BAB I

PENDAHULUAN

I.1. Latar Belakang

Triptan termasuk dalam kelompok obat tryptamine. Obat ini bekerja dengan mengikat reseptor serotonin 5-HT1B dan 5-HT1D di pembuluh darah kranial (penyebab kontriksinya) dan berikutnya inhibisi pelepasan pro-inflammatory neuropeptida. Secara teknis, golongan triptan termasuk medikasi kelas agonis selektif reseptor serotonin. Sifat triptan berbeda dari obat anti nyeri yang biasa dikenal, semisal asetaminofen dan NSAID. Obat anti nyeri biasanya meningkatkan toleransi terhadap nyeri hanya bersifat sementara saja. Gejala akan kembali saat obat nyeri itu sudah hilang atau habis. Sedangkan triptan lebih dikatakan sebagai obat abortive migraine. Meski tidak bisa mencegah migren, namun obat ini mampu menggagalkan serta menghentikan serangan migren dan gejala terkait. Tiptan paling efektif jika diberikan sejak awal serangan.1Khusus golongan triptan, obat pertama yang disahkan oleh FDA adalah sumatripan (28 Desember 1992). Saat itu sumatripan disebut-sebut sebagai obatajaib oleh banyak penderita migren. Formulasi pertama sumatripan adalah injeksi, kemudian menyusul tablet dan semprot hidung.1Pada makalah ini akan dibahas mengenai obat tiptan yang bekerja pada reseptor 5-HT1 yaitu sumatriptan yang dalam kehidupan sehari-hari sering digunakan sebagai pengobatan migren. Berikut ini akan dijelaskan mengenai sumatriptan yang meliputi definisi, sifat kimia, nama dagang, mekanisme kerja, farmakokinetika, farmakodinamik, indikasi, kontraindikasi, efek samping, bentuk sediaan, dosis dan cara pemberian, interaksi sumatriptan dengan obat lain, serta toksisitas sumatriptan.1.2.Tujuan

Penyusunan makalah ini bertujuan untuk mengetahui tinjauan kimia, mekanisme kerja, nama dagang, farmakodinamik, farmakokinetik, indikasi, kontraindikasi, efek samping, bentuk sediaan, dosis, cara pemberian, interaksi obat sumatriptan dengan obat lain, serta toksisitas sumatriptan.

BAB IIISI2.1. Tinjauan Kimia

Sumatriptan (sebagai suksinat), suatu agonis 5-hydroxytryptamine1 reseptor subtipe selektif. Sumatriptan suksinat secara kimiawi ditunjuk sebagai 3 - [2 - (Dimetilamino) etil] suksinat-N-metil-indole-5-methanesulfonamide (1:1), dan memiliki struktur sebagai berikut:2

Rumus empiris adalah C 14 H 21 N 3 O 2 S C 4 H 6 O 4, mewakili berat molekul 413,5. sumatriptan suksinat adalah bubuk off-white putih yang mudah larut dalam air dan garam. Setiap tablet untuk administrasi oral berisi 35, 70, atau 140 mg sumatriptan suksinat setara dengan 25, 50, atau 100 mg sumatriptan, masing-masing. Setiap tablet juga mengandung bahan natrium croscarmellose tidak aktif, fosfat dibasic kalsium, magnesium stearat, selulosa mikrokristalin, dan sodium. Tiap tablet 100 mg juga mengandung hypromellose, oksida besi, titanium dioksida, dan triacetin.22.2. Nama Generik dan Nama Dagang

Nama Generik: tidak adaNama Dagang (berdasarkan urutan abjad):6

Agritan (Pharos Indonesia) tablet 100 mgCetatrex (Soho Industri Pharmasi) kaptabs salut selaput 100 mgClustrex (Dankos Laboratories) cairan injeksi 6 mg/ml; kaptabs salut selaput 100 mgGinkgran (Pertiwi Agung) tablet salut selaput 100 mgImitrex (Glaxo Wellcom Indonesia) cairan injeksi 12 mg/ml; kaptabs salut selaput 50 mg; tablet salut selaput 100 mgTripgran (Bernofarm) kaptans 100 mg

