Tinjauan Artikel

Terapi Obat

ALASTAIR J.J. WOOD, M.D., Editor

NEONATAL HYPERBILIRUBINEMIA

PHYLLIS A. DENNERY, M.D., DANIEL S. SEIDMAN, M.D.,

AND DAVID K. STEVENSON, M.D.

IKTERUS neonatorum, atau penyakit kuning neonatal, telah lama dikenal.1 Istilah

“kernicterus” diperkenalkan pada awal 1900-an untuk merujuk pada pewarnaan kuning ganglia

basalis yang diamati pada bayi yang meninggal dengan penyakit kuning parah.2 Dari tahun 1950-

an hingga 1970-an, karena insiden yang tinggi penyakit Rh hemolisis dan kernicterus, dokter

anak menjadi agresif dalam mengobati penyakit kuning.3 Namun, beberapa faktor mengubah

manajemen penyakit kuning. Penelitian di tahun 1980-an dan 1990-an menyatakan bahwa

kernicterus dari penyakit kuning telah langka dan telah terlalu banyak bayi yang tidak perlu

dirawat.4-7 Juga, bayi yang keluar dari rumah sakit cepat setelah kelahiran, membatasi

kemampuan dokter untuk mendeteksi penyakit kuning selama periode ketika konsentrasi

bilirubin serum cenderung meningkat.8,9 Akhirnya, konsentrasi rendah bilirubin mungkin

memiliki beberapa manfaat antioksidan, yang menunjukkan bahwa itu tidak benar-benar harus

dihilangkan.10 Karena faktor ini, dokter menjadi kurang memungkinkan untuk mengobati

penyakit kuning di neonatus, yang pada gilirannya menyebabkan peningkatan laporan

kernicterus dan kadang-kadang mematikan.11,12 Untungnya, perubahan ini juga dirangsang

pengembangan pendekatan baru untuk pencegahan, deteksi, dan pengobatan hyperbilirubinemia.

Dalam tinjauan ini, kita menilai kemajuan ini.

PATOFISIOLOGI

Neonatal hiperbilirubinemia hasil dari sebuah predisposisi untuk produksi bilirubin pada

bayi dan kemampuan mereka terbatas untuk mengeluarkan itu. Bayi, terutama bayi prematur,

memiliki tingkat produksi bilirubin yang lebih tinggi daripada orang dewasa, karena mereka

1

memiliki sel darah merah dengan onset lebih tinggi dan harapan hidup lebih pendek. 13 Pada bayi

baru lahir, bilirubin tidak terkonjugasi tidak mudah dikeluarkan, dan kemampuan bilirubin

terkonjugasi terbatas. Bersama-sama, keterbatasan ini menyebabkan penyakit kuning fisiologis -

konsentrasi serum bilirubin tinggi pada hari pertama kehidupan pada bayi aterm (dan hingga

minggu pertama pada bayi prematur dan beberapa bayi Asia aterm), diikuti oleh penurunan

selama beberapa minggu sampai nilai yang umumnya ditemukan pada orang dewasa. Rata-rata

bayi aterm memiliki konsentrasi bilirubin serum puncak 5-6 mg/dl (86 – 103 umol/liter).

Penyakit kuning fisiologis yang berlebihan terjadi pada nilai di atas ambang batas ini (7-17 mg/dl

[104 – 291umol/liter]). Konsentrasi bilirubin serum lebih tinggi dari 17 mg/dl pada bayi aterm

tidak lagi dianggap fisiologis, dan penyebab penyakit kuning patologis biasanya dapat

diidentifikasi pada bayi tersebut.14

PENYEBAB

Sumber utama bilirubin adalah bagian hemoglobin dalam sel darah merah. Heme

didegradasi oleh heme oxygenase, mengakibatkan pelepasan besi dan pembentukan karbon

monoksida dan biliverdin (Fig. 1). Biliverdin selanjutnya direduksi menjadi bilirubin oleh

biliverdin reduktase. Bilirubin kemudian memasuki hati dan diubah dalam bentuk excretable

conjugate yang memasuki lumen usus tetapi dapat di deconjugated oleh bakteri sehingga

bilirubin diserap kembali ke dalam sirkulasi.

2

Gambar 1. Jalur metabolisme degradasi Heme dan pembentukan Bilirubin.

Heme dirilis dari hemoglobin dari sel-sel merah atau dari hemoprotein lainnya yang

didegradasi oleh proses enzimatik yang melibatkan heme oxygenase, pertama dan membatasi

tingkat enzim dalam dua langkah reaksi memerlukan NADPH dan oksigen, dan mengakibatkan

pembebasan besi dan pembentukan karbon monoksida dan biliverdin. Metalloporphyrin, analog

sintetis heme, dapat kompetitif menghambat aktivitas heme oxygenase (ditunjukkan oleh X).

Biliverdin direduksi menjadi bilirubin oleh enzim biliverdin reduktase. Karbon monoksida dapat

mengaktifkan guanylyl cyclase (GC) dan menyebabkan pembentukan siklik guanosine

monofosfat (cGMP). Hal ini juga dapat menggantikan oksigen dari oxyhemoglobin atau akan

dikeluarkan. Bilirubin yang dibentuk oleh hati dan terkonjugasi dengan glucuronides untuk

membentuk bilirubin monoglucuronide atau diglucuronide (BMG dan BDG, masing-masing),

reaksi yang dikatalisasi oleh uridine diphosphate dan monophosphate glucuronosyltransferase.

Bilirubin glucuronides kemudian diekskresikan ke dalam lumen usus tetapi dapat deconjugated

oleh bakteri sehingga bilirubin diserap kembali ke dalam sirkulasi, seperti yang ditunjukkan.

