Bioavailabilitas modern, bioekivalensi dan Biopharmaceutics sistem klasifikasi. Pendekatan ilmiah baru standar peraturan internasionalAbstrak Dalam dekade terakhir, bioekivalensi regulasi (BE) persyaratan produk obat telah mengalami perubahan besar. Pengenalan sistem classification Biopharmaceutics obat (BCS) ke dalam pedoman dari Food and Drug Administration (FDA) merupakan langkah besar maju untuk mengklasifikasikan sifat biofarmasi obat dan produk obat. Berdasarkan pendekatan mekanistik untuk penyerapan obat dan proses disolusi , BCS memungkinkan badan pengawas untuk menyederhanakan dan meningkatkan proses persetujuan obat. Pengetahuan tentang BCS karakteristik obat dalam formulasi juga dapat dimanfaatkan oleh ilmuwan formulasi untuk mengembangkan bentuk sediaan lebih dioptimalkan berdasarkan dasar mekanistik, bukan empiris, informasi. Laporan ini memberikan gambaran singkat tentang BCS dan implikasinya.1 Pendahuluan Selama dekade terakhir, Biopharmaceutics telah menjalani revolusi dari penemuan obat terhadap obat regulasi standar dan harmonisasi. Biopharmaceutics didasarkan pada kimia dan sifat fisik bahan obat, dan perumusan dan fisiologi dari rute administrasi. Saat ini, banyak molekul diklasifikasikan melalui skrining proses, dan menjanjikan calon masuk ke dalam pipa obat untuk lebih lanjut in vitro dan in vivo. pada akhir proses pembangunan berdiri persetujuan oleh lembaga regulator. Dari sudut pandang ekonomi yang ketat pandang, ini adalah langkah penting untuk bergerak dari calon obat untuk produk yang meningkatkan kesehatan dan untuk menutupi penemuan biaya. Banyak masyarakat nasional dan internasional dan lembaga yang menyelenggarakan lokakarya dan konferensi untuk menyelaraskan standar dan dokumentasi yang diperlukan untuk kualitas obat dan keselamatan [1], namun masih ada pekerjaan ke depan. Dalam laporan ini, perkembangan terakhir dan tren masa depan di bioavailabilitas (BA) dan bioekivalensi (BE), berdasarkan sistem klasifikasi Biopharmaceutics (BCS) yang dibahas. 2 lihat Sejarah Biopharmaceutics Kualitas biofarmasi produk obat adalah penting titik bahkan lebih dari 100 tahun yang lalu menjual. Pil rapuh Upjohn (Upjohn, sekitar tahun 1880) yang diiklankan sebagai: `dapat dikurangi menjadi bubuk di bawah ibu jari '. ini menekankan bahwa pemberian obat diakui sebagai penting bahkan dalam tahun 1880-an. Selain itu, biofarmasi kualitas beberapa produk obat yang signifikan terhadap AS pasar melindungi mereka dari persaingan generik. contoh termasuk Dilantinw, digoxin, griseofulvin, Plendilw, extended-release Prilosecw, tertunda-release Procardia- XLW, Sinemetw dan vaksin polio oral. Tiga pertama obat, fenitoin, digoxins dan griseofulvin, dianggap air obat tidak larut [2] yang telah di pasar dalam AS selama lebih dari 50 tahun dengan persaingan generik terbatas. The dua produk berikutnya dimodifikasi bentuk rilis dosis, dengan tidak langsung formulir yang tersedia di AS rilis dosis. Procardia XLW memiliki klaim rilis dimodifikasi unik yang produk segera dibebaskan tidak ada di label yang [3]. Sinemetw adalah kombinasi dari dua obat, levodopa dan carbidopa, agen terapeutik aktif dan inhibitor metabolik. Akhirnya, ada vaksin polio oral produk obat dengan BA lisan mungkin sangat rendah. Setengah kehidupan pasar panjang produk obat ini adalah dalam ada ukuran kecil karenakesulitan dalam pertemuan BE persyaratan, dan oleh karena itu, dalam hal ini akal, sifat biofarmasi dan kualitas. 3 Perubahan Peraturan Biopharmaceutics dan keamanan obat telah memainkan penting peran dalam perubahan peraturan utama di Amerika Serikat. Pertama, 1938 Makanan Obat dan Kosmetik Act (FDCA) adalah hasil dari penggunaan etilen glikol untuk melarutkan obat. dengan kematian berikutnya karena etilena glikol dalam formulasi, yang FDCA 1938 diperlukan produk obat aman [4]. Karena obat generik yang diperlukan untuk memenuhi keamanan penting, khasiat, dan BE kriteria, sedikit yang disetujui di bawah ini peraturan. Pada tahun 1984, Kompetisi Harga Obat dan Paten Term Restorasi Act (Waxman Hatch Act) [4] disahkan, dan prosedur yang ditetapkan aplikasi obat baru disingkat (ANDA), diizinkan FDA untuk menyetujui generik produk untuk obat yang sudah ditemukan aman dan efektif, dan diformalkan kriteria untuk farmasi kesetaraan dan BE. Proses persetujuan untuk generik obat disederhanakan. Banyak obat generik menjadi tersedia setelah tindakan ini mengubah persyaratan untuk persetujuan. akhirnya, ada UU Generik Drug Enforcement pada tahun 1992 yang termasuk (antara penambahan lainnya) pemeriksaan ke persyaratan untuk menjamin kualitas obat generik produk di Amerika Serikat. Dua periode perubahan peraturan ini adalah karena masalah Biopharmaceutics, dan BE memainkan utama peran dalam pengembangan standar obat. 4. definisi Internasional Di seluruh dunia, definisi serupa BA digunakan dalam semua yang relevan pedoman. Menurut Kode Peraturan Federal (CFR 21.320.1), di Amerika Serikat, BA berarti `tingkat dan sejauh mana bahan obat aktif atau terapeutik separoh diserap dari produk obat dan menjadi tersedia di lokasi kerja obat '. Definisi ini tidak termasuk banyak informasi mekanistik. Di sisi lain, daripada berfokus pada `tingkat dan luasnya ', dengan fokus pada `diserap 'bagian dari definisi ini, yang secara teknis mungkin diambil sebagai penyerapan ke dalam sel-sel usus atau melalui persimpangan ketat dari gastrointestinal (GI) saluran (Gambar. 1), mengarah ke penyederhanaan persyaratan peraturan. The `Catatan untuk bimbingan pada penyelidikan bioavailabilitas dan bioekivalensi 'Panitia proprietary produk obat-obatan (CPMP) dari Eropa Badan Evaluasi Obat-obatan (EMEA) memperluas atas definisi dengan menambahkan kalimat `BA dipahami sejauh dan tingkat ke substansi atau yang terapeutik separoh disampaikan dari bentuk farmasi ke dalam sirkulasi umum '[5]. Kalimat ini tambahan, termasuk variasi izin sistemik di denition, adalah lebih ketat. Titik pandang mekanistik dalam definisi ini membedakan antara ketersediaan sistemik dan penyerapan. Ketersediaan sistemik merupakan jumlah obat yang tiba di sirkulasi sistemik [6], dan tes ini berdasarkan Cmax dan AUC, yang biasanya diukur nilai dan dapat bervariasi karena clearance, mis proses metabolisme [7]. Penyerapan, di sisi lain, merupakan perembesan ke mukosa usus dari saluran pencernaan [8,9]. ketersediaan obat ke dalam sistem portal atau fraksi dosis diserap ke dalam sistem portal, atau mukosa usus, merupakan batas atas untuk jumlah obat yang dapat mencapai sirkulasi sistemik [8]. Meskipun sulit untuk membuat langsung pengukuran di saluran pencernaan untuk mengukur tingkat dan luasnya penyerapan obat [9], kesimpulan penting dapat ditarik dari sudut pandang ini yang memungkinkan penyederhanaan obat standar peraturan berdasarkan pendekatan mekanistik ini. Pendekatan modern untuk BE harus mempertimbangkan, selain ketat parameter empiris seperti AUC dan Cmax, yang mekanistik elemen dari proses penyerapan. Ada sedikit yang mekanistik Informasi yang dapat diperoleh dari Cmax dan AUC, dan mereka bisa tidak sensitif terhadap perumusan perubahan [10]. Definisi BE dari '94 konferensi BIO-internasional didasarkan pada konsentrasi profil waktu empiris parameter `dua produk medis dianggap bioekuivalen ketika konsentrasi mereka vs profil waktu, dari dosis molar yang sama, sangat mirip bahwa mereka tidak mungkin menghasilkan perbedaan klinis yang relevan dalam terapi dan / atau efek samping '[11]. Baru-baru ini, FDA telah mengeluarkan pedoman berjudul `pengabaian in vivo BA dan BE studi untuk segera rilis bentuk sediaan padat oral yang mengandung gugus aktif tertentu / bahan aktif berdasarkan BCS '[12]. Pedoman baru ini adalah memodifikasi paradigma mengenai peraturan BE di AS. BCS juga bergantung pada pengujian disolusi, dan set standar disolusi yang dapat digunakan sebagai dasar untuk meminta keringanan dari in vivo BE studi; menekankan posisi dapat menguji in vitro mekanis bukan di vivo empiris [13]. Kedua mekanistik pengetahuan dan peraturan berdasarkan formulasi obat penyerapan memungkinkan seseorang untuk memprediksi dan memastikan BE. Jika dua produk obat memiliki in vivo profil disolusi yang sama dalam semua kondisi luminal, mereka akan hadir sama profil waktu konsentrasi pada membran usus

