BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

Farmakodinamika dan Farmakokinetika

Selama beberapa tahun penelitian respon obat telah dilakuakan tanpa memakai

pengamatan farmakokinetika. Banyak studi sebelumnya dilakuakan secara empirik dengan

mengamati mula kerja, intensitas dan lama respon farmakologik. Penemuan-penemuan

tersebut tidak dikaitkan secara kuantitatif dengan parameter farmakokinetik seperti laju

absorbsi dan eliminsi, volume distribusi, dan laju metabolisme obat. Intensitas respon

farmakologi kini dikaitkan dengan konsentrasi obat aktif pada reseptor obat. Respon

farmakologi yang meliputi mula kerja dan lama kerja obat dipengaruhi oleh kecepatan obat

sampai pada reseptor dan lepasnya obat dari reseptor : istilah farmakodinamika berkenaan

dengan hubungan dengan konsentrasi obat pada tempat aksi dan efek obat serta faktor-faktor

yang mempengaruhi hubungan ini.

Dengan bertambahnya pengetahuan tentang farmakokinetika dan kemajuan dalam

keterampilan teknik untuk pengukuran konsentrasi obat, maka sekarang memungkinkan

untuk menghubungkan perubahan respon farmakologik dengan proses konsentrasi waktu dari

obat atau metabolit aktifnya. Dengan menggunakan penurunan parameter farmakokinetik dan

model farmakodinamik memungkinkan untuk memprakirakan respon farmakologik untuk

obat-obat terterntu. Matematika dan berbagai teknik yang digunakan dalam model

farmakodinamik adalah sangat teoritis tetapi memberi masukan informasi yang berguna

untuk mengerti aksi obat.

Hubungan Dosis dengan Efek Farmakologik

Intensitas dan lama kerja efek farmakologik bergantung pada dosis yang diberikan

dan kinetika distribusi obat. Untuk sebagian besar obat efek farmakologik (E) didapatkan

proporsional dengan log dosis. Gambar 2.1 Menunjukan suatu kurva yang khas dari log dosis

respon. Daerah linier dari kurva log dosis respon biasanya adalah betul untuk rentang dosis

20-80% dari efek maksimum farmakologik. Di luar rentang ini, hubungan itu tidak lagi linier.

Hubungan antara efek farmakologik atau E dan konsentrasi obat dalam tubuh dapat diperoleh

secara matematik, karena pada umumnya dosis yang lebih besar menghasilkan konsentrasi

obat yang lebih besar dalam tubuh. Untuk obat model kompartemen satu respon

farmakologik proporsional dengan log konsentrasi dalam suatu rentang tertentu. Secara

sistematik hubungan tersebut dapat ditunjukan oleh persamaan berikut, dimana m adalah slop

dan e adalah intersep ekstrapolasi.

E = m log C + e

Penyelesaian log C dihasilkan persamaan

logC =� − �

�

Konsentrasi obat dalam tubuh yang mengikuti modal kompartemen satu terbuka sesudah

dosis intravena digambarkan sebagai berikut :

LogC = logC0 −−��

2,3

Hasil subtitusi dari persamaan diatas yaitu :

E = E0 −���

2,3

Respon farmakologik pada setiap waktu sesudah dosis intravena dari suatu obat dapat

dihitung secara teoritik dengan persamaan diatas. Dari persamaan ini efek farmakologik

menurun sesuai dengan slop Km/2,3. Penurunan efek farmakologik dipengaruhi oleh kedua

tetapan eliminasi K dan slop m. Untuk obat dengan harga m besar respon farmakologik

menurun dengan cepat menghendaki pemberian dosis ganda pada jarak yang kecil untuk

mempertahankan efek farmakologik. Lebih lanjut, persamaan di atas memprakirakan efek

farmakologik akan turun secar linier sehubungan dengan waktu untuk obat yang mengikuti

model kompartemen satu dan log dosis respon farmakologik yang linier.

Hubungan antara farmakokinetika dan respon farmakologik dapat ditunjukan dengan

mengamati proses depresi dari aktivitas otot sesudah pemberian dosis intravena dari (+) –

tubokurarin. Penurunan efek farmakologik adalah linier sebagai fungsi dari waktu. Untuk

setiap respon farmakologik slop dari setiap kurva adalah sama. Karena harga setiap slop yang

menyangkut Km adalah sama, maka kepekaan dari reseptor untuk (+)- tubokurarin pada

setiap tempat kerja dianggap sama.

Hubungan Antara Dosis Dan Lama Aktivitas, telf injeksi IV bolus tunggal.

Sesudah pemberian dosis intravena, dengan menganggap model kompartemen satu,

waktu yang diperlukan setiap obat untuk menurun ke konsentrasi C diberikan oleh persamaan

berikut, dengan menganggap obat segera memberikan obat.

t = �,�(����������

�

Dengan menggunakan Ceff untuk menyatakan konsentrasi efektif minimum, lama kerja obat

dapat diperoleh sebagai berikut :

teff =2,3(��� �0

��� − log ����

�

Beberapa penggunaan praktis digambarkan oleh persamaan ini. Sebagai contoh, dosis dua

kali lipat tidak akan menghasilkan lama kerja efektif dari aksi farmakologi dua kali lipat.