(Diadaptasi dari Vreman et al.)15

Peningkatan produksi bilirubin, defisiensi pengambilan hepatik, gangguan konjugasi

bilirubin, dan peningkatan jumlah sirkulasi enterohepatik bilirubin merupakan penyebab

3

patologis kebanyakan kasus kuning pada bayi baru lahir.14 Peningkatan produksi bilirubin terjadi

pada bayi dari berbagai kelompok rasial, serta pada bayi dengan kumpulan-darah tidak

kompatibel, kekurangan enzim eritrosit,16,17 atau defek struktural dari eritrosit (tabel 1).18,19

Kecenderungan ke arah hyperbilirubinemia dalam kelompok-kelompok rasial tertentu belum

dapat dipahami dengan baik.

Alasan lain untuk hyperbilirubinemia patologis adalah kekurangan pengambilan bilirubin

hepatik, seperti yang terjadi pada pasien dengan sindrom Gilbert.20 Kekurangan uridine difosfat

glucuronosyltransferase, enzim yang diperlukan untuk konjugasi bilirubin, adalah penyebab

penting lain dari penyakit kuning neonatal. Meskipun semua bayi relatif kekurangan enzim ini,

mereka dengan sindrom Crigler-Najjar tipe 1, yang kekurangan parah, mengalami ensefalopati

bilirubin pada hari atau bulan pertama kehidupan.21 Sebaliknya, Ensefalopati langka pada bayi

dengan sindrom Crigler-Najjar tipe II, di mana nilai bilirubin serum jarang melebihi 20 mg/dl

(342 umol/liter). Pada defisiensi glukosa-6-phosphate dehidrogenase, terjadi peningkatan risiko

hemolisis dan gangguan konjugasi bilirubin.22

Bayi dengan sindrom Gilbert juga agak menurun aktivitas enzim uridine diphosphate

glucuronosyltransferase. Penurunan ini telah dikaitkan dengan perluasan timine-adenine (TA)

yang berulang di region promotor gen UG1TA, gen utama enzim ini.23 Variasi rasial dalam

jumlah ulangan TA dan korelasi dengan aktivitas uridine diphosphate glucuronosyltransferase

menyarankan bahwa kontribusi polimorfisme terhadap variasi dalam metabolisme bilirubin.24 Di

Asia, varian umum DNAsequence (Gly71Arg), mengakibatkan perubahan asam amino dalam

protein uridine diphosphate glucuronosyltransferase, terkait dengan neonatal

hyperbilirubinemia.25 Selain itu, kombinasi defisiensi glukose-6-phosphate dehidrogenase dan

sindrom Gilbert meningkatkan kemungkinan hyperbilirubinemia yang parah.26

Peningkatan sirkulasi bilirubin enterohepatik dalam keadaan puasa juga dapat

meningkatkan hiperbilirubinemia.27,28 Bayi-bayi yang tidak makan secara baik atau yang

mendapatkan ASI dengan bakteri usus tingkat rendah dalam mengkonversi bilirubin menjadi

derivat nonresorbable dan sirkulasi bilirubin enterohepatik mungkin meningkat pada bayi

tersebut (tabel 1).

4

TABEL 1. FAKTOR RESIKO NEONATAL HIPERBILIRUBINEMIAFaktor MaternalKelompok ras atau etnik:

AsiaNative AmericanKepulauan Yunani

Komplikasi selama kehamilan:Diabetes mellitusInkompatibilitas Rh Inkompatibilitas ABO

Penggunaan oxytosin dalam larutan hipotonik selama laborMenyusui*Faktor PerinatalTrauma kelahiran

Cephalhematoma Ecchymosis

InfeksiBakteri Virus Protozoa

Faktor NeonatalPrematuritasFaktor Genetik

Kelainan familial konjugasiGilbert’s syndromeCrigler–Najjar syndrome types I and II

Defek enzimatik lainDefisiensi glucose-6-phosphate dehydrogenaseDefisiensi pyruvate kinase Defisiensi Hexokinase Congenital erythropoietic porphyria

Defek struktur eritrositSpherocytosisElliptocytosis

PolycythemiaObat-obatan

StreptomycinChloramphenicolBenzyl alcoholSulfisoxazole

Intake ASI yang rendah (onset awal- kuning ASI)* ASI adalah inhibitor kompetitif hepatik uridine diphosphate glucuronosyltransferase (onset akhir-ASI penyakit kuning).

5

Efek Toksik Selular BilirubinPerhatian utama berkaitan dengan hiperbilirubinemia yang sangat berlebihan memiliki

potensi untuk efek neurotoksik, tetapi cedera seluler umum juga terjadi. Bilirubin menghambat

enzim mitokondria dan dapat mengganggu sintesis DNA, menginduksi kerusakan untai DNA

dan menghambat sintesis dan fosforilasi protein.29

Bilirubin memiliki afinitas terhadap membran fosfolipid dan menghambat pengambilan

tirosin, sebuah penanda sinaptik transmisi.30 Bilirubin juga menghambat fungsi reseptor ion

channel N-metil-D-aspartate.31 Ini menunjukkan bilirubin dapat mengganggu sinyal

neuroexsitatoris dan merusak saraf konduksi (khususnya di saraf pendengaran).32 Bilirubin dapat

menghambat pertukaran ion dan transportasi air dalam sel ginjal,33 yang mungkin menjelaskan

pembengkakan saraf yang terjadi pada ensefalopati bilirubin yang terkait dengan kernicterus.