permukaan dan ini akan mengarah pada tingkat yang sama dan tingkat penyerapan [8]. Pengenalan penyederhanaan BCS di FDA Pedoman merupakan langkah maju yang besar dalam peraturan produk obat oral. Bimbingan mengklasifikasikan obat zat menjadi empat kategori sesuai dengan permeabilitas mereka dan sifat kelarutan (Tabel 1) [12]. FDA pedoman menunjukkan standar internal dan zat penanda untuk mencirikan permeabilitas zat obat in vitro dan in vivo (Tabel 2). BCS digunakan untuk menetapkan standar disolusi produk obat untuk mengurangi in vivo BE persyaratan [8,14]. pengetahuan BCS juga dapat membantu ilmuwan formulasi untuk mengembangkan bentuk sediaan berdasarkan mekanistik, bukan empiris,

pendekatan [15]. Hal ini memungkinkan seseorang untuk menentukan potensi untuk in vitro dan in vivo korelasi, dan dapat secara signifikan mengurangi in vivo. 5. pertimbangan GI Pada prinsipnya, kecepatan pelepasan obat dari dosis yang bentuk dalam saluran GI harus dipertimbangkan. Obat pembubaran, terutama untuk obat larut buruk, bisa terbatas karena dengan volume jus usus tersedia dalam usus dan pH (Gambar. 2). Di sisi lain, diketahui bahwa garam empedu dapat meningkatkan kelarutan zat lipofilik [16 18], dan adanya makanan dapat memiliki dampak tambahan pada pelarutan dan penyerapan obat [19,20]. Selain itu, pengosongan lambung [21,22] dan GI waktu transit adalah parameter penting untuk onset dan derajat penyerapan obat [23,24]. Untuk beberapa bentuk sediaan extended-release dikendalikan atau, pola motilitas usus dapat berdampak pada tingkat dan luasnya pembubaran obat [25]. Selain itu, obat Jumlah dalam lumen usus dapat dikurangi karena hidrolitik, metabolik, atau enzimatik degradasi sepanjang saluran GI disebabkan oleh lingkungan luminal mengubah atau bakteri dan enzim [26,27]. Dalam transit GI, permeabilitas obat dapat berubah karena faktor fisiologis [13]. GI pembubaran dan permeabilitas membran obat ke mukosa adalah parameter kunci dalam penyerapan obat. Seperti ditunjukkan dalam Gambar. 1, ada jalur yang berbeda dan mekanisme untuk transportasi membran [28,29]. ada banyak faktor kimia jelas kompleks dan fisiologi terlibat. Namun, fraksi diserap merupakan batas atas untuk jumlah obat yang dapat mencapai sistemik sirkulasi. 6 penyerapan obat dan BCS Untuk mengikuti pergerakan bentuk sediaan melalui GI saluran, seluruh proses harus dipecah menjadi perusahaan bagian komponen untuk melihatnya secara mekanis. menerapkan Hukum Fist Fick untuk membran penyerapan seluruh permukaan mukosa dapat ditulis sebagai dalam Pers. (1)