Triptagic (Tempo) kaptabs salut selaput 100 mg

Tryptamin (Dexa Medica) tablet salut selaput 100 mg2.3. Mekanisme Kerja

Sumatriptan adalah suatu agonis untuk subtipe reseptor 5-hydroxytryptamine1 vaskular (mungkin anggota keluarga 1D 5-HT) hanya memiliki afinitas lemah untuk 5-, HT 1A 5-HT 5A, dan 5-HT 7 reseptor dan tidak ada afinitas signifikan (sebagaimana diukur dengan menggunakan standar tes mengikat radioligand) atau farmakologis kegiatan di 5-, HT 2 5-HT 3, atau 5-HT 4 subtipe reseptor atau pada alpha 1 -, alpha 2 -, atau beta-adrenergik, dopamin 1; dopamin 2 ; muscarinic, atau reseptor benzodiazepine.2,3

Subtipe reseptor 5-HT 1 vaskular pada sumatriptan mengaktifkan arteri tengkorak di kedua anjing dan primata, pada arteri basilaris manusia, dan di pembuluh darah dura mater manusia dan memediasi vasokonstriksi. Tindakan ini pada manusia berhubungan dengan penyembuhan migrain. Selain menyebabkan vasokonstriksi, data eksperimen dari studi hewan menunjukkan bahwa sumatriptan juga mengaktifkan 5-HT 1 reseptor pada terminal perifer dari saraf trigeminal innervating pembuluh darah kranial. Tindakan seperti itu juga dapat memberikan kontribusi pada efek antimigrainous dari sumatriptan pada manusia. Pada anjing yang dibius, sumatriptan selektif mengurangi aliran darah arteri karotid dengan efek sedikit atau tidak ada terhadap tekanan darah arteri atau tahanan perifer total. Pada kucing, sumatriptan selektif mengkonstriksi yang anastomoses arteriovenosa karotid sementara memiliki sedikit efek pada aliran darah atau hambatan dalam jaringan otak atau extracerebral.2,3

Gambar 1. Mekanisme kerja triptan2.4. Farmakodinamik

Farmakodinamika mempelajari kegiatan obat terhadap organisme hidup, terutama cara dan mekanisme kerjanya, reaksi fisiologi, serta efek teraupetik yang ditimbulkannya. Singkatnya farmakodinamika mencakup semua efek yang dilakukan obat terhadap tubuh. Untuk dapat menimbulkan efek, suatu obat harus berada dalam konsentrasi puncak dalam plasma.5 Setelah obat mencapai tempat aksinya, obat akan berikatan dengan reseptornya, dimana obat yang bersifat agonis (zat yang dapat memberikan efek yang sama seperti saraf pacuannya) akan dapat menimbulkan efek. Dengan merancang pengaturan dosis mencoba untuk mencapai konsentrasi spesifik obat pada reseptor untuk menghasilkan respon optimal dengan efek samping yang minimal.5Farmakodinamika obat sumatriptan sebagai berikut:

