Leukemia Granulositik Kronik dan PenatalaksanannyaKartika Purnamasari102012159E9Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida WacanaJalan Arjuna Utara No 6, Jakarta BaratEmail: ikha_aphl@yahoo.co.id

PendahuluanKedaruratan dalam bidang hematologi dapat timbul dari kelainan eritrosit, leukosit, gangguan hemostasis, serta reaksi transfusi. Kedaruratan ini memerlukan penanganan yang tepat dan segera. Hampir semua kelainan hematologi mempunyai potensi untuk menimbulkan kedaruratan. Salah satu kedaruratan bidang hematologi yang sering terjadi di masyarakat adalah leukemia.1Leukemia merupakan suatu penyakit yang ditandai dengan proliferasi dini yang berlebihan dari sel darah putih. Leukemia juga bisa didefinisikan sebagai keganasan hematologis akibat proses neoplastik yang disertai gangguan diferensiasi pada berbagai tingkatan sel induk hematopoetik.2 Leukemia tidak hanya terkait keganasan limfoid, tetapi juga keganasan sel-sel sumsum tulang dengan unsur-unsur ganas dalam sirkulasi.3

PembahasanAnamnesisAnamnesis adalah suatu teknik wawancara terhadap pasien disertai dengan empati. Anamnesis yang baik terdiri dari identitas, keluhan utama, riwayat penyakit sekarang, riwayat penyakit dahulu, riwayat penyakit keluarga, anamnesis susunan sistem dan anamnesis pribadi.4Identitas meliputi nama lengkap, umur atau tanggal lahir, jenis kelamin, nama orang tua atau suami atau isteri atau penanggung jawab, alamat, pendidikan, pekerjaan, suku bangsa dan agama. Keluhan utama adalah keluhan yang dirasakan pasien yang membawa pasien pergi ke dokter atau mencari pertolongan. Riwayat penyakit sekarang atau riwayat perjalanan penyakit adalah cerita kronologis, terinci dan jelas mengenai keadaan kesehatan pasien sejak sebelum keluhan utama sampai pasien datang berobat. Riwayat penyakit dahulu untuk mengetahui kemungkinan-kemungkinan adanya hubungan antara penyakit yang pernah diderita dengan penyakitnya sekarang. Anamnesis susunan sistem bertujuan mengumpulkan data-data positif dan negatif yang berhubungan dengan penyakit yang diderita pasien berdasarkan alat tubuh yang sakit. Riwayat penyakit dalam keluarga penting untuk mencari kemungkinan penyakit herediter, familial atau penyakit infeksi.4Didalam skenario, anamnesis dapat dilakukan secara auto-anamnesis karena keadaan pasien memungkinkan untuk memberikan keterangan. Beberapa pertanyaan yang dapat diajukan kepada pendamping pasien:5Keluhan utama : Seorang tuan B 60 tahun dengan keluhan lemas 2 bulan SMRS.Riwayat Penyakit Sekarang: Adakah rasa tidak enak pada perut atau rasa kencang pada perut? Adakah tanda-tanda seperti berkeringat terutama di malam hari atau demam? Adakah ada rasa menggigil belum lama ini? Adakah benjolan pada salah satu bagian tubuh yang belum lama timbul? Adakah penurunan berat badan yang signifikan? Adakah batuk atau nyeri tenggorokan?Riwayat Penyakit Dahulu: Adakah riwayat gangguan hematologis seperti limfoma, leukemia? Adakah riwayat penyaki hati seperti sirosis hati? Pernahkan pasien mengalami infeksi seperti malaria?Riwayat Penyakit Keluarga: Adakah riwayat keluarga yang mengalami suatu kelainan darah atau penyakit keganasan darah?Riwayat Obat-obatan: Adakah mengonsumsi obat-obatan tertentu untuk mengurangi gejala?Riwayat Personal dan Sosial: Bagaimana napsu makan sehari-hari?

