tugas mandiri sumatriptan
Post on 01-Dec-2015
711 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
BAB I
PENDAHULUAN
I.1. Latar Belakang
Triptan termasuk dalam kelompok obat tryptamine. Obat ini bekerja
dengan mengikat reseptor serotonin 5-HT1B dan 5-HT1D di pembuluh darah
kranial (penyebab kontriksinya) dan berikutnya inhibisi pelepasan pro-
inflammatory neuropeptida. Secara teknis, golongan triptan termasuk medikasi
kelas agonis selektif reseptor serotonin. Sifat triptan berbeda dari obat anti nyeri
yang biasa dikenal, semisal asetaminofen dan NSAID. Obat anti nyeri biasanya
meningkatkan toleransi terhadap nyeri hanya bersifat sementara saja. Gejala akan
kembali saat obat nyeri itu sudah hilang atau habis. Sedangkan triptan lebih
dikatakan sebagai obat abortive migraine. Meski tidak bisa mencegah migren,
namun obat ini mampu menggagalkan serta menghentikan serangan migren dan
gejala terkait. Tiptan paling efektif jika diberikan sejak awal serangan.1
Khusus golongan triptan, obat pertama yang disahkan oleh FDA adalah
sumatripan (28 Desember 1992). Saat itu sumatripan disebut-sebut sebagai
obat’ajaib’ oleh banyak penderita migren. Formulasi pertama sumatripan adalah
injeksi, kemudian menyusul tablet dan semprot hidung.1
Pada makalah ini akan dibahas mengenai obat tiptan yang bekerja pada
reseptor 5-HT1 yaitu sumatriptan yang dalam kehidupan sehari-hari sering
digunakan sebagai pengobatan migren. Berikut ini akan dijelaskan mengenai
sumatriptan yang meliputi definisi, sifat kimia, nama dagang, mekanisme kerja,
farmakokinetika, farmakodinamik, indikasi, kontraindikasi, efek samping, bentuk
sediaan, dosis dan cara pemberian, interaksi sumatriptan dengan obat lain, serta
toksisitas sumatriptan.
1.2. Tujuan
Penyusunan makalah ini bertujuan untuk mengetahui tinjauan kimia,
mekanisme kerja, nama dagang, farmakodinamik, farmakokinetik, indikasi,
kontraindikasi, efek samping, bentuk sediaan, dosis, cara pemberian, interaksi
obat sumatriptan dengan obat lain, serta toksisitas sumatriptan.
BAB II
ISI
2.1. Tinjauan Kimia
Sumatriptan (sebagai suksinat), suatu agonis 5-hydroxytryptamine1
reseptor subtipe selektif. Sumatriptan suksinat secara kimiawi ditunjuk sebagai 3 -
[2 - (Dimetilamino) etil] suksinat-N-metil-indole-5-methanesulfonamide (1:1),
dan memiliki struktur sebagai berikut:2
Rumus empiris adalah C 14 H 21 N 3 O 2 S • C 4 H 6 O 4, mewakili berat molekul
413,5. sumatriptan suksinat adalah bubuk off-white putih yang mudah larut dalam
air dan garam. Setiap tablet untuk administrasi oral berisi 35, 70, atau 140 mg
sumatriptan suksinat setara dengan 25, 50, atau 100 mg sumatriptan, masing-
masing. Setiap tablet juga mengandung bahan natrium croscarmellose tidak aktif,
fosfat dibasic kalsium, magnesium stearat, selulosa mikrokristalin, dan sodium.