dimana Jw adalah transportasi massal di seluruh dinding usus, Pw dapat diasumsikan sebagai permeabilitas efektif, Cw adalah konsentrasi obat di membran, dan A adalah luas permukaan. Eq. (1) menunjukkan bahwa permeabilitas dan kelarutan adalah dasar variabel untuk menggambarkan transportasi massal melalui membran. Berdasarkan neraca massa dalam usus [30], kuantitatif berbeda dan pendekatan mekanistik telah dikembangkan untuk memprediksi penyerapan GI obat dan dibahas oleh Yu et al. [31]. Hubungan umum antara Peff dan fraksi dosis diserap (F) ditunjukkan pada Gambar. 3 Di sini, asumsi

dibuat bahwa kelarutan obat tidak terbatas [32]. penting informasi yang dapat diambil dari bentuk grafik adalah bahwa jika nilai Peff obat di bawah 2, maka penyerapan obat akan lengkap, sedangkan jika Peff memiliki nilai lebih dari 2, penyerapan lengkap dapat diharapkan [8]. BCS mendefinisikan tiga nomor berdimensi, dosis nomor (Do), nomor pelarutan (Dn) dan penyerapan nomor (An), untuk menandai zat narkoba. Maskapai jumlahnya kombinasi fisikokimia dan fisiologis parameter dan merupakan pandangan yang paling mendasar penyerapan obat GI. Pertama, jumlah penyerapan adalah rasio permeabilitas (Peff) dan jari-jari usus (R) kali waktu tinggal kTsil di usus kecil, yang dapat ditulis sebagai rasio waktu tinggal dan serap waktu kTabsl (Persamaan (2).)

Kedua, adalah jumlah pelarutan (Dn) yang merupakan rasio waktu tinggal untuk waktu pembubaran kTdissl, yang termasuk kelarutan (Cs), difusivitas (D), densitas (r), dan jari-jari partikel awal (r) dari senyawa dan usus waktu transit kTsil (Persamaan (3).)

Akhirnya, ada nomor dosis, Do, yang didefinisikan sebagai rasio konsentrasi dosis kelarutan obat (Persamaan (4).).

dimana Cs adalah kelarutan, M adalah dosis, dan V0 adalah volume air yang diambil dengan dosis, yang umumnya ditetapkan menjadi 250 ml. Seperti ditunjukkan dalam Gambar. 3, fraksi diserap (F) larutan berikut fungsi eksponensial, dan dapat dihitung dengan Eq. (5) [32]

7 Kelas II obat Yang menarik adalah obat kelarutan yang rendah, di mana UX maksimal karena penyerapan sama dengan kelarutan kali permeabilitas [32]. Untuk obat tersebut, pembubaran adalah penting karena perubahan konsentrasi obat yang sebenarnya dalam larutan dari waktu ke waktu. Akibatnya, pembubaran dibawa ke dalam sistem klasifikasi karena dampak konsentrasi obat pada permukaan membran. Pembubaran buruk senyawa larut biasanya rendah (Dn, 1), sementara untuk banyak senyawa yang sukar larut An dan Do biasanya tinggi (kelas II). Jika An dan Dn rendah, maka obat akan dianggap sebagai obat kelas IV. Dengan asumsi bahwa pembubaran tidak terbatas [32], dosis fraksi diserap dari suspensi dapat dihitung sebagai Eq. (6)