Pemeriksaan FisikPemeriksaan fisik mempunyai nilai yang sangat penting untuk memperkuat temuan-temuan dalam anamnesis. Teknik pemeriksaan fisik meliputi pemeriksaan visual atau pandang (Inspeksi), periksa raba (Palpasi), periksa ketok (Perkusi) dan pemeriksaan dengar dengan menggunakan stetoskop (Auskultasi).4Keadaan umum pasien dapat dibagi atas tampak sakit ringan atau sakit sedang atau sakit berat; sesuai dengan kasus diketahui keadaan umum pasien tampak sakit sedang.4Kesadaran pasien dapat diperiksa secara inspeksi dengan melihat reaksi pasien yang wajar terhadap stimulus visual, auditor maupun taktil; sesuai dengan kasus diketahui bahwa pasien memiliki tingkat kesadaran yaitu kompos mentis, yaitu sadar sepenuhnya, baik terhadap dirinya maupun terhadap lingkungannya dimana pasien dapat menjawab pertanyaan pemeriksa dengan baik. Tanda-tanda vital berupa suhu; tekanan darah; nadi yang terdiri dari frekuensi nadi, irama denyut nadi, isi nadi, kualitas nadi, dan kualitas dinding arteri; frekuensi pernapasan.4Inspeksi konjungtiva. Untuk memeriksa bagian dari konjungtiva ini, minta pasien untuk melihat ke bawah sementara dokter menarik dengan perlahan bulu mata tengah ke depan dan ke atas dengan ibu jari dan jari telunjuk dokter. Sambil memegang bulu mata, tekan tepi tarsal dengan lidi kapas untuk mengembalikan kelopak mata keluar. Teknik ini membutuhkan keterampilan untuk mencegah pasien merasa tidak nyaman. Tahan bulu mata ke arah alis dan periksa konjungtiva, yang seharusnya berwarna merah muda dan bebas dari pembengkakan. Untuk menginspeksi kongjungitva bulbar, buka kelopak mata dengan perlahan dengan ibu jari atau jari telunjuk dokter. Minta pasien untuk melihat ke atas, bawah, kiri dan kanan, sementara dokter memeriksa keseluruhan kelopak mata bagian bawah.6Hasil pemeriksaan fisik yaitu konjungtiva anemis, sklera non ikterik, dan limfa membesar S3. Pemeriksaan darah ditemukan hemoglobin 9%, hematokrit 38, leukosit 100.000/ml trombosit 250.000/ml, retikulosit 4%, dan DC 1/1/0/73/16/15/2/1. Pada gambaran darah tepi mikrositik hipokrom dengan gambaran blast.

Pemeriksaan PenunjangHematologi RutinPada fase kronis, kadar hemoglobin umumnya normal atau sedikit menurun, leukosit antara 20-60.000/mm3. Presentasi eosinofil dan atau basofil meningkat. Trombosit biasanya meningkat antara 500-600.000/mm3. Walaupun sangat jarang, pada beberapa kasus dapat normal atau trombositopenia.2,7

Apus Darah TepiEritrosit sebagian besar normokrom normositer, sering ditemukan adanya polikromasi eritoblas asidofil atau polikromatofil. Tampak seluruh tingkatan diferensiasi dan maturasi seri granulosit, presentasi sel mielosit dan metamielosit meningkat, demikian juga persentasi eosinofil dan atau basofil.2,7 Blast dalam darah tepi >5% dan dalam sumsum tulang >30%.1

Apus Sumsum TulangSelularitas meningkat (hiperseluler) akibat proliferasi dari sel-sel leukemia, sehingga rasio mieloid yaitu eritrosit meningkat. Megakariosit juga tampak lebih banyak. Dengan pewarnaan retikulin, tampak bahwa stroma sumsum tulang mengalami fibrosis.2,7

Pemeriksaan LainPada pemeriksaan sitogenik dijumpai adanya kromosom Philadelphia (Ph1). Kenaikan kadar vitamin B12 dalam darah. Kadar asam urat meningkat.2

DefinisiLeukemia Mieloid KronisLeukemia mieloid kronis atau leukemia granulositik kronik merupakan suatu penyakit mieloproliferatif yang ditandai dengan berlebihan seri granulosit yang relatif matang. Leukemia mieloid kronis merupakan leukemia kronis dengan gejala yang timbul perlahan-lahan dan sel leukemianya berasal dari transformasi sel induk mieloid.2

Klasifikasi leukemia mieloid kronis terdiri atas enam jenis leukemia:21. Leukemia mieloid kronis, Ph positif. Sebagian besar >95% tergolong dalam jenis ini.2. Leukemia mieloid kronis, Ph negatif.3. Juvenile chronic myeloid leukemia.4. Chronic neutrophilic leukemia.5. Eosinophilic leukemia.6. Chronic myelomonocytic leukemia.