Pada tikus dewasa, peningkatan kadar laktat, penurunan tingkat glukosa selular, dan gangguan

metabolisme glukosa otak berhubungan dengan hiperbilirubinemia.34

Faktor yang Mempengaruhi Efek Neurotoksik BilirubinKonsentrasi bilirubin dalam otak dan durasi paparan bilirubin adalah faktor-faktor

penting penentu efek neurotoksik bilirubin, sedangkan korelasi antara konsentrasi serum

bilirubin dan bilirubin ensefalopati sedikit pada bayi tanpa hemolisis. Salah satu alasan untuk

korelasi ini lemah adalah durasi hyperbilirubinemia juga penting untuk paparan determinan otak

ke bilirubin. Konsentrasi serum bilirubin tidak memberikan perkiraan yang pasti untuk produksi

bilirubin, konsentrasi jaringan bilirubin, atau konsentrasi serum albumin-terikat bilirubin.

Selain itu, fototerapi, yang mengubah konfigurasi bilirubin dan menghasilkan

photoisomer yang dapat dikeluarkan, membuat fototerapi sulit untuk menyamakan konsentrasi

serum bilirubin dalam bayi yang diobati dengan bayi yang tidak diobati. Sebaliknya, puncak

konsentrasi serum bilirubin yang lebih besar dari 20 mg/dl biasanya memprediksi hasil yang

buruk pada bayi dengan penyakit hemolisis Rh,35,36 tapi beberapa bayi dengan konsentrasi 25

mg/dl (428 umol/liter) atau lebih tinggi adalah normal.35 Kernicterus terdeteksi di 8 persen bayi

dengan hemolisis terkait Rh yang memiliki konsentrasi serum bilirubin 19-24 mg/dl (325-410

umol/ liter), 33 persen bayi dengan konsentrasi 25-29 mg/dl (428-496 umol/liter) dan 73 persen

dari bayi dengan konsentrasi 30-40 mg/dl (513-684 umol per liter).37

6

Bilirubin dapat masuk ke otak jika bilirubin tidak terikat dengan albumin atau tidak

terkonjugasi atau jika ada kerusakan sawar darah otak. Albumin dapat mengikat bilirubin pada

rasio molar hingga 1 atau maksimum 8.2 mg bilirubin/gram albumin. Oleh karena itu, bayi

dengan konsentrasi serum albumin 3 g/dl mungkin memiliki konsentrasi serum albumin-terikat

bilirubin sekitar 25 mg/dl. Jika konsentrasi serum albumin rendah, pengikatan bilirubin

terganggu dan meningkatkan resiko kernicterus. Pada 1950-an, perawatan bayi prematur dengan

sulfisoxazole meningkatkan resiko kernicterus, karena obat digantikan bilirubin dari albumin dan

sehingga memfasilitasi bilirubin masuk ke otak.38 Benzyl alkohol, sebuah agen pengawet yang

ditambahkan pada solusio normal saline pada tahun 1970an, mungkin menyebabkan kernikterus

dengan mekanisme yang sama. Di otak, kerentanan terhadap efek neurotoksik bilirubin

bervariasi sesuai jenis sel, maturitas otak dan metabolisme otak.

Bilirubin tidak terkonjugasi adalah substrat ATP-dependent membran plasma protein,

berupa P-glikoprotein, di dalam sawar darah otak. Pada tikus ditargetkan penghapusan P-

glikoprotein, sehingga bilirubin yang masuk ke otak meningkat.40 Kondisi yang mengubah sawar

darah otak, seperti infeksi, asidosis, hyperoxia, sepsis, prematur dan hiperosmolaritas, dapat

mempengaruhi masuknya bilirubin ke otak.41-43 Sekali bilirubin di dalam otak, presipitasi

bilirubin pada pH rendah dapat memiliki efek toksik.44,45 Demikian pula, neuron yang mengalami

diferensiasi juga sangat rentan terhadap cedera terhadap bilirubin,46 sehingga prematuritas

mempredisposisikan bayi mengalami bilirubin ensefalopati.

Gambaran Klinis Kernicterus

Gambaran klinis kernicterus bervariasi, dan sampai 15 persen bayi memiliki gejala

neurologis tidak jelas. Penyakit ini dapat dibagi menjadi bentuk akut dan kronis (tabel 2). Bentuk

akut biasanya memiliki tiga tahap; bentuk kronis dicirikan oleh hipotonia pada tahun pertama

dan kelainan extrapyramidal serta kehilangan pendengaran sensorineural sesudahnya. Data bayi

lahir aterm dan mendekati aterm antara tahun 1984 dan 1999, didapatkan tingkat kematian bayi

dengan kernicterus sekitar 4 persen.47 Perubahan spesifik pada resonansi magnetik imaging

(MRI) yaitu, berupa peningkatkan intensitas sinyal di globus pallidus pada T2 -- gambar berbobot 48-- berkorelasi erat dengan pengendapan bilirubin dalam basal ganglia.

Sekitar 27.000 bayi dalam proyek kolaborasi Perinatal, perkembangan saraf selama tahun

pertama kehidupan berkorelasi dengan konsentrasi maksimal serum bilirubin saat segera setelah