Dua contoh klasik dari obat yang sukar larut adalah digoxin dan griseofulvin. Mereka memiliki sekitar kelarutan yang sama sekitar 20 mg / ml. Namun, normal diberikan dosis tunggal berbeda. Akibatnya, volume yang diperlukan untuk membubarkan dosis oral tunggal digoxin sekitar 20 ml, sedangkan volume yang diperlukan untuk membubarkan dosis tunggal griseofulvin adalah 33 l, sejumlah besar yang tidak dapat diberikan. Dalam hal BCS, kedua obat memiliki dosis yang berbeda angka, lihat Tabel 3. Gambar. 4. menunjukkan hubungan antara Do dan Dn on dosis fraksi diserap (F) dari dosis pada diberikan An. Fraksi diserap dalam grafik mencapai 1 (Penyerapan 100%) karena dalam contoh ditunjukkan,

Waktu penyerapan lebih pendek dari waktu tinggal [32]. Perubahan signifikan dalam kurva yang terjadi di sekitar jumlah dosis 1 dan nomor pembubaran 1 Dalam daerah, perubahan kecil dalam nilai Dn atau Do dapat mengakibatkan perbedaan yang signifikan dalam fraksi diserap. Akibatnya, untuk mengetahui di mana obat terletak di grafik ini dapat membantu mengatasi masalah BA pada tahap awal dalam perumusan pembangunan. Jika mungkin, sifat formulasi telah diubah sehingga dataran tinggi grafik dapat dicapai. The Do dan Dn dari digoxin dan griseofulvin ditandai dengan Gambar. 4. Menurut Eq. (3), untuk digoxin, penyerapan lengkap dapat diharapkan jika ukuran partikel cukup kecil (Dn tinggi). Jika ukuran partikel serbuk obat terlalu besar (kecil Dn), maka digoxin dapat dianggap sebagai pembubaran suatu obat terbatas. Dalam hal ini, waktu transit akan terlalu pendek untuk pembubaran obat dan penyerapan, sementara micronized sebuah bubuk obat dapat larut lebih cepat karena radius, dan waktu penyerapan dapat cukup untuk lengkap penyerapan [33,34]. Dalam kasus griseofulvin, mikronisasi tidak akan meningkatkan fraksi diserap secara signifikan. Untuk obat ini, selain perubahan Dn, perubahan Do juga diperlukan untuk naik ke dataran tinggi penyerapan lengkap. Perubahan nilai Do disebabkan oleh perubahan dalam rasio dosis / konsentrasi dan kelarutan. Sementara dosis biasanya diatur dan volume yang diperlukan untuk membubarkan dosis tunggal griseofulvin terlalu tinggi (33 l), dan karena itu terbatas pada banyak jumlah yang lebih kecil, satu-satunya parameter yang dapat diubah adalah kelarutan. Dalam kasus griseofulvin, perubahan yang cukup Do adalah karena peningkatan kelarutan [34,35]. Jika seperti perangkat tambahan kelarutan tidak efisien, maka griseofulvin dapat dianggap sebagai obat terbatas kelarutan, karena