EtiologiBeberapa faktor yang terbukti dapat menyebabkan leukemia yaitu faktor genetik, sinar radioaktif, dan virus. Sinar radioaktif merupakan faktor eksternal yang paling jelas dapat menyebabkan leukemia pada binatang maupun pada manusia. Angka kejadian leukemia mieloblastik akut dan leukemia granulositik kronik jelas sekali meningkat sesudah sinar radioaktif. Akhir-akhir ini dibuktikan bahwa penderita yang diobati dengan sinar radioaktif akan menderita leukemia pada 6% penderita, dan baru terjadi sesudah 5 tahun.2

EpidemiologiLeukemia mieloid kronis merupakan 15-20% dari leukemia dan merupakan leukemia kronis yang paling sering dijumpai di Indonesia, sedangkan di negara Barat leukemia kronis lebih banyak ditemui dalam bentuk leukemia limfositik kronik. Insiden leukemia mieloid di negara Barat adalah 1-1,4/100.000/tahun.2Umumnya leukemia mieloid kronik mengenai usia pertengahan dengan puncak pada usia 40-50 tahun. Pada anak-anak dapat dijumpai bentuk Juvenile chronic myeloid leukemia. Abnormalitas genetik yang disebut kromosom Philadelphia ditemukan pada 90-95% klien dengan leukemia mieloid kronik.2

Patogenesis

Gambar 1. Patofisiologi pada Leukemia2Proses patofisiologi leukemia dimulai dari transformasi ganas sel induk hematologis atau turunannya. Proliferasi ganas sel induk ini menghasilkan sel leukemia dan mengakibatkan hal-hal berikut:21. Penekanan hematopoiesis normal, sehingga terjadi bone marrow failure.2. Infiltrasi sel leukemia ke dalam organ, sehingga menimbulkan organomegali.3. Katabolisme sel meningkat, sehingga terjadi keadaan hiperkatabolik.Gen BCR-ABL pada kromosom Ph menyebabkan proliferasi yang berlebihan sel induk pluripoten pada sistem hematopoiesis. Klon-klon ini, selain proliferasinya berlebihan juga dapat bertahan hidup lebih lama dibanding sel-sel normal, karena gen BCR-ABL juga bersifat anti-apoptosis. Dampak kedua mekanisme ini adalah terbentuknya klon-klon abnormal yang akhirnya mendesak sistem hematopoiesis lainnya.7Sitogenetik. Mekanisme terbentuknya kromosom Ph dan waktu yang dibutuhkan sejak terbentuknya Ph sampai menjadi LGK dengan gejala klinis yang jelas, hingga kini masih belum diketahui secara pasti. Berdasarkan kejadian Hiroshima dan Nagasaki, diduga Ph terjadi akibat pengaruh radiasi, sebagian ahli berpendapat akibat mutasi spontan. Sejak tahun 1980 diketahui bahwa translokasi ini menyebabkan pembentukan gen hibrid BCR-ABL pada kromosom 22 dan gen resiprokal ABL-BCR pada kromosom 9. Gen hibrid BCR-ABL yang berada dalam kromosom Ph ini selanjutnya mensintesis protein 210 kD yang berperan dalam leukemogenesis, sedang peranan gen resiprokal ABL-BCR tidak diketahui.7Saat ini diketahui terdapat beberapa varian dari kromosom Ph. Varian-varian ini dapat terbentuk karena translokasi kromosom 22 atau kromosom 9 dengan kromosom lainnya. Varian lain juga dapat terbentuk karena patahan pada gen BCR tidak selalu didaerah q11, akan tetapi dapat juga didaerah q12 atau q13, dengan sendirinya protein yang dihasilkan juga berbeda berat molekulnya.7Jadi sebenarnya gen BCR-ABL pada kromosom pH (22q) selalu terdapat pada semua pasien leukemia granulositik kronik, tetapi gen BCR-ABL pada 9q+ hanya terdapat pada 70% pasien LGK. Dalam perjalanan penyakitnya, pasien dengan Ph+ lebih rawan terhadap adanya kelainan kromosom tambahan. Hal ini terbukti pada 60-80% pasien Ph+ yang mengalami fase krisis blas ditemukan adanya trisomi 8, trisomi 19, dan isokromosom lengan panjang kromosom 17i(17)q. Dengan kata lain selain gen BCR-ABL, ada beberapa gen-gen lain yang berperan dalam patofisiologi LGK atau terjadi abnormalitas dari gen supresor tumor, seperti gen p53, p16 dan gen Rb.7Biologi Molecular Pada Patogenesis LGK. Pada kebanyakan pasien LGK, patahan pada gen BCR ditemukan di daerah 5,8-kb atau didaerah e13-e14 pada ekson 2 yang dikenal sebagai major break cluster region (M-bcr), kemudian gen BCR-ABL-nya akan mensintesis protein dengan berat molekul 210kD, selanjutnya ditulis p210BCR-AB. Patahan lainnya ditemukan didaerah 54,4-kb atau e1 yang dikenal sebagai minor bcr (m-bcr) yang gen BCR-ABL-nya akan mensintesa p190. Sanglio menemukan satu lagi variasi patahan ini pada 3gen BCR antara e19-e20 yang selanjutnya akan terbentuk p230. Daerah patahan ini kemudian dikenal sebagai micro bcr (-bcr). Melo menemukan bahwa 3 variasi letak patahan pada gen BCR ini yaitu mayor, minor, dan mikro ternyata berhubungan dengan gambaran klinis penyakitnya. Pasien LGK yang patahan pada gen BCRnya di M-bcr berhubungan dengan trombositopenia, patahan di m-bcr berhubungan dengan monositosis yang prominen, sedang patahan di -bcr berhubungan dengan netrofilia dan/atau trombositosis.7p210BCR-ABL mempunyai potensi leukemogenesis dengan cara sebagai berikut: gen BCR berfungsi sebagai heterodimer dari gen ABL yang mempunyai aktivitas tirosin kinase, sehingga fusi kedua gen ini mempunyai kemampuan untuk oto-fosforilasi yang akan mengaktivasi beberapa protein didalam sitoplasma sel melalui domain SRC-homologi 1 (SH1), sehingga terjadi deregulasi dari proliferasi sel-sel, berkurangnya sifat aderen sel-sel terhadap stroma sumsum tulang, dan berkurangnya respon apoptosis.7Selanjutnya fusi gen BCR-ABL akan berinteraksi dengan berbagai protein didalam sitoplasma sehingga terjadilah transduksi sinyal yang onkogenik. Sinyal ini akan menyebabkan aktivasi dan juga represi dari proses transkipsi pada RNA, sehingga terjadi kekacauan pada proses proliferasi sel dan juga proses apoptosis.7Patofisiologis secara singkat, pada lebih dari 90% pasien, leukosit mengandung kromosom Philadelphia, suatu translokasi gen di regio kelompok pemecahan(breakpoint cluster region) pada lengan panjang kromosom 22 ke posisi yang dekat dengan gen c-abl pada kromosom 9. Ini menyebabkan pembentukan gen fusi bcr-abl, dan kemudian ekspresi protein gabungan BCR-ABL terlibat dalam transformasi ganas dari sel-sel mieloid.8