7

lahir.49 Di beberapa pusat survei di Belanda, hubungan respon dosis antara konsentasi maksimal

serum bilirubin dan resiko gangguan perkembangan hanya ditemukan pada usia dua tahun di

antara anak-anak yang telah ditimbang kurang dari 1500 g saat lahir,50 dan tidak ada korelasi

pada usia lima tahun.51 Dalam studi 50 bayi aterm dengan hiperbilirubinemia sedang (konsentrasi

serum bilirubin, 10-20 mg/dl [171–342 umol/liter]), latensi batang otak auditorius dalam

membangkitkan respon lebih lama pada bayi ini dibandingkan bayi dengan konsentrasi serum

bilirubin yang lebih rendah, dan kelainan lebih ditekankan pada bayi dengan bilirubin

konsentrasi yang lebih tinggi.52

Beberapa perubahan ini menghilang secara spontan atau dapat dikembalikan dengan

transfusi ganti. Pada kebanyakan bayi dengan hyperbilirubinemia sedang hingga berat,

membangkitkan respon menjadi normal pada usia enam bulan; kelainan permanen hanya terjadi

pada 4 dari 60 bayi dalam satu penelitian,53 tetapi dalam penelitian lain kelainan persisten terjadi

pada 7 dari 30 bayi, dan 3 dari 7 bayi juga memiliki kelainan neurologis.54 Sebuah penelitian

ikutan selama 17 tahun mengungkapkan hubungan antara hiperbilirubinemia berat (konsentrasi

serum bilirubin 20 mg/dl atau lebih tinggi) dan IQ rendah pada anak laki-laki, tetapi tidak pada

anak perempuan.55 Penemuan bahwa anak laki-laki lebih rentan daripada anak perempuan untuk

efek neonatal hiperbilirubinemia dibuktikan dalam konsentrasi studi kohort pada 31.759 bayi

tidak diobati, dimana ditemukan bayi-bayi dengan konsentrasi serum bilirubin kurang dari 20

mg/dl. 56

TABEL 2. GAMBARAN KLINIS KERNICTERUSBentuk Akut

Fase 1 ( 1-2 hari pertama): menghisap lemah, stupor, hipotonia, kejangFase 2 (pertengahan minggu pertama): hipertonia otot-otot ekstensor, opisthotonus, retrocollis,

demam Fase 3 (setelah minggu pertama): hipertonia

Bentuk KronisTahun pertama : hipotonia, reflek aktif tendon-dalam, reflek leher tonik, tertunda keterampilan motorikSetelah tahun pertama: gangguan gerak (choreoathetosis, ballismus, tremor), menatap ke atas, kehilangan pendengaran sensorineural

PREDIKSI RESIKO HIPERBILIRUBINEMIA BERAT

Peningkatan jumlah bayi baru lahir yang dipulangkan dari rumah sakit dalam waktu 48

jam setelah kelahiran, dan karena itulah tidak mengherankan bahwa hiperbilirubinemia sebelum

8

keluar terdeteksi kurang sering daripada di masa lalu. Kebutuhan untuk fototerapi adalah salah

satu alasan paling umum dilaporkan untuk kegagalan deteksi bayi baru lahir,57,58 menunjukkan

pentingnya untuk deteksi dini hiperbilirubinemia dan tindak lanjut setelah pelepasan bilirubin.59,60

Petunjuk kecenderungan bayi untuk hyperbilirubinemia berat dapat diperoleh dari

karakteristik ibu61-63 dan faktor perinatal dan neonatal (tabel 1). Evaluasi konsentrasi serum

bilirubin pada bayi baru lahir dengan nomogram berbasis persentil memungkinkan dokter untuk

memprediksi risiko hiperbilirubinemia.64 Dalam satu studi, bayi yang memiliki konsentrasi

serum bilirubin dalam kategori berisiko tinggi (lebih tinggi daripada persentil 95) 18 hingga 72

jam setelah kelahiran memiliki probabilitas 40 persen berikutnya, hiperbilirubinemia sedang

(serum bilirubin konsentrasi lebih dari 17 mg/dl), sedangkan bayi dengan konsentrasi dalam

kategori ringan (lebih rendah daripada persentil 40) memiliki probabilitas nol. Perhatian

diperlukan dalam menafsirkan data ini, karena data follow-up setelah pulang dari rumah sakit

yang tersedia hanya untuk 2.976 dari 13.003 bayi yang memenuhi syarat.65 Meskipun demikian,

nomogram dapat mengidentifikasi bayi yang beresiko untuk hiperbilirubinemia yang berat dan

dapat membimbing untuk tindak lanjut.

Pengukuran Transcutaneous bilirubin

Perkiraan konsentrasi serum bilirubin yang didasarkan semata-mata pada pemeriksaan

klinis tidak dapat diandalkan. Teknik non-invasif untuk pengukuran transkutaneous telah

dikembangkan untuk tujuan ini, tetapi perangkat lama dipengaruhi oleh variasi dalam pigmentasi

kulit.66,67 Perangkat lebih baru yang menggunakan kemampuan memantulkan spektrum cahaya

dengan berbagai lebar gelombang dapat menghilangkan variabilitas ini.68 Pada 897 bayi dari

berbagai ras dan kelompok etnis, konsentrasi bilirubin serum yang berkisar dari 2-28 mg/dl (34-

479 umol/liter), dan hasil pengukuran transcutaneous bilirubin berkorelasi dengan konsentrasi

serum (r 2 = 0.88).68 Perangkat ini bisa membantu mengurangi kebutuhan untuk menggambar

darah dan meningkatkan tindak lanjut untuk bayi di rumah.

Pengukuran Karbon Monoksida Untuk Evaluasi Produksi Bilirubin

Hemolisis dan memar meningkatkan produksi bilirubin.15 Meskipun tingkat penyakit

kuning dan tingkat produksi bilirubin tidak selalu berkorelasi karena tingkat penghapusan

bilirubin bervariasi di antara bayi, maka penting untuk identifikasi awal bayi dengan bilirubin

9

yang dihasilkan dalam jumlah besar. Karena karbon monoksida dan bilirubin diproduksi dalam

jumlah equimolar ketika heme terdegradasi, pengukuran karbon monoksida di exhalasi udara

dapat digunakan sebagai indeks produksi bilirubin (Gambar.1). Exhalasi karbon monoksida

dapat diukur produksinya pada bayi baru lahir serta orang dewasa.69 Karena bayi dengan

penyakit hemolisis memiliki nilai yang tinggi untuk exhalasi karbon monoksida,70 pengukuran

end-tidal karbon monoksida dapat memungkinkan dokter untuk mengidentifikasi bayi tersebut.