Tiap tablet 100 mg juga mengandung hypromellose, oksida besi, titanium
dioksida, dan triacetin.2
2.2. Nama Generik dan Nama Dagang
Nama Generik: tidak ada
Nama Dagang (berdasarkan urutan abjad):6
Agritan (Pharos Indonesia) tablet 100 mg
Cetatrex (Soho Industri Pharmasi) kaptabs salut selaput 100 mg
Clustrex (Dankos Laboratories) cairan injeksi 6 mg/ml; kaptabs salut
selaput 100 mg
Ginkgran (Pertiwi Agung) tablet salut selaput 100 mg
Imitrex (Glaxo Wellcom Indonesia) cairan injeksi 12 mg/ml; kaptabs salut
selaput 50 mg; tablet salut selaput 100 mg
Tripgran (Bernofarm) kaptans 100 mg
Triptagic (Tempo) kaptabs salut selaput 100 mg
Tryptamin (Dexa Medica) tablet salut selaput 100 mg
2.3. Mekanisme Kerja
Sumatriptan adalah suatu agonis untuk subtipe reseptor 5-
hydroxytryptamine1 vaskular (mungkin anggota keluarga 1D 5-HT) hanya
memiliki afinitas lemah untuk 5-, HT 1A 5-HT 5A, dan 5-HT 7 reseptor dan tidak
ada afinitas signifikan (sebagaimana diukur dengan menggunakan standar tes
mengikat radioligand) atau farmakologis kegiatan di 5-, HT 2 5-HT 3, atau 5-HT
4 subtipe reseptor atau pada alpha 1 -, alpha 2 -, atau beta-adrenergik, dopamin 1;
dopamin 2 ; muscarinic, atau reseptor benzodiazepine.2,3
Subtipe reseptor 5-HT 1 vaskular pada sumatriptan mengaktifkan arteri
tengkorak di kedua anjing dan primata, pada arteri basilaris manusia, dan di
pembuluh darah dura mater manusia dan memediasi vasokonstriksi. Tindakan ini
pada manusia berhubungan dengan penyembuhan migrain. Selain menyebabkan
vasokonstriksi, data eksperimen dari studi hewan menunjukkan bahwa
sumatriptan juga mengaktifkan 5-HT 1 reseptor pada terminal perifer dari saraf
trigeminal innervating pembuluh darah kranial. Tindakan seperti itu juga dapat
memberikan kontribusi pada efek antimigrainous dari sumatriptan pada manusia.
Pada anjing yang dibius, sumatriptan selektif mengurangi aliran darah arteri
karotid dengan efek sedikit atau tidak ada terhadap tekanan darah arteri atau
tahanan perifer total. Pada kucing, sumatriptan selektif mengkonstriksi yang
anastomoses arteriovenosa karotid sementara memiliki sedikit efek pada aliran
darah atau hambatan dalam jaringan otak atau extracerebral.2,3
Gambar 1. Mekanisme kerja triptan
2.4. Farmakodinamik
Farmakodinamika mempelajari kegiatan obat terhadap organisme hidup,
terutama cara dan mekanisme kerjanya, reaksi fisiologi, serta efek teraupetik yang
ditimbulkannya. Singkatnya farmakodinamika mencakup semua efek yang
dilakukan obat terhadap tubuh. Untuk dapat menimbulkan efek, suatu obat harus
berada dalam konsentrasi puncak dalam plasma.5
Setelah obat mencapai tempat aksinya, obat akan berikatan dengan
reseptornya, dimana obat yang bersifat agonis (zat yang dapat memberikan efek
yang sama seperti saraf pacuannya) akan dapat menimbulkan efek. Dengan
merancang pengaturan dosis mencoba untuk mencapai konsentrasi spesifik obat
pada reseptor untuk menghasilkan respon optimal dengan efek samping yang
minimal.5
Farmakodinamika obat sumatriptan sebagai berikut:
Hipotesis pertama menyatakan bahwa 5-reseptor HT1B memiliki
kemampuan untuk menginduksi vasokonstriksi pembuluh darah darah
intrakranial, termasuk anastomoses arteriovenous. Dalam migrain ada dilatasi
karotid arteriovenosa anastomoses di kepala, penyebab yang saat ini masih belum
diketahui dengan pasti. Sebanyak 80% dari karotid aliran arteri dilaporkan
dihubungkan melalui anastomoses yang terletak di kulit kepala dan telinga. Ini
akan terjadi ekstravasasi darah dari kapiler, yang kemudian menyebabkan otak
iskemia dan hipoksia. Menurut versi ini dari patofisiologi migrain, yang efektif
obat antimigraine harus dapat menutup shunt dan sebaliknya aliran darah otak.