Gejala KlinisGejala klinis leukemia mieloid kronik bergantung pada fase yang kita jumpai dari penyakit tersebut.Fase kronis, pada fase ini gejala yang ditemukan adalah sebagai berikut.2,7 Gejala hiperkatabolik yaitu berat badan menurun, lemah, anoreksia, demam yang tidak terlalu tinggi dan berkeringat malam. Splenomegali hampir selalu ada, sering masif. Biasa adanya rasa cepat kenyang akibat desakan limpa terhadap lambung. Kadang timbul nyeri seperti diremas di perut kanan atas. Hepatomegali lebih jarang dan lebih ringan. Gejala gout, gangguan penglihatan, dan priapismus. Anemia pada fase awal dan sering hanya ringan. Kadang-kadang asimptomatik.Fase transformasi akut, pada fase ini gejala yang ditemukan adalah sebagai berikut.2 Perubahan terjadi secara perlahan-lahan dengan prodromal selama 6 bulan yang disebut sebagai fase akselerasi. Timbul keluhan baru, yaitu demam, lelah, nyeri tulang, respons terhadap kemoterapi menurun, leukositosis meningkat, serta trombosit menurun dan akhirnya menjadi gambaran leukemia akut. Pada sekitar 1/3 penderita, perubahan terjadi secara mendadak tanpa didahului masa prodromal, keadaan ini disebut krisis blastik.2 Sepertiga krisis blastik menyerupai gambaran leukemia limfoblastik akut, dan duapertiga menyerupai leukemia mieloid akut.1

KomplikasiKeadaan gawat timbul akibat pendarahan, infeksi dan anemia berat karena proses penyakitnya sendiri dan juga akibat pemberian kemoterapi intensif..1

Working Diagnosis (WD)Pada kasus diketahui bahwa pasien mengalami leukemia granulositik kronik atau mieloid kronik.

Differential Diagnosis (DD)Reaksi Leukemoid NetrofilikLeukemoid menunjuk pada jumlah sel darah putih yang terus menerus tinggi (biasanya netrofilia), mengarah ke leukemia. Jumlahnya dapat mencapai 50.000-100.000 sel per l. Infeksi, peradangan dan tumor merupakan penyebab yang sering. Tipe leukemia yang biasanya diduga dengan adanya reaksi leukemoid neutrofilik adalah leukemia granulositik kronis (CGL).9Morfologi neutrofil pada infeksi.Tabel Perbandingan CGL dan Reaksi Leukemoid9

Morfologi neutrofil individual pada sediaan apus darah tepi pasien dengan infeksi bakteri dapat cukup khas (harus diambil dari darah ujung jari, karena antikoagulan dapat menyebabkan perubahan palsu yang serupa):91. Granulasi toksik (granul sitoplasmik kasar). Merupakan temuan yang tidak spesifik dan dapat terlihat pada peradangan, kanker, dan kondisi-kondisi lain.2. Badan dohle (inklusi sitoplasma berwarna biru langit). Kadang-kadang seluruh sitoplasma tampak berlumpur, berwarna biru muda. Lebih spesifik daripada granulasi toksik tetapi tidak patognomonik untuk infeksi.3. Vakuola sitoplasmik (tunggal atau multipel dan hanya terlihat dalam persentase kecil sel-sel). Cukup spesifik untuk infeksi bakteri. Antikoagulan akan menyebabkan vakuola, jadi darah harus diambil dari ujung jari. Perhatikan bahawa secara normal monosit dapat mempunyai vakuola, bahkan pada sediaan dari ujung jari.

MielofibrosisMielofibrosis merupakan salah satu dari kelainan mieloproliferatif. Kelainan mieloproliferatif saling terkait secara klonal karena berasal dari sel batang hematopoietik dalam sumsum tulang yang masing-masing dapat berubah menjadi yang lain. Mielofibrosis timbul dengan gejala splenomegali yang semakin membesar, dan tanda-tanda kegagalan sumsum tulang yaitu anemia, infeksi, pendarahan. Terdapat fibrosis sumsum tulang dan gambaran apus darah tepi leukoeritroblastik ditemukan adanya mielosit serta eritrosit berinti.8

Leukemia mielomonositik kronikMielodisplasia merupakan kelainan klonal dari sumsum tulang dimana terbentuk sel darah yang bentuk dan fungsinya abnormal. Insidennya meningkat seiring dengan bertambahnya usia. Pada sebagian besar pasien ditemukan anemia makrositik, leukopenia, dan trombositopenia juga sering terjadi. Gejala anemia sering ditemukan. Terdapat peningkatan resiko infeksi bakteri akibat leukopenia dan abnormalitas fungsi neutrofil. Komplikasi pendarahan sering terjadi akibat trombositopenia dan karena fungsi trombosit yang abnormal. Mielodisplasia terdiri dari 5 tipe salah satunya adalah leukemia mielomonositik kronik (CMML). Pada penyakit tersebut terdapat displasia leukosit dan jumlah monosit absolut melebihi 1.0109/L. Pada sebagian besar pasien ditemukan anemia tanpa defisiensi vitamin B12 atau folat. Sering ditemukan juga sel yang tampak abnormal pada apus darah. Sumsum tulang tampak hiperseluler dan displastik.12 Transplantasi sumsum tulang alogenik harus dipertimbangkan pada pasien muda. Pasien dengan peningkatan jumlah blas membaik dengan regimen kemoterapi tipe anti-AML namun tingkat remisi dan harapan hidupnya lebih buruk daripada LMA itu sendiri.11,12 Tidak ada pengobatan spesifik lain yang tersedia kecuali tindakan suportif. Transfusi darah dilakukan pada anemia dan infeksi perlu diatasi segera dengan antibiotik.11

PenatalaksanaanMedikamentosaTerapi pilihannya adalah busulfan (Myleran) dan hidroksiurea, klorambusil (Leukeran) saja atau dengan steroid. Obat pilihan lain yaitu dengan Alfa-interferon dan fludarabine (Fludara).10

Obat-obat yang digunakan pada LGK adalah:Hydroxyurea (Hydrea)7 Merupakan terapi terpilih untuk induksi remisi hematologik pada LGK. Lebih efektif dibandingkan busulfan, melfalan, dan klorambusil. Efek mielosupresif masih berlangsung beberapa hari sampai 1 minggu setelah pengobatan dihentikan. Tidak seperti busulfan yang dapat menyebabkan anemia aplastik dan fibrosis paru. Dosis 30mg/kgBB/hari diberikan sebagai dosis tunggal maupun dibagi 2-3 dosis. Apabila leukosit >300.000/mm3, dosis boleh ditinggikan sampai maksimal 2.5 gram/hari. Penggunaannya dihentikan dulu bila lekosit