PENCEGAHAN

Reduksi Bilirubin dalam Sirkulasi Enterohepatik

Bayi baru lahir yang tidak makan adekuat mungkin telah meningkatkan sirkulasi

enterohepatik bilirubin, karena keadaan puasa menyebabkan peningkatan akumulasi bilirubin

pada binatang.28 Dengan meningkatkan frekuensi menyusui memungkinkan untuk lebih cepat

ekskresi bilirubin, awalnya, frekuensi menyusui atau dengan tambahan formula mungkin efektif

dalam mengurangi konsentrasi serum bilirubin dalam ASI yang menjalani fototerapi.71

Sebaliknya, suplementasi dengan air atau dekstrosa mungkin mengganggu produksi ASI,

mengakibatkan lebih tinggi konsentrasi serum bilirubin.72

Tidak ada obat atau agen lain yang tersedia untuk mengurangi sirkulasi enterohepatik

bilirubin. Pada tikus, arang aktif mengikat bilirubin dan mempromosikan ekskresinya, tetapi

kemanjuran arang dalam bayi belum terbukti.73 Dalam satu studi, administrasi agar sebagai

tambahan untuk fototerapi pada bayi yang baru lahir dengan hiperbilirubinemia secara signifikan

mengurangi durasi fototerapi dari 48 jam tanpa menggunakan agar menjadi 38 jam dengan yang

menggunakana agar.74 Cholestyramine, digunakan untuk mengobati ikterus obstruktif, meningkat

ekskresi bilirubin dengan mengikat asam empedu di usus dan membentuk kompleks yang tidak

diserap. Namun, dalam sebuah penelitian yang melibatkan bayi aterm yang mendapat fototerapi,

pengobatan dengan cholestyramine, diberikan pada dosis 1.5 g/kgBB, tidak menimbulkan

konsentrasi serum bilirubin yang lebih rendah daripada hasil yang dicapai hanya dengan

fototerapi.75

Inhibisi Produksi Bilirubin

10

Sintesis Metalloporphyrin pada pusat Fe digantikan oleh bahan lain membatasi produksi

bilirubin dengan kompetitif menghambat heme oxygenase. Pada 517 bayi prematur yang

beratnya 1500-2500 g, satu dosis intramuskular (6 umol/kilogram) tin-mesoporphyrin diberikan

dalam waktu 24 jam setelah pengiriman dikurangi persyaratan untuk fototerapi 76 persen dan

menurunkan konsentrasi bilirubin serum puncak sebanyak 41 persen.77 Hanya tak diinginkan

terjadinya efek pada transient eritema karena fototerapi. Dalam uji acak lain melibatkan total 84

bayi aterm dan hampir aterm diobati dengan timah-mesoporphyrin (6 umol/kilogram), kebutuhan

untuk fototerapi sepenuhnya dihapuskan, dan antara bayi aterm, durasi pengamatan di rumah

sakit secara signifikan lebih pendek untuk bayi diobati dengan timah-mesoporphyrin daripada

bagi mereka diperlakukan hanya dengan fototerapi (perbedaan lebih dari 30 jam).77-79

Selanjutnya, dalam salah satu studi ini, Semua bayi yang menerima tin-mesoporphyrin memiliki

konsentrasi bilirubin serum puncak yang kurang dari 19.6 mg/dl (335.2 umol per liter).79

Meskipun mereka menjanjikan, metalloporphyrin tidak disetujui saat ini untuk digunakan pada

bayi baru lahir. Apakah metalloporphyrin lebih efektif dan lebih aman daripada yang lain tidak

diketahui, 80-82 dan tidak ada tersedia untuk sediaan oral.

PENGOBATAN

Fototerapi

Fototerapi tetap standar perawatan untuk pengobatan hiperbilirubinemia pada bayi

selama empat dekade.83 Efisien fototerapi secara cepat mengurangi konsentrasi serum bilirubin.

Pembentukan lumirubin, senyawa larut dalam air, pembatasan rata-rata dalam langkah eliminasi

bilirubin dengan fototerapi.84 Dua faktor menentukan laju pembentukan lumirubin: spektrum85,86

dan dosis total pengiriman cahaya.87,88 Karena bilirubin adalah pigmen kuning, memungkinkan

untuk menyerap cahaya biru (dengan panjang gelombang sekitar 450 nm).87,88 Dengan demikian,

lampu biru paling efektif dalam mengurangi hiperbilirubinemia,87,88 tetapi dalam penyediaan

layanan kesehatan dan pengurangan dalam kemampuan mereka untuk menilai sianosis

menghalangi rumah sakit menggunakan lampu biru.87 Panjang gelombang yang lebih panjang

(gelombang hijau) menembus kulit lebih dalam dan dapat berinteraksi lebih efektif dengan

albumin-terikat bilirubin,87 tetapi fluorescen cahaya putih adalah bentuk paling umum dari

fototerapi.

11

Dosis yang disampaikan, atau irradiansi, tergantung pada kekuatan cahaya dan jarak dari

bayi.89,90 Untuk standar fototerapi, delapan neon cahaya putih digunakan untuk mengirim 6-12 W

per sentimeter persegi permukaan tubuh daerah terkena per nanometer panjang gelombang.