Triptan berinteraksi dengan reseptor 5-HT1D dan 5-HT1B dan tidak memiliki atau
hanya afinitas rendah dengan reseptor 5-HT lain. Obat ini tidak aktif terhadap
reseptor α 1 -, α 2 -, dan β-adrenergik, dopamin, kolinergik muscarinic dan
benzodiazepine . Dosis efektif triptan ditentukan oleh afinitas pada reseptor 5-
HT1B dan 5 - HT1D, sedangkan afinitas triptan untuk reseptor 5-HT1A atau 5-
HT1E tidak berpengaruh terhadap yang dosis efektif. Hipotesis kedua menyatakan
bahwa 5-HT1D agonis menghambat pelepasan proinflamasi neuropeptida pada
terminal saraf perivascular. Dalam patofisiologi migren, sakit kepala tidak semata-
mata disebabkan oleh vasodilatasi kranial, tetapi juga melibatkan mekanisme
inflamasi dikenal sebagai inflamasi neurogenik. Arteri yang berdilatasi
menyebabkan traksi pada perivascular serabut saraf, mengakibatkan depolarisasi
dari serat, yang menginduksi potensial aksi yang dikonduksi sistem saraf pusat.
Selain itu, juga depolarisasi hasil pelepasan neuropeptida dari serabut saraf
disekitar arteri. Neuropeptida yang dilepaskan adalah substansi P dari serat C dan
kalsitonin gen yang berhubungan dengan peptida (CGRP) dari Aδ serat, akhirnya
menyebabkan peningkatan dilatasi rasa sakit arteri dan memproduksi.8
Dari kedua hipotesis di atas dan beberapa penelitian yang telah dilakukan, hal itu
mungkin disimpulkan bahwa triptan memiliki 3 mekanisme tindakan, yaitu
induksi tengkorak vasokonstriksi, penghambatan aktivitas trigeminal perifer, dan
menghambat trigeminal aferen. Dengan tiga tindakan, triptan dapat mengontrol
serangan akut migrain. Manfaat lain dari triptan adalah kemampuannya untuk
meringankan mual dan muntah yang sering menyertai migrain. Hal ini karena
triptan bekerja pada reseptor 5-HT1D yang terletak di trktus nuclei soliter,
sehingga menghambat pusat mual dan muntah.8
2.5. Farmakokinetik
Farmakokinetika adalah ilmu yang mempelajari tentang nasib obat dalam
tubuh yang meliputi absorbsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi (ekskresi).
Absorpsi merupakan proses penyerapan obat dari tempat pemberian, menyangkut
kelengkapan dan kecepatan proses. Setelah diabsorpsi obat akan didistribusi
keseluruh tubuh melalui sirkulasi darah, karena selain tergantung dari aliran
darah, distribusi obat juga ditentukan oleh sifat fisikokimianya.3
Biotransformasi atau lebih dikenal dengan metabolisme obat, adalah
proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi dalam tubuh dan dikatalisis oleh
enzim. Pada proses ini molekul obat diubah menjadi lebih polar atau lebih mudah
larut dalam air dan kurang larut dalam lemak, sehingga lebih mudah diekskresi
melalui ginjal.3
Eliminasi obat dikeluarkan dari tubuh melalui berbagai organ ekskresi
dalam bentuk metabolit hasil biotransformasi (dalam bentuk asalnya). Obat
(metabolit polar) lebih cepat diekskresi daripada obat larut lemak, kecuali yang
melalui paru. Ginjal merupakan organ ekskresi yang terpenting dimana sebagian
besar obat diekskresikan melalui ginjal. Maka, setelah masuk ke dalam tubuh,
sumatriptan juga akan mengalami absorbsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi
(ekskresi).3,5
Konsentrasi maksimum rata-rata sumatriptan oral dengan dosis 25 mg
adalah 18 ng / (rentang: 7-47 ng / mL) mL dan 51 ng / mL (kisaran: 28-100 ng /
mL) dosis oral 100 mg sumatriptan. Hal ini sebanding dengan Cmax 5 ng/ml dan
16 ng / mL pada dosis masing-masing dengan 5 mg dan 20 mg dosis intranasal,.
Cmax pada injeksi subkutan 6-mg adalah 71 ng / mL (kisaran: 49-110 ng / mL).