Hipotesis pertama menyatakan bahwa 5-reseptor HT1B memiliki kemampuan untuk menginduksi vasokonstriksi pembuluh darah darah intrakranial, termasuk anastomoses arteriovenous. Dalam migrain ada dilatasi karotid arteriovenosa anastomoses di kepala, penyebab yang saat ini masih belum diketahui dengan pasti. Sebanyak 80% dari karotid aliran arteri dilaporkan dihubungkan melalui anastomoses yang terletak di kulit kepala dan telinga. Ini akan terjadi ekstravasasi darah dari kapiler, yang kemudian menyebabkan otak iskemia dan hipoksia. Menurut versi ini dari patofisiologi migrain, yang efektif obat antimigraine harus dapat menutup shunt dan sebaliknya aliran darah otak.Triptan berinteraksi dengan reseptor 5-HT1D dan 5-HT1B dan tidak memiliki atau hanya afinitas rendah dengan reseptor 5-HT lain. Obat ini tidak aktif terhadap reseptor 1 -, 2 -, dan -adrenergik, dopamin, kolinergik muscarinic dan benzodiazepine . Dosis efektif triptan ditentukan oleh afinitas pada reseptor 5-HT1B dan 5 - HT1D, sedangkan afinitas triptan untuk reseptor 5-HT1A atau 5-HT1E tidak berpengaruh terhadap yang dosis efektif. Hipotesis kedua menyatakan bahwa 5-HT1D agonis menghambat pelepasan proinflamasi neuropeptida pada terminal saraf perivascular. Dalam patofisiologi migren, sakit kepala tidak semata-mata disebabkan oleh vasodilatasi kranial, tetapi juga melibatkan mekanisme inflamasi dikenal sebagai inflamasi neurogenik. Arteri yang berdilatasi menyebabkan traksi pada perivascular serabut saraf, mengakibatkan depolarisasi dari serat, yang menginduksi potensial aksi yang dikonduksi sistem saraf pusat. Selain itu, juga depolarisasi hasil pelepasan neuropeptida dari serabut saraf disekitar arteri. Neuropeptida yang dilepaskan adalah substansi P dari serat C dan kalsitonin gen yang berhubungan dengan peptida (CGRP) dari A serat, akhirnya menyebabkan peningkatan dilatasi rasa sakit arteri dan memproduksi.8Dari kedua hipotesis di atas dan beberapa penelitian yang telah dilakukan, hal itu mungkin disimpulkan bahwa triptan memiliki 3 mekanisme tindakan, yaitu induksi tengkorak vasokonstriksi, penghambatan aktivitas trigeminal perifer, dan menghambat trigeminal aferen. Dengan tiga tindakan, triptan dapat mengontrol serangan akut migrain. Manfaat lain dari triptan adalah kemampuannya untuk meringankan mual dan muntah yang sering menyertai migrain. Hal ini karena triptan bekerja pada reseptor 5-HT1D yang terletak di trktus nuclei soliter, sehingga menghambat pusat mual dan muntah.82.5. Farmakokinetik

Farmakokinetika adalah ilmu yang mempelajari tentang nasib obat dalam tubuh yang meliputi absorbsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi (ekskresi). Absorpsi merupakan proses penyerapan obat dari tempat pemberian, menyangkut kelengkapan dan kecepatan proses. Setelah diabsorpsi obat akan didistribusi keseluruh tubuh melalui sirkulasi darah, karena selain tergantung dari aliran darah, distribusi obat juga ditentukan oleh sifat fisikokimianya.3 Biotransformasi atau lebih dikenal dengan metabolisme obat, adalah proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim. Pada proses ini molekul obat diubah menjadi lebih polar atau lebih mudah larut dalam air dan kurang larut dalam lemak, sehingga lebih mudah diekskresi melalui ginjal.3Eliminasi obat dikeluarkan dari tubuh melalui berbagai organ ekskresi dalam bentuk metabolit hasil biotransformasi (dalam bentuk asalnya). Obat (metabolit polar) lebih cepat diekskresi daripada obat larut lemak, kecuali yang melalui paru. Ginjal merupakan organ ekskresi yang terpenting dimana sebagian besar obat diekskresikan melalui ginjal. Maka, setelah masuk ke dalam tubuh, sumatriptan juga akan mengalami absorbsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi (ekskresi).3,5Konsentrasi maksimum rata-rata sumatriptan oral dengan dosis 25 mg adalah 18 ng / (rentang: 7-47 ng / mL) mL dan 51 ng / mL (kisaran: 28-100 ng / mL) dosis oral 100 mg sumatriptan. Hal ini sebanding dengan Cmax 5 ng/ml dan 16 ng / mL pada dosis masing-masing dengan 5 mg dan 20 mg dosis intranasal,. Cmax pada injeksi subkutan 6-mg adalah 71 ng / mL (kisaran: 49-110 ng / mL). Bioavailabilitas adalah sekitar 15%, terutama karena metabolisme presystemic dan sebagian karena penyerapan tidak lengkap. Konsentrasi maksimal dalam darah sama selama serangan migrain dan selama periode bebas migrain, namun Tmax meningkat kemudian selama serangan itu, sekitar 2,5 jam dibandingkan dengan 2,0 jam. Ketika diberikan sebagai dosis tunggal, sumatriptan proporsionalitas menampilkan dosis di luasnya penyerapan (area di bawah kurva [AUC]) selama rentang dosis 25 sampai 200 mg, tetapi Cmax setelah 100 mg adalah sekitar 25% kurang dari yang diharapkan (berdasarkan pada dosis 25-mg).2,3,4Penelitian yang melibatkan efek makanan pemberian sumatriptan 100 mg pada relawan sehat dalam kondisi puasa dengan yang makan makanan tinggi lemak menunjukkan bahwa Cmax dan AUC meningkat sebesar 15% dan 12%, masing-masing, jika diberikan dalam keadaan makan. Ikatan protein plasma rendah (14% sampai 21%). Pengaruh sumatriptan pada pengikatan protein obat lain belum dievaluasi, tetapi diharapkan menjadi kecil, mengingat tingkat protein pengikat rendah. Volume jelas distribusi adalah 2,4 L / kg.2,3,4Eliminasi waktu paruh sumatriptan sekitar 2,5 jam. Radiolabeled 14C-sumatriptan diberikan secara oral ini terutama diekskresikan lewat ginjal (sekitar 60%) dengan sekitar 40% ditemukan dalam tinja . Sebagian besar senyawa radiolabeled diekskresikan dalam urin adalah metabolit utama, indol asetat (IAA), yang tidak aktif, atau glukuronat IAA. Hanya 3% dari dosis dapat dipulihkan sebagai sumatriptan tidak berubah. 2,3,4Dalam studi vitro dengan mikrosom manusia menunjukkan sumatriptan dimetabolisme oleh monoamine oxidase (MAO), terutama oleh isoenzyme A, dan penghambat dari enzim dapat mempengaruhi farmakokinetik sumatriptan untuk meningkatkan pemaparan sistemik. Tidak ada efek yang terlihat signifikan dengan MAO-B inhibitor.2,3,42.6. Indikasi Sumatriptan merupakan agonis selektif di reseptor 5-HT1-like yang memperantai konstriksi pembuluh darah kranial. Obat ini hampir tidak memperlihatkan aktivitas pada reseptor 5-HT1 lainnya yang memperantai vasodilatasi pembuluh darah kranial, 5-HT2,5-HT3, tetapi memperlihatkan efek vasokontriksi lemah pada pembuluh darah koroner lewat reseptor 5-HT1. 5

Penelitian klinis baru-baru ini menunjukkan penyembuhan sakit kepala dengan sumatriptan 77% dari pasien dalam waktu 60 menit dan 83% dalam dua jam, dengan perbaikan mual, muntah, dan fotofobia. Hal ini juga efektif dalam sakit kepala cluster, menghilangkan gejala dalam 15 menit pada 74% pasien dibandingkan dengan 26% diberikan placebo. Sampai saat ini, tidak ada efek samping serius pada kardiovaskular atau neurologis yang dilaporkan, meskipun 38% pasien telah melaporkan mual ringan, muntah, sebuah aneh rasa, dan pembilasan dan kesemutan di kepala dan dada. Pemberian subkutan akan hampir pasti akan digantikan oleh bentuk oral, yang menyembuhkan dalam sekitar setengah sampai dua pertiga dari serangan dalam waktu dua jam. Serangan kedua dan ketiga merespon sebaik serangan pertama. Uji perbandingan telah menunjukkan sumatriptan secara signifikan lebih baik daripada aspirin 900 mg dan metoclopramide 10 mg.6

Goadsby et al (1991) baru-baru ini melaporkan respon yang baik dalam dua jam pada 51% pasien yang diberi sumatriptan oral dibandingkan dengan 9% dari mereka yang diberikan plasebo; obat pertolongan dibutuhkan pada 41% pasien yang memakai sumatriptan, tetapi 88% pasien yang memakai placebo. Dari 28 pasien bebas dari sakit kepala dalam dua jam, sakit kepala berulang berpengalaman dalam waktu 24 jam besar "efek rebound," yang mungkin berutang lebih untuk perjalanan alami migrain daripada sejati farmakologi efek.6

Sumatriptan tampaknya yang efektif, aman, dan cepat untuk serangan akut migrain, menekan semua gejala pada migren tapi tidak bekerja dalam setiap pasien. biaya tinggi ini dapat membatasi penggunaannya untuk pasien rentan terhadap ulangan, parah, atau ketidaknyaman waktunya serangan. pengalaman klinis yang lebih luas diperlukan sebelum tempat akhir dalam pengobatan migrain dapat didefinisikan.62.7 Kontraindikasi

Penggunaan secara IV (menyebabkan vasospasm koroner); Penggunaan secara SC pada pasien dengan penyakit jantung iskemik atau pada pasien dengan angina Prinzmetal; gejala yang konsisten dengan kemungkinan penyakit jantung iskemik, hipertensi yang tidak terkontrol, penggunaan bersamaan dengan preparat yang mengandung preparat Ergotamin; pengelolaan migrain hemiplegik atau basilar; konkuren MAOI terapi atau dalam waktu 2 minggu penghentian MAO.72.8. Efek Samping

Efek samping yang sering adalah nyeri dan kemerahan pada daerah injeksi SC, kesemutan, rasa panas, pusing, dan sesak dada atau berat. Dengan semprot hidung, tenggorokan dan rasa ketidaknyamanan yang tidak biasa sering terjadi. Dengan semua rute administrasi, kelemahan sesekali, mialgia, rasa panas, sesak dada, hipertensi sementara, mengantuk, sakit kepala, kebas, nyeri leher, perut ketidaknyamanan, mulut /ketidaknyamanan pada rahang, dan berkeringat. Jarang, aritmia jantung, iskemia miokard, polidipsia, dehidrasi, dyspnea, ruam kulit, disuria, dan dismenore. Obat ini dapat menumpuk dalam jaringan yang kaya melanin seperti mata dengan penggunaan jangka panjang. Beberapa kasus kolitis iskemik telah dilaporkan setelah penggunaan sumatriptan.72.9. Bentuk Sediaan Obat

Loratadine tersedia dalam bentuk:11-12 Tablet 100 mg Tablet salut selaput 50 mg, 100 mg Cairan injeksi 12 mg/ml, 6 mg/ml Nasal spray2.10. Dosis dan Cara PemberianDosis oral yang direkomendasikan untuk sumatriptan adalah 25-100 mg, Dosis 100 mg belum terbukti memberikan efek yang lebih besar dari 50 mg. Jika kembali sakit kepala, dosis tambahan dapat diiberikan dengan interval lebih besar atau sama dengan 2 jam sampai maksimum 200 mg / hari. Jika sakit kepala belum sembuh berikan dosis awal dengan injeksi, dosis tunggal tablet tambahan (sampai 100 mg / hari) dapat diberikan dengan selang waktu lebih besar atau sama dengan 2 jam antara dosis tablet.7,8Pemberian secara SC memberikan efek segera. Dosis maksimal dewasa dosis tunggal 6 mg. Dosis maksimal per 24 jam adalah dua kali 6 mg suntikan mg dipisahkan dengan lebih besar atau sama dengan 1 jam. Tersedia dalam perangkat prefilled autoinjection jarum suntik yang memberikan 6 mg untuk mempermudah penggunaan, namun dosis lebih rendah harus digunakan pada pasien yang memiliki efek samping pada dosis biasa. Onset aksi sumatriptan nasal spray kira-kira 15menit. Dosis yang direkomendasikan Intranasal anatara 5-20 mg dalam satu lubang hidung atau 5 mg dalam setiap lubang hidung; dapat diulang dalam 2 jam hingga maksimum dosis 40 mg / hari.7Populasi Khusus. Dosis Pediatrik, (