Selimut Fiberoptik memiliki area permukaan efektif yang kecil,91,92 tapi menghasilkan sedikit

panas dan oleh karena itu harus diposisikan dekat bayi, menyediakan hingga 50 W/cm2/nm.93

Sebuah perangkat baru yang menggunakan intensitas tinggi pemancar cahaya galium nitrida

dioda dapat menghasilkan lebih dari 200 W/cm2/nm, mengakibatkan tingkat tinggi

photodegradasi bilirubin dalam vitro.94

Pola penggunaan fototerapi pada bayi aterm telah berubah bersamaan dengan jumlah

praktis pascamelahirkan.57 Dalam banyak kasus, dengan penyakit kuning waktu didiagnosis, bayi

yang sudah di fototerapi,95 dan konsentrasi serum bilirubin lebih dari 25 mg/dl tidak istimewa di

antara bayi yang dirawat kembali. Intensif fototerapi dapat mengeliminasi kebutuhan untuk

transfuse tukar.96 Misalnya, fototerapi (irradiansi, 11-14 W/cm2/nm) dan makan sesuai

permintaan dengan susu formula atau ASI menurunkan konsentrasi serum bilirubin lebih dari 10

mg/dl dalam waktu dua sampai lima jam pada empat bayi dengan konsentrasi serum bilirubin 30

mg/dl atau lebih tinggi.96 Namun, temuan neurologis tidak dinilai pada beberapa bayi, sehingga

keselamatan praktek ini belum dapat ditetapkan. Saat ini, banyak bayi menerima fototerapi

dengan dosis yang baik di bawah kisaran terapeutik yang optimal,93 namun terapi ini aman, dan

efeknya dapat dimaksimalkan dengan meningkatkan daerah permukaan tubuh yang terkena dan

intensitas cahaya.

Bayi yang diterapi dengan fototerapi ditempatkan (sebaiknya telanjang) di bawah bank

lampu (delapan lampu neon), dengan mata yang terlindung. Suhu dan status hidrasi harus

dipantau. Ketika diduga terjadi dehidrasi, cairan intravena diberikan. Jika tidak, bayi hanya

menerima cairan oral. Fototerapi dapat dihentikan selama satu hingga dua jam untuk

memungkinkan kunjungan keluarga dan makan.

Waktu dimana fototerapi dimulai bervariasi sesuai dengan usia kehamilan bayi dan

penyebab penyakit kuning. Bayi aterm tanpa bukti hemolisis harus diperlakukan menurut

panduan dari American Academy of Pediatrics.97 Tidak ada pedoman yang telah diterbitkan

untuk bayi prematur, tetapi sebaiknya menyusul rekomendasi diterbitkan maka didasarkan pada

usia kehamilan, berat lahir, dan kesehatan relatif.14 Fototerapi dapat dihentikan setelah

konsentrasi serum bilirubin telah berkurang sekitar 4 sampai 5 mg/dl (68-86 umol/liter).

12

Fototerapi tidak dapat mengurangi konsentrasi serum bilirubin dalam pada bayi yang mendapat

ASI secepat bayi yang diberi susu botol, karena mungkin memiliki derajat resirkulasi

enterohepatik yang lebih besar, tapi suplementasi menyusui dengan formula mengurangi

resirkulasi dan memungkinkan untuk terus menyusui bahkan pada bayi dengan

hiperbilirubinemia berat.71

Ada kepercayaan umum bahwa penghentian fototerapi dikaitkan dengan ikatan ulang

hiperbilirubinemia. Dalam sebuah studi, 264 bayi sehat yang beratnya 1800 g atau lebih

memiliki konsentrasi serum bilirubin yang lebih rendah selama 30 jam setelah penghentian

fototerapi daripada yang mereka lakukan segera setelah penghentian, menunjukkan bahwa ikatan

ulang hiperbilirubinemia adalah langka.98 Apakah temuan ini dapat diolahkan lagi untuk bayi

prematur yang lebih kecil atau bayi dengan hemolisis ini tidak jelas. Secara keseluruhan,

fototerapi adalah cara yang efektif untuk menurunkan konsentrasi serum bilirubin.

TRANFUSI TUKAR

Transfusi tukar adalah terapi sukses pertama untuk penyakit kuning neonatal yang berat.99

Teknik ini dengan cepat menghilangkan bilirubin dari sirkulasi. Beredar antibodi pada target

eritrosit juga dihapuskan. Transfusi tukar ini terutama bermanfaat pada bayi yang telah

berlangsung hemolisis dengan sebab apapun. Satu atau dua pusat kateter ditempatkan, dan

sejumlah kecil darah diambil dari bayi dan diganti dengan sejumlah sel darah merah yang sama

dari donor, dicampur dengan plasma. Prosedur ini diulang sampai dua kali volume darah telah

digantikan. Selama prosedur, elektrolit serum dan bilirubin harus diukur secara berkala. Jumlah

bilirubin dikeluarkan dari sirkulasi bervariasi menurut jumlah bilirubin yang disimpan dalam

jaringan yang dimasukkan kembali ke sirkulasi dan tingkat hemolisis. Dalam beberapa kasus,

prosedur perlu diulang-ulang untuk menurunkan konsentrasi serum bilirubin yang cukup. Infus

garam-miskin albumin dengan dosis 1 gram/kilogram satu sampai empat jam sebelum transfusi

tukar meningkatkan jumlah rata-rata bilirubin yang dikeluarkan dari 8.7 sampai 12.3

mg/kilogram berat lahir, menunjukkan pentingnya albumin di dalam mengikat bilirubin.100

Banyak komplikasi dari transfusi tukar telah dilaporkan, termasuk trombositopenia,

thrombosis vena porta, necrotizing enterocolitis,101 ketidakseimbangan elektrolit, penyakit graft-

versus-host, 102 dan infeksi. Dalam sebuah studi retrospektif selama 15 tahun, 2 persen dari 106

bayi dengan berbagai penyakit meninggal setelah transfuse tukar, dan 12 persen mengalami