Dilain hal, t ½ yang dua kali lipat atau penurunan K yang Bersangkutan akan menghasilkan

penurunan lama kerja yang proporsional.

Pengaruh dosis waktu paruh eliminasi pada lama kerja

Persamaan tunggal dapat diturunkan untuk menggambarkan hubungan dosis, D0 dan

waktu paruh eliminasi, t ½ pada waktu efektif untuk aktivitas terapetik, teff . persamaan

tersebut diturunkan seperti dibawah ini.

ln ���� = ln �� − �����

Karena �� = ��/��

InCeff = In ��0

���− Kt���

Kteff = In ��0

���– InC���

teff = �

�In

��/��

����

penggantian 0,693/t ½ untuk K :

t��� = 1,44t½In ��0

�������

dari persamaan di atas, kenaikan t ½ akan menaikan teff dalam proporsi yang langsung. Akan

tetapi, kenaikan dosis D0 tidak langsung menaikan teff secara proporsional.

Pembahasan teoritik efek farmakologik dan dosis

Hubungan antara efek farmakologik dan dosis dikemukakan oleh Wagner dengan

menggunakan pendekatan kinetik untuk teori reseptor obat. Laju perubahan jumlah kompleks

obat reseptor dapat dinyatakan sebagai db/dt. Diperoleh persamaan diferensial :

��

��= K�C�(a − b) − bK�

K1 cs (a-b) = laju pembentukan kompleks reseptor dan b K2 = laju disosiasi kompleks

reseptor.

Pada keadaan tunak, db/dt = 0 dan persamaan berkurang menjadi :

K1Csa- K1C

sbK2-0

�

� =

����

������� =

�

��(��/����

Untuk banyak obat respons farmakologik (R) adalah proporsional dengan jumlah reseptor

yang diduduki.

R��

�

Respon farmakologik (R) dikaitkan dengan respon farmakologik maksimum (Rmaks),

konsentrasi obat dan laju perubahan jumlah kompleks obat reseptor yang diduduki.

R=�����

��(��

����)

Total respon farmakologik yang dihasilkan oleh suatu obat adalah sukar untuk diukur dalam

hal intensitas dan lama respon obat. respon farmakologik gabungan merupakan ukuran dari

total respon farmakologik dan dinyatakan secara matematik sebagai perkalian dari dua faktor

yakni lama dan intensitas aksi obat yang dijumlah pada suatu periode waktu. Farmakologik

gabungan didapat jika kurva konsentrasi obat dalam plasma terhadap waktu dapat

digambarkan secara memadai dengan suatu model farmakokinetik.

K1

K2

Obat + reseptor

(Sc) (a-b)

Komplek obat reseptor

b Respons

Model teori reseptor obat : a = jumlah total reseptor obat, c = konsentrasi obat, S = jumlah

mol obat yang berkombinasi dengan satu reseptor ( konstan untuk tiap obat), b = jumlah

kompleks obat reseptor.

Obat diberikan secara intravena dalam dosis terbagi. Dengan obat ini, total respon

gabungan meningkat secara berarti, bila total dosis diberikan dalam dosis terbagi jumlah

besar.dengan pemberian obat dalam dosis tunggal, dua dosis, empat dosis, dan delapan dosis

diperoleh respon gabungandengan rentang 100 ke 138,9 %, menggunakan respon dosis

tunggal sevagai standart 100%. Pembagian lebih lanjut akan menyebabkan berkurangnya

kenaikan, secara proporsional. Prosen kenaikan yang sebenarnya dalam respon gabungan

tergantung pada t ½ obat dan jarak waktu pemberian .

TABEL OBAT HIPOTETIK YANG DIBERIKAN SECARA INTRAVENA DALAM

DOSIS TUNGGAL DAN DOSIS TERBAGI

Nomor

Dosis

Dosis tunggal Pemberian dosis

awal dan setelah

12 jam

Pemberian dosis

pada 0, 6, 12, 18

jam

Pemberian

dosis pada 0, 3,

6, 9, 12, 15, 18,

21 jam

1 422 272 139,4 62,53

2 276 148,2 71,46

3 148,5 74,41

4 149,0 75,61

5 76,27

6 76,44

7 76,71

8 76,81

Total

Respons 422 548 585,1 590,2

% respons 100 130 138,7 138,9

Hubungan respon farmakologik dan farmakokinetik tidak selalu dapat dilakukan

untuk semua obat. kadang-kadang bagian antara yang terlibat dalam mekanisme aksi obat

lebih kompleks daripada yang dianggap dalam model. Sebagai contoh dengan warfarin (

antikoagulan), akan terjadi kelambatan respon tetapi tidak ada hubungan langsung aktivitas

antikoagulan dengan konsentrasi obat dalam plasma. Kadar warfarin dalam plasma dikaitkan

dengan laju hambatan pembentukan kompleks protombrin. Akan tetapi, banyak hubungan

efek farmakologik dan konsentrasi obat dalam plasma dibuat dengan menggunakan model

yang diusulkan dan tidak dipakai.