kekurangan cairan yang tersedia. Di sisi lain, jika bahan formulasi mengaktifkan solubilisasi efisien obat dalam jus lambung, penyerapan lengkap dapat diharapkan. 8 in vitro / in vivo korelasi (IVIVC) dan pengembangan uji disolusiUntuk mendirikan IVIVC, beberapa faktor harus dipertimbangkan. Pada Tabel 1, harapan IVIVC untuk BCS berbeda kelas diberikan. Namun, jika IVIVC dapat diharapkan, pilihan media yang sesuai, yaitu salah satu yang dapat mensimulasikan pembubaran in vivo, sangat penting. farmakope nasional menggambarkan media yang uji beda untuk menutupi pH fisiologis berkisar antara 1,2 dan 6,8. Namun, bagi banyak obat yang adalah sukar larut dalam rentang pH ini, media ini tidak sangat berguna. Kelarutan berair adalah fungsi dari lipofilik dan Sifat hidrofilik dari molekul dan dapat ditingkatkan dengan meningkatkan lipofilisitas medium, atau dengan meningkatkan hidrofilisitas dari molekul itu sendiri, mis menggunakan nya garam [36,37]. Cara termudah untuk mempengaruhi kelarutan suatu pH obat sensitif adalah mengubah pH medium [14], atau untuk memperkenalkan pelarut organik. Jika perubahan pH dalam Kisaran pH fisiologis 1 8, kelarutan diperoleh dan Data disolusi dapat digunakan untuk membangun IVIVC [38]. Perubahan pH di luar kisaran ini membuat perbandingan antara in vitro dan in vivo situasi mustahil. The Situasi yang sama terjadi jika pelarut organik yang digunakan, yaitu cara kurang disukai; karena dalam kasus terkontrol melepaskan bentuk sediaan, komponen rilis pengendali dapat dipengaruhi oleh pelarut dan korelasi tidak mungkin diperoleh. Komposisi media disolusi yang modern harus memberikan prediktabilitas yang baik dari in vivo kinerja dari bentuk sediaan. 9. Misel dan emulsi sistem Cara lain untuk meningkatkan kelarutan obat selain pH perubahan, atau penggunaan pelarut organik, adalah penambahan surfaktan pada media atau penggunaan emulsi [35,39 41]. Media-media tersebut lebih baik dari pada pH non-fisiologis perubahan atau pelarut organik, karena mereka mungkin dapat mensimulasikan lingkungan in vivo dari lumen usus [16]. Dalam saluran pencernaan, garam empedu dan lesitin secara fisiologis hadir, dan meningkatkan pembasahan [42] dan kelarutan banyak zat lipofilik [17,18]. Selain itu, interaksi jus usus dengan lipid atau komponen makanan dapat meningkatkan pembentukan emulsi [43]. In vitro, selain komponen empedu alami, sejumlah surfaktan sintetis tersedia untuk media pembubaran [44,45]. Dalam satu studi, beberapa permukaan yang berbeda aktif zat, termasuk sodium lauril sulfat (SLS), dodecyltrimethyl amonium bromida (DTAB), Tween 20 (TW 20) dan emulsi yang mengandung Tween 20 dan minyak yang berbeda / ransum air, digunakan untuk menyelidiki dampak dari misel dan sistem emulsi pada fluks dan solubilisasi yang peningkatan griseofulvin [46].

Dalam pers. (7 9), model peningkatan laju disolusi berdasarkan pada faktor peningkatan fluks [39] ditampilkan, di mana Jtot adalah total fluks, Js adalah fluks dalam pelarut, Deff adalah efektif difusivitas, Ds difusivitas dalam pelarut, Ctot adalah total konsentrasi, dan Cs adalah kelarutan. k * adalah equibrilium yang koefisien, Csm (0) adalah konsentrasi obat dimuat misel, subskrip (0) menunjukkan permukaan untuk solid, dan Cm (b) adalah konsentrasi surfaktan dalam larutan massal. Seperti terlihat pada Tabel 4, peningkatan kelarutan menggunakan surfaktan bisa sampai 150 kali lipat dibandingkan dengan sederhanaair. Peningkatan kelarutan tertinggi dicapai pada percobaan ini menggunakan 2% SLS, sementara DTAB menunjukkan 42- lipat peningkatan dan TW 20 menunjukkan hanya tujuh kali lipat tambahan. Garam empedu yang digunakan pameran moderat untuk solubilisasi miskin dibandingkan dengan SLS dan DTAB. surfaktan farmasi dapat mendekati solubilisasi dari in vivo surfaktan [41,47]. Dibandingkan dengan peningkatan kelarutan tinggi, fluks peningkatan sistem misel hanya meningkat 40 kali lipat, dan peningkatan fluks dari garam-garam empedu adalah sekitar lima kali lipat. Alasan bahwa laju disolusi meningkat sampai 40- lipat sedangkan kelarutan meningkat hingga 150 kali lipat, adalah karena penurunan koefisien difusi sistem misel dari

sekitar sepertiga ke seperempat dari koefisien difusi solusi [36,39]. Fenomena ini disebabkan ukuran misel (Gbr. 5). Diameter jauh lebih besar dari misel yang hasil dalam difusi lebih lambat dibandingkan dengan molekul terlarut. Pada konsentrasi surfaktan yang tinggi, zat terlarut dalam misel, dan misel, karena ukurannya, berdifusi lebih perlahan-lahan. Oleh karena itu, konsekuensi dari solubilisasi obat dalam misel adalah penurunan jelas koefisien difusi [44]. Karena solubilisasi efisien SLS, penurunan nomor dosis yang sangat tinggi griseofulvin dari 133 di dalam air (Tabel 4) sekitar 1 dalam medium yang mengandung 2% SLS dapat diamati. Selain perubahan Do, peningkatan nomor pembubaran dari 0.23 dalam air untuk 7.62 di 2% SLS terjadi. Namun, jumlah dosis pendekatan hampir 1 dan nomor pembubaran meningkat antara 1 dan 10, memberikan bukti untuk solubilisasi besar griseofulvin di SLS. Menurut Gambar. 3, nilai-nilai ini mengarah ke daerah penyerapan lengkap dari dosis. Tentu saja, in vivo solubilisasi tidak benar-benar diketahui, tetapi ini nilai dapat digunakan sebagai referensi dalam simulasi dan estimasi penyerapan obat. Potensi solubilisasi peningkatan surfaktan farmasi dapat digunakan untuk mengembangkan media disolusi yang mampu mensimulasikan dalam vivo lingkungan untuk membentuk IVIVIC. Faktor lain untuk dipertimbangkan adalah bahwa pembentukan misel di vivo tergantung pada beberapa faktor fisiologis, misalnya pH, empedu konsentrasi dan konten lesitin. Selain itu, pengaruh makanan dan lipid dalam usus dapat meningkatkan formasi emulsi. Langkah selanjutnya untuk mensimulasikan situasi di vivo adalah untuk menyelidiki sistem O / W emulsi, dan misel mereka dan emulsi memfasilitasi pembubaran dan kelarutan peningkatan pada obat-obatan. Sebuah sistem misel terdiri dari vesikel yang relatif kecil surfaktan, sedangkan emulsi O / W ditandai oleh Kehadiran misel dan vesikel lipid jauh lebih besar dikelilingi oleh surfaktan (Gbr. 6). Obat dapat berdifusi

ke fase lipid emulsi, atau dapat dilarutkan oleh misel. Untuk model ini adalah kompleks, karena, karena surfaktan dan struktur pada antarmuka antara air dan fase lipid, difusi dalam vesikel dan antarmuka penghalang telah dianggap sebagai resistensi potensial hambatan. Selain itu, jari-jari emulsi dan viskositas sistem emulsi dapat menurunkan difusivitas, seperti ditampilkan sebelumnya, untuk solusi dan misel sistem berair. Selain itu, dalam emulsi, konsentrasi misel rendah pada konsentrasi surfaktan yang sama diharapkan dalam media karena tetesan lipid akan mengkonsumsi bagian dari surfaktan. Sebuah transportasi massal keseluruhan lebih lambat dalam emulsi dibandingkan dengan sistem misel dapat diharapkan, karena tetesan yang lebih besar dan konsentrasi misel yang lebih rendah. Gambar. 7 menunjukkan bahwa sistem emulsi mampu meningkatkan fluks dan tidak, seperti yang diharapkan, menguranginya. kontribusi terhadap peningkatan fluks ini disebabkan oleh partikel emulsi, serta fase surfaktan dalam fasa berair. Perbandingan sistem surfaktan dan emulsi sistem menunjukkan bahwa pengaruh misel bagian yang paling penting untuk peningkatan fluks, dan bahwa peningkatan disumbangkan oleh emulsi adalah lebih moderat. Bersama-sama, kedua efek menetralkan penurunan yang diharapkan fluks. Pada Tabel 4, jumlah dosis yang dihitung untuk griseofulvin di sistem emulsi menurun secara signifikan dibandingkan dengan surfaktan saja. Hal ini dapat dijelaskan oleh efisiensi tinggi dari fasa minyak untuk melarutkan obat lipofilik dan ke solubilisasi sistem misel. Dari perubahan Do dan Dn ditunjukkan pada Tabel 4, kesimpulan dapat ditarik bahwa media emulsi akan hanya memiliki efek kecil pada laju disolusi, tapi menawarkan peningkatan yang signifikan dalam solubilisasi obat lipofilik [44]. 10 pH dan kelarutan Banyak obat yang terionisasi dalam pH fisiologis

Kisaran [48], yang dampak kelarutan air mereka [49]. karena untuk pH, kelarutan dapat meningkatkan, atau pH yang tidak menguntungkan perubahan bahkan dapat menyebabkan pengendapan dari terlarut obat. In vivo, kompleksitas meningkat karena yang berubah terhadap para pH dengan waktu dan posisi dalam usus, serta berbagai konsentrasi surfaktan dan profil waktu. Dengan demikian, memprediksi dalam solubilisasi vivo dalam faktor-faktor ini cukup sulit. In vitro, kombinasi pH dan surfaktan efek dapat menyebabkan pemahaman yang lebih baik dari in vivo situasi. Sebuah model sederhana, ditunjukkan pada Gambar. 8, menyajikan solubilizations dari kedua terionisasi dan serikat pekerja obat, serta kontribusi ionisasi total solubilisasi untuk obat asetat zat [44]. Piroksikam digunakan sebagai model obat untuk belajar pengaruh kelarutan pada perubahan kadar surfaktan dan pH [50]. Obat ini sedikit larut dalam air, tetapi sedikit larut dalam larutan alkali berair karena yang sifat asam lemah (pKa, 6.1). Salah satu poin kunci adalah untuk mengetahui pengaruh misel solubilisasi pada

spesies terionisasi, dan apakah kontribusi surfaktan dan pH yang aditif. Dalam Gambar. 9, dampak dari kedua faktor di solubilisasi yang piroksikam ditampilkan. Bentuk grafik menunjukkan Efek gabungan dari pH dan surfaktan. Sebuah sepuluh kali lipat perkiraan peningkatan kelarutan pada pH rendah ini disebabkan oleh konsentrasi surfaktan, sedangkan peningkatan 100 kali lipat solubilisasi adalah karena pH. Selanjutnya, pada pH tinggi nilai-nilai, ada relatif sedikit efek surfaktan pada pelarutan, menunjukkan bahwa surfaktan terutama dampak solubilisasi spesies berserikat pada pH rendah nilai-nilai. Akibatnya, pengaruh surfaktan pada kelarutan yang paling penting pada nilai pH rendah, dan maksimal peningkatan kelarutan terjadi pada pH tinggi (170- lipat) dan karena pH (150 kali lipat), dan tambahan, karena kehadiran surfaktan (20 kali lipat). Kedua faktor meningkatkan laju disolusi, mirip dengan peningkatan kelarutan, tetapi untuk tingkat yang lebih rendah (data tidak ditampilkan). Efek surfaktan maksimum pada pembubaran adalah sepuluh kali lipat, sedangkan peningkatan maksimum pada kelarutan adalah 15 kali lipat. Hal ini menunjukkan bahwa peningkatan pembubaran adalah karena pH, daripada efek surfaktan. solubilisasi dan pembubaran spesies terionisasi dalam media surfaktan dapat disimpulkan sebagai kontribusi aditif dari pH dan kelarutan. Kesimpulan keseluruhan dari percobaan yang berbeda karya adalah bahwa surfaktan farmasi dapat digunakan untuk meniru in vivo solubilisasi obat yang sukar larut dalam misel dan emulsi sistem. The in vitro hasilnya mungkin digunakan sebagai pengganti untuk memprediksi kinerja in vivo dari bentuk sediaan untuk menetapkan IVIVCs. Hal ini memungkinkan cukup penyederhanaan dalam media disolusi dan metode.