13

komplikasi yang parah.103 Semua 81 bayi dengan penyakit kuning yang jika bertahan tidak sehat,

meskipun necrotizing enterocolitis dikembangkan. Oleh karena itu, transfusi tukar harus

disediakan untuk bayi dengan hemolisis yang intensif fototerapi (yaitu, dengan daerah maksimal

eksposur dan di irradiansi lebih dari 12 W/cm2/nm) telah gagal atau pada bayi dengan tingkat

konsentrasi serum bilirubin yang meningkat mungkin mencapai 25 mg/dl dalam waktu 48 jam,97

dan untuk bayi yang berisiko ensefalopati melebihi risiko komplikasi dan kematian dari prosedur

ini. Penggunaan transfusi tukar banyak dikuirangi setelah pengenalan fototerapi,104 dan

optimisasi fototerapi dapat mengurangi penggunaan tranfusi tukar ini.96

Terapi Farmakologi

Phenobarbital telah digunakan sejak pertengahan 1960-an untuk meningkatkan konjugasi

dan ekskresi bilirubin,105 tetapi tidak segera efektif. Dalam sebuah penelitian yang melibatkan

1310 perempuan yang bayinya berada pada resiko untuk penyakit kuning, administrasi

phenobarbital pada dosis lebih dari 1 g setiap hari selama minggu terakhir kehamilan

menurunkan insiden penyakit kuning yang berat (didefinisikan sebagai konsentrasi serum

bilirubin lebih dari 16 mg/dl [274 umol per liter]) dan mengurangi kebutuhan untuk transfusi

tukar dengan 6 faktor.106 Namun, pada tikus, phenobarbital mengurangi metabolisme oksidatif

bilirubin dalam jaringan saraf, menunjukkan peningkatan efek risiko sebagai neurotoksik.107

Bilirubin yang tidak terkonjugasi dimetabolisme oleh bilirubin oksidase. Ketika darah

manusia atau tikus dilewatkan melalui filter yang mengandung bilirubin oksidase, lebih dari 90

persen bilirubin rusak di satu pass.108 Prosedur ini mungkin terbukti bermanfaat dalam

pengobatan neonatal dengan hiperbilirubinemia, tetapi itu belum teuji dalam uji klinis. Selain itu,

hal itu mungkin menimbulkan risiko reaksi alergi karena enzim yang berasal dari jamur.108,109

Pencegahan Ensefalopati Bilirubin

Setelah bilirubin telah dikumpulkan, peningkatan pH otak dapat membantu mencegah

ensefalopati, karena bilirubin lebih larut dalam alkali. Pada primata dengan hiperbilirubinemia,

koreksi hasil asidosis pernapasan pada kelainan pembalikan lengkap berpotensi membangkitkan

pendengaran.45 Pada bayi baru lahir dengan hiperbilirubinemia berat, alkalinisasi sedang (pH,

7.45-7.55) dapat dilakukan baik dengan menyuntikkan bikarbonat atau dengan menggunakan

14

strategi ventilasi untuk menurunkan tekanan parsial karbon dioksida dan dengan demikian

meningkatkan pH.

Pendekatan Penyakit Kuning

Banyak variabel mempengaruhi tingkat keparahan hiperbilirubinemia pada bayi,

sehingga sulit untuk mengembangkan sebuah algoritma sederhana untuk intervensi.

Rekomendasi saat ini untuk memulai pengobatan didasarkan pada praktik klinis, dan tidak

diketahui pentingnya menghalangi pengembangan pendekatan yang berlaku secara universal.

Penunjukan tertentu konsentrasi serum bilirubin di mana terapi masih kontroversial, karena

perkiraan aman konsentrasi berdasarkan data historis dari bayi dengan penyakit yang jarang

terlihat sekarang (Rh-hemolisis penyakit). Selain itu, serum bilirubin konsentrasi lebih dari 25

mg/dl jarang ditemukan saat ini.110 Oleh sebab itu, uji klinis terapi akan menjadi sulit untuk

dilakukan karena populasi besar pasien yang akan diperlukan. Hal yang memperumit keadaan,

adanya variabilitas substansial di antara rumah sakit pada metode pengujian untuk

hiperbilirubinemia dan nilai laboratorium yang dilaporkan.110 Selanjutnya, konsentrasi dan durasi

pemaparan bilirubin yang disebut neurotoksik tidak diketahui; bayi prematur atau sakit dan bayi

dengan penyakit hemolisis beresiko lebih besar untuk efek sebagai neurotoksik.

Untuk bayi aterm dengan tidak ada bukti hemolisis, American Academy of pediatric

merekomendasikan memulai fototerapi menurut ambang batas untuk serum bilirubin yang

tergantung pada umur bayi: 15 mg/dl (257 umol/liter) pada usia 25 hingga 48 jam; 18 mg/dl (308

umol per liter) di 49 hingga 72 jam; dan 20 mg/dl (342 umol per liter) di 72 jam atau lebih.111

Sayangnya, nilai-nilai ini tidak didasarkan pada studi prospektif yang besar dan mungkin tidak

berlaku untuk semua bayi. Selain itu, tidak adanya hemolisis dapat mempersulit untuk

pengukuran di hari pertama kehidupan. Terakhir, rekomendasi ini harusnya tidak menjadi

ekstrapolasi untuk bayi prematur atau sakit karena risiko yang lebih tinggi dari efek toksik pada

bayi-bayi ini.112

Oleh karena itu, untuk mencegah perkembangan penyakit kuning patologis, kami dapat

merekomendasikan hati-hati dalam mengambil data untuk memperoleh informasi tentang faktor-

faktor resiko, awal pengukuran serum bilirubin, tes untuk menyingkirkan hemolisis, dan praktek-

praktek menyusui yang bijaksana (awal menyusui dan sering memberikan suplementasi dengan

ASI atau susu formula untuk mencegah dehidrasi). Konsentrasi serum bilirubin hanyalah sebuah

15

penanda kemungkinan efek sebagai neurotoksik dan harus dievaluasi dalam konteks kondisi bayi

secara keseluruhan. Sebagai contoh, dokter harus mempertimbangkan adanya atau tidak adanya

hipoksemia, asidosis, hipoalbuminemia, dan sepsis. Jika hiperbilirubinemia berat terdeteksi,

fototerapi harus dimulai segera. Kami juga menyarankan tindak lanjut awal (dalam waktu 48 jam

setelah keluarnya) untuk mendeteksi penyakit kuning parah.

KESIMPULAN

Dengan persepsi kita yang berubah tentang toksisitas bilirubin dan penekanan, didorong

oleh manajemen perlindungan, pada perawatan rumah sakit yang singkat, insiden kernicterus

meningkat lagi.113,114 Dengan demikian, penyedia layanan kesehatan harus memeriksa ulang

prosedur mereka untuk tindak lanjut terhadap bayi yang baru lahir. Mengevaluasi awal

konsentrasi serum bilirubin untuk semua bayi dengan menggunakan persentil-berbasis

nomogram dan mungkin skrining untuk kondisi genetik harus memfasilitasi antisipasi dan

diagnosis penyakit kuning patologis sebelum keluarnya. Fototerapi ditingkatkan dan penggunaan

metalloporphyrins mungkin mengurangi kebutuhan untuk transfusi tukar dan bahkan membuat

pengobatan sukses hiperbilirubinemia di rumah. Semua bayi yang datang 48 jam atau kurang

setelah pengiriman harus memenuhi kriteria American Academy of Pediatrics untuk awal

pelepasan dan harus diperiksa untuk penyakit kuning dalam waktu dua sampai tiga hari setelah

pelepasan bilirubin.111 Pada akhirnya, pertimbangan serius harus diberikan untuk program

skrining universal untuk hiperbilirubinemia dalam 24-48 jam pertama setelah pengiriman,

dengan pembentukan registri untuk menilai tingkat keparahan toksisitas bilirubin. Kernicterus

adalah suatu kondisi yang mengarah ke cedera neurologis. Komplikasi ini jarang terjadi dan

dapat dicegah dengan terus waspada dan terapi yang tersedia.

REFERENSI

1. Holt LE. The diseases of infancy and childhood: for the use of students and practitioners of medicine. New York: D. Appleton, 1897.

2. Schmorl G. Zur Kenntniss des Ikterus neonatorum, insbesondere derdabei auftretenden Gehirnveränderungen. Verh Dtsch Pathol Ges 1904;6:109-15.

3. Brown AK. Bilirubin metabolism with special reference to neonatal jaundice. Adv Pediatr 1962;12:121-87.

4. Watchko JF, Oksi FA. Bilirubin 20 mg/dl=vigintiphobia. Pediatrics 1983;71:660-3.

16

5. Newman TB, Klebanoff MA. Neonatal hyperbilirubinemia and longterm outcome: another look at the Collaborative Perinatal Project. Pediatrics 1993;92:651-7.

6. Newman TB, Maisels MJ. Does hyperbilirubinemia damage the brain of healthy full-term infants? Clin Perinatol 1990;17:331-58.

7. Idem. Evaluation and treatment of jaundice in the term newborn: a kinder, gentler approach. Pediatrics 1992;89:809-18.

8. Braveman P, Egerter S, Pearl M, Marchi K, Miller C. Problems associated with early discharge of newborn infants: early discharge of newborns and mothers: a critical review of the literature. Pediatrics 1995;96:716-26.

9. Britton JR, Britton HL, Beebe SA. Early discharge of the term newborn: a continued dilemma. Pediatrics 1994;94:291-5.

10. Gopinathan V, Miller NJ, Milner AD, Rice-Evans CA. Bilirubin and ascorbate antioxidant activity in neonatal plasma. FEBS Lett 1994;349: 197-200.

11. Penn AA, Enzmann DR, Hahn JS, Stevenson DK. Kernicterus in a full term infant. Pediatrics 1994;93:1003-6.

12. Maisels MJ, Newman TB. Kernicterus in otherwise healthy, breast-fed term newborns. Pediatrics 1995;96:730-3.

13. Brouillard R. Measurement of red blood cell life-span. JAMA 1974; 230:1304-5.14. Halamek LP, Stevenson DK. Neonatal jaundice and liver disease. In: Fanaroff AA, Martin

RJ, eds. Neonatal-perinatal medicine: diseases of the fetus and infant. 6th ed. Vol. 2. St. Louis: Mosby–Year Book, 1997:1345-89.

15. Vreman HJ, Wong RJ, Stevenson DK. Carbon monoxide in breath, blood, and other tissues. In: Penney DG, ed. Carbon monoxide toxicity. Boca Raton, Fla.: CRC Press, 2000:22-30.

16. MacDonald MG. Hidden risks: early discharge and bilirubin toxicity due to glucose 6-phosphate dehydrogenase deficiency. Pediatrics 1995;96: 734-8.

17. Slusher TM, Vreman HJ, McLaren DW, Lewison LJ, Brown AK, Stevenson DK. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and carboxyhemoglobin concentrations associated with bilirubin-related morbidity and death in Nigerian infants. J Pediatr 1995;126:102-8.

18. Johnson JD, Angelus P, Aldrich M, Skipper BJ. Exaggerated jