempatnya adalah meningkatnya risiko hipokalemia, menurunya asupan oksigen jaringan, edema serebri dan asidosis susunan saraf pusat paradoksal. Fosfat, meskipun terjadi hipopasfatemia pada KAD, serum fosfat sering ditemukan dalam keadaan normal atau meningkat saat awal. Kadar fosfat akan turun dengan pemberian insulin. Dari beberapa studi tidak ditemukan manfaat pemberian fosfat pada KAD, bahkan pemberian fosfat yang berlebih akan mencetuskan hipokalsemia berat. Pada kondisi serum fosfat < 1 mg/dl dan disertai disfungsi kardiak, anemia atau depresi nafas akibat kelemahan otot, maka koreksi fosfat menjadi pertimbangan penting. Transisi ke insulin subtkutan, Setelah krisis hiperglikemia teratasi dengan pemberin insulin intravena dosis rendah, maka selanjutnya memastikan bahwa KAD sudah memasuki fase resolusi dengan kriteria gula darah < 200 mg/dl dan 2 dari kondisi berikut : serum bikarbonat 15 mEq/l, pH vena > 7,3 dan anion gap 12 mEq/l. Agar tidak terjadi hiperglikemi atau KAD berulang maka sebaiknya penghentian intravena dilakukan 2 jam setelah suntikan subkutan pertama. Asupan nutrisi merupakan pertimbsngsn penting saat transisi ke subkutan, jika pasien masih puasa karena sesuatu hal atau asupan masih sangat kurang maka lebih baik insulin intravena diteruskan.Gambar 9. Penatalaksanaan KAD pada orang dewasa2) Koma Hiperosmolar Hiperglikemik NonketotikMenurut Soewondo (2014) penatalaksanaan Koma Hipersmolar Hiperglikemik Nonketotik (KHH) serupa dengan KAD, hanya cairan yang diberikan adalah cairan hipotonis (0,5 N, 2A). Penatalaksanaan KHH meliputi pendekatan : (1) rehidrasi intravena agresif; (2) panggantian elektrolit; (3) pemberian insulin intravena; (4) diagnosis dan manajemen faktor pencetus dan penyakit penyerta: (5) pencegahan. Cairan, langkah petama dan terpenting dalam penatalaksanaan KHH adalah penggantian cairan agresif, dimana sebaiknya dimulai dengan mempertimbangkan perkiraan defisit cairan (biasanya 100-200 ml/kg atau total rata-rata 9 liter). Pada awal terapi, konsentrasi glkosa darah akan menurun, bahkan sebelum insulin diberikan, dan hal ini dapat menjadi indikator yang baik akan cukupnya terapi cairan yang diberikan. Juka konsentrasi glukosa darah tidak bisa diturunkan sebesar 75-100 mg/dl/jam, hal ini biasanya menunjukkan penggantian cairan kurang atau ada gangguan ginjal. Insulin, sebaiknya diberikan dengan bolus awal 0,15U/kgBB secara intravena, dan diikuti dengan drip 0,1U/kgBB/jam sampai konsentrasi glukosa darah turun antara 250-300 mg/dl. Jika glukosa darah tidak turun 50-70- mg/dl/jam, dosis yang diberikan dapat ditingkatkan. Ketika gluksa darah sudah mencapai < 300 mg/dl, sebaiknya diberikan dekstrosa secra intravena dan dosis insulin dititrasi secara sliding scale sampai pulihnya kesadaran dan kondisi hiperosmolar.Gambar 10. Penatalaksanaan KHHN pada orang dewasaDAFTAR PUSTAKA American Diabetes Association. (2014) Cheking Your Blood Glucose. Diabetes Forecast Magazine, July Edition.Darwis, Y.W. (2005). Pedoman Pemeriksaan Laboratorium untuk penyakit DM. Jakarta : Direktorat Jendral Pelayanan Medik, Depkes RI. Davis, S.N. & Granner, D.K. (2014). Insulin, Senyawa Hipoglikemia Oral dan Farmokologi Endokrin Pankreas. In. Hardman, J.G. and Limbird, L.E. (Eds.). Goodman & Gilman, Dasar Farmakologi Terapi. Volume 4. Edisi 10. (pp. 1648-1682). Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.Departemen Mikrobiologi. (2010). Collection,Transport and Examination of specimen. Medan : FK Universitas Sumatera Utara.Eroschenko, V,P. (2012). Atlas Histologi Difiore. Edisi 11. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.FK UI. (2012). Farmakologi dan Terapi. Jakarta : Balai Penerbit FK. Universitas Indonesia.Fortress, (2000). Fortress Diagnostic Haemoglobin A1C Micro Column. United Kingdom : Fortress Diagnostic Limited.Foster, D.W. (2014). Diabetes Melitus. In. Isselbacher, K.J., Braunwald, E., Wilson, J.D., Martin, J.B., Fauci, A.S.,. & Kasper, D.L. (Eds.). Harrison Prinsip-Prinsip Ilmu Penyakit Dalam. Volume 5. Edisi 13. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.Guyton, A.C. & Hall, J.E. (2014). Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 12. Singapore : Elsevier Pte. Ltd.Harefa, E. (2011). HbA1c Standardization and Recent Updates. Makassar : Prodia Laboratories.Kee, J.L. (2003). Pedoman Pemeriksaan Laboratorium & Diagnostik. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGCPaulsen, F. & Wasschke, J. (2014). Sabotta Atlas Anatomi Manusia. Jilid 2. Edisi 23. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.Perkeni. (2006). Konsensus Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 di Indonesia. Jakarta : Perhimpunan Endokrinologi Indonesia.Purnamasari, D.. (2014). Diagnosis dan Klasifikasi Diabetes Militus. In. Setiati, S., Alwi, I., Sudoyo, A.W., Simadibrata, M., Setiyohadi, B. & Syam, A.F. (Eds.). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. (pp. 2323-2327). Jakarta : Interna Publishing.Schteingart, D.E. (20140. Pankreas : Metabolisme Glukosa dan Diabetes Melitus. In. Price, S.A. & Wilson, L.M. (Eds.). Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Poses Penyakit Volume 2. Edisi 6. (pp. 1259-1274). Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.Sherwood, L. (2014). Fisiologi Manusia, Dari Sel ke Sistem. Edisi 6 Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran EGC.Sitepoe, M. (1999). Kolesterol Fobia : Keterkaitannya dengan penyakit jantung. Jakarta : PT. Gramedia Pustaka Utama.Soewondo, P. (2004). Pemantauan Pengendalian DM. Jakarta : FKUniversitas IndonesiaSoewondo, P. (2014). Koma Hiperosmolar Hiperglikemik Nonketotik. In. Setiati, S., Alwi, I., Sudoyo, A.W., Simadibrata, M., Setiyohadi, B. & Syam, A.F. (Eds.). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. (pp. 2381-2385). Jakarta : Interna Publishing.Tarigan, T.J.E. (2014). Ketoasidosis Diabetik. In. Setiati, S., Alwi, I., Sudoyo, A.W., Simadibrata, M., Setiyohadi, B. & Syam, A.F. (Eds.). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. (pp. 2375-2380). Jakarta : Interna Publishing.Tjay, T.H. & Rahardja, K. (2010). Obat Obat Penting, Khasiat, Penggunaan dan Efek-efek Sampingnya. Jakarta : PT. Elex Media Komputindo.Tjokroprawiro & Murtiwi. (2014). Terapi Nonfarmakologi pada Diabetes Melitus. In. Setiati, S., Alwi, I., Sudoyo, A.W., Simadibrata, M., Setiyohadi, B. & Syam, A.F. (Eds.). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. (pp. 2336-2346). Jakarta : Interna Publishing.Widijanti, A. & Ratulangi, B.T. (2011). Jenis Pemeriksaan yang Harus Dilakukan Penderita Diabetes. Malang : Laboratorium Patologi Klinik RSUD Dr. Saiful Anwar/FK Universitas Brawijaya.Wijono, P. (2004). Pencegahan DM Tipe 2 sebagai Usaha Menghambat Peningkatan Prevalensi dan Komplikasinya. Yogyakarta : FK Universitas Gajah Mada.