Bioavailabilitas adalah sekitar 15%, terutama karena metabolisme presystemic
dan sebagian karena penyerapan tidak lengkap. Konsentrasi maksimal dalam
darah sama selama serangan migrain dan selama periode bebas migrain, namun
Tmax meningkat kemudian selama serangan itu, sekitar 2,5 jam dibandingkan
dengan 2,0 jam. Ketika diberikan sebagai dosis tunggal, sumatriptan
proporsionalitas menampilkan dosis di luasnya penyerapan (area di bawah kurva
[AUC]) selama rentang dosis 25 sampai 200 mg, tetapi Cmax setelah 100 mg
adalah sekitar 25% kurang dari yang diharapkan (berdasarkan pada dosis 25-
mg).2,3,4
Penelitian yang melibatkan efek makanan pemberian sumatriptan 100 mg
pada relawan sehat dalam kondisi puasa dengan yang makan makanan tinggi
lemak menunjukkan bahwa Cmax dan AUC meningkat sebesar 15% dan 12%,
masing-masing, jika diberikan dalam keadaan makan. Ikatan protein plasma
rendah (14% sampai 21%). Pengaruh sumatriptan pada pengikatan protein obat
lain belum dievaluasi, tetapi diharapkan menjadi kecil, mengingat tingkat protein
pengikat rendah. Volume jelas distribusi adalah 2,4 L / kg.2,3,4
Eliminasi waktu paruh sumatriptan sekitar 2,5 jam. Radiolabeled 14C-
sumatriptan diberikan secara oral ini terutama diekskresikan lewat ginjal (sekitar
60%) dengan sekitar 40% ditemukan dalam tinja . Sebagian besar senyawa
radiolabeled diekskresikan dalam urin adalah metabolit utama, indol asetat (IAA),
yang tidak aktif, atau glukuronat IAA. Hanya 3% dari dosis dapat dipulihkan
sebagai sumatriptan tidak berubah. 2,3,4
Dalam studi vitro dengan mikrosom manusia menunjukkan sumatriptan
dimetabolisme oleh monoamine oxidase (MAO), terutama oleh isoenzyme A, dan
penghambat dari enzim dapat mempengaruhi farmakokinetik sumatriptan untuk
meningkatkan pemaparan sistemik. Tidak ada efek yang terlihat signifikan dengan
MAO-B inhibitor.2,3,4
2.6. Indikasi
Sumatriptan merupakan agonis selektif di reseptor 5-HT1-like yang
memperantai konstriksi pembuluh darah kranial. Obat ini hampir tidak
memperlihatkan aktivitas pada reseptor 5-HT1 lainnya yang memperantai
vasodilatasi pembuluh darah kranial, 5-HT2,5-HT3, tetapi memperlihatkan efek
vasokontriksi lemah pada pembuluh darah koroner lewat reseptor 5-HT1. 5
Penelitian klinis baru-baru ini menunjukkan penyembuhan sakit kepala
dengan sumatriptan 77% dari pasien dalam waktu 60 menit dan 83% dalam dua
jam, dengan perbaikan mual, muntah, dan fotofobia. Hal ini juga efektif dalam
sakit kepala cluster, menghilangkan gejala dalam 15 menit pada 74% pasien
dibandingkan dengan 26% diberikan placebo. Sampai saat ini, tidak ada efek
samping serius pada kardiovaskular atau neurologis yang dilaporkan, meskipun
38% pasien telah melaporkan mual ringan, muntah, sebuah aneh rasa, dan
pembilasan dan kesemutan di kepala dan dada. Pemberian subkutan akan hampir
pasti akan digantikan oleh bentuk oral, yang menyembuhkan dalam sekitar
setengah sampai dua pertiga dari serangan dalam waktu dua jam. Serangan kedua
dan ketiga merespon sebaik serangan pertama. Uji perbandingan telah
menunjukkan sumatriptan secara signifikan lebih baik daripada aspirin 900 mg
dan metoclopramide 10 mg.6
Goadsby et al (1991) baru-baru ini melaporkan respon yang baik dalam dua
jam pada 51% pasien yang diberi sumatriptan oral dibandingkan dengan 9% dari
mereka yang diberikan plasebo; obat pertolongan dibutuhkan pada 41% pasien
yang memakai sumatriptan, tetapi 88% pasien yang memakai placebo. Dari 28
pasien bebas dari sakit kepala dalam dua jam, sakit kepala berulang
berpengalaman dalam waktu 24 jam besar "efek rebound," yang mungkin
berutang lebih untuk perjalanan alami migrain daripada sejati farmakologi efek.6
Sumatriptan tampaknya yang efektif, aman, dan cepat untuk serangan akut
migrain, menekan semua gejala pada migren tapi tidak bekerja dalam setiap
pasien. biaya tinggi ini dapat membatasi penggunaannya untuk pasien rentan
terhadap ulangan, parah, atau ketidaknyaman waktunya serangan. pengalaman
klinis yang lebih luas diperlukan sebelum tempat akhir dalam pengobatan migrain
dapat didefinisikan.6
2.7 Kontraindikasi
Penggunaan secara IV (menyebabkan vasospasm koroner); Penggunaan
secara SC pada pasien dengan penyakit jantung iskemik atau pada pasien dengan
angina Prinzmetal; gejala yang konsisten dengan kemungkinan penyakit jantung
iskemik, hipertensi yang tidak terkontrol, penggunaan bersamaan dengan preparat
yang mengandung preparat Ergotamin; pengelolaan migrain hemiplegik atau
basilar; konkuren MAOI terapi atau dalam waktu 2 minggu penghentian MAO.7
2.8. Efek Samping
Efek samping yang sering adalah nyeri dan kemerahan pada daerah injeksi
SC, kesemutan, rasa panas, pusing, dan sesak dada atau berat. Dengan semprot
hidung, tenggorokan dan rasa ketidaknyamanan yang tidak biasa sering terjadi.
Dengan semua rute administrasi, kelemahan sesekali, mialgia, rasa panas, sesak
dada, hipertensi sementara, mengantuk, sakit kepala, kebas, nyeri leher, perut
ketidaknyamanan, mulut /ketidaknyamanan pada rahang, dan berkeringat. Jarang,
aritmia jantung, iskemia miokard, polidipsia, dehidrasi, dyspnea, ruam kulit,
disuria, dan dismenore. Obat ini dapat menumpuk dalam jaringan yang kaya
melanin seperti mata dengan penggunaan jangka panjang. Beberapa kasus kolitis
iskemik telah dilaporkan setelah penggunaan sumatriptan.7
2.9. Bentuk Sediaan Obat
Loratadine tersedia dalam bentuk:11-12
- Tablet 100 mg
- Tablet salut selaput 50 mg, 100 mg
- Cairan injeksi 12 mg/ml, 6 mg/ml
- Nasal spray
2.10. Dosis dan Cara Pemberian
Dosis oral yang direkomendasikan untuk sumatriptan adalah 25-100 mg,
Dosis 100 mg belum terbukti memberikan efek yang lebih besar dari 50 mg. Jika
kembali sakit kepala, dosis tambahan dapat diiberikan dengan interval lebih besar
atau sama dengan 2 jam sampai maksimum 200 mg / hari. Jika sakit kepala belum
sembuh berikan dosis awal dengan injeksi, dosis tunggal tablet tambahan (sampai
100 mg / hari) dapat diberikan dengan selang waktu lebih besar atau sama dengan
2 jam antara dosis tablet.7,8
Pemberian secara SC memberikan efek segera. Dosis maksimal dewasa
dosis tunggal 6 mg. Dosis maksimal per 24 jam adalah dua kali 6 mg suntikan mg
dipisahkan dengan lebih besar atau sama dengan 1 jam. Tersedia dalam perangkat
prefilled autoinjection jarum suntik yang memberikan 6 mg untuk mempermudah
penggunaan, namun dosis lebih rendah harus digunakan pada pasien yang
memiliki efek samping pada dosis biasa. Onset aksi sumatriptan nasal spray kira-
kira 15menit. Dosis yang direkomendasikan Intranasal anatara 5-20 mg dalam
satu lubang hidung atau 5 mg dalam setiap lubang hidung; dapat diulang dalam 2
jam hingga maksimum dosis 40 mg / hari.7
Populasi Khusus. Dosis Pediatrik, (<18 th) keamanan dan kemanjuran
perlu diperhatikan. Dosis Geriatri, Sama seperti dosis dewasa. Perlu
dipertimbangkan kemungkinan terdiagnosis penyakit jantung pada lansia.7
2.11. Interaksi Obat 7
5-HT1 Agonis (misalnya, sumatriptan)
Peningkatan risiko reaksi vasospastic, sehingga coadministration
(pemberian secara bersamaan) dua agonis 5-HT1 dalam waktu 24 jam dari
satu sama lain merupakan kontraindikasi.
Mengandung Obat Ergot
Dapat menyebabkan reaksi aditif vasospastic berkepanjangan. Hindari
menggunakan dalam waktu 24 jam satu sama lain.
MAOIs
Penggunaan sumatriptan dengan MAOIs atau dalam waktu 14 hari setelah
menghentikan suatu MAOI merupakan kontraindikasi.
Inhibitor Reuptake Serotonin Selektif (citalopram, Fluoxetine,
Fluvoxamine, paroxetine, Sertraline)
Kelemahan, hyperreflexia, dan ketiadaan koordinasi telah dilaporkan
jarang.
Sibutramine
Sindrom serotonin, termasuk SSP irritablilty, kelemahan motor
(pergerakan), menggigil, myoclonus, dan penurunan kesadaran mungkin
terjadi.
2.11. Intoksikasi
Pasien (N = 670) telah menerima dosis oral tunggal dari 140 sampai 300
mg tanpa efek samping yang signifikan. Sukarelawan (N = 174) telah menerima
dosis oral tunggal dari 140 sampai 400 mg tanpa efek samping yang serius. 2
Overdosis pada hewan telah fatal dan telah digembar-gemborkan seperti
kejang-kejang, tremor , lumpuh , tidak aktif, ptosis , eritema pada ekstremitas,
respirasi tidak normal, sianosis , ataksia , mydriasis , air liur, dan lakrimasi .
Waktu eliminasi sumatriptan sekitar 2,5 jam, dan karena itu pemantauan pasien
setelah overdosis dengan sumatriptan harus terus selama paling sedikit 12 jam
atau saat gejala atau tanda bertahan. Tidak diketahui apa efek hemodialisis atau
dialisis peritoneal pada konsentrasi serum sumatriptan. 2
BAB III
PENUTUP
3.1 Kesimpulan
Sumatriptan merupakan agonis selektif di reseptor 5-HT1-like yang
memperantai konstriksi pembuluh darah kranial. Obat ini hampir tidak
memperlihatkan aktivitas pada reseptor 5-HT1 lainnya yang memperantai
vasodilatasi pembuluh darah kranial, 5-HT2,5-HT3, tetapi memperlihatkan efek
vasokontriksi lemah pada pembuluh darah koroner lewat reseptor 5-HT1. Tindakan
ini pada manusia berhubungan dengan penyembuhan migrain. Selain
menyebabkan vasokonstriksi sumatriptan juga mengaktifkan 5-HT 1 reseptor
pada terminal perifer dari saraf trigeminal innervating pembuluh darah kranial.
Tindakan seperti itu juga dapat memberikan kontribusi pada efek antimigrainous
dari sumatriptan pada manusia.
Karena sumatriptan memiliki efek samping yang cukup minimal dan obat
ini merupakan antihistamin generasi baru sehingga banyak pihak yang
mempertimbangkannya untuk pengobatan migren.
DAFTAR PUSTAKA
1. Medikamentosa. Triptan Si “Abortive” Migren. Available from
www.majalah-farmacia.com
2. Anonymous. Imitrex. Available from www.rxlist.com
3. Youshu. Sumatriptan. Available from www.sribd.com
4. Anonymous. Sumatriptan. Available from www.wikipedia.org
5. Ganiswarna. 1995. Farmakologi dan Terapi Edisi 4. FKUI: Jakarta.
6. Pearce. Sumatriptan In Migrain. BMJ 1991; 303:149.
7. Zuniga,AS, Alfonso GA. Management of Acute Migraine episode with
sumatriptan vs metoclopramide. Rev Bio Med 2006;17:175-182.
8. Meiyanti. The Role Triptan in The Management of Migraine.Universa
Medicina 2009;28(1):49-54.
Tugas Mandiri
SUMATRIPTAN
Disusun Guna Memenuhi Sebagian Syarat Untuk Mengikuti Ujian
Ilmu Farmasi Kedokteran
Oleh:
Devi Olivia Sari
NIM. I1A006074
BAGIAN FARMAKOLOGI & TERAPI
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS LAMBUNG MANGKURAT
BANJARBARU
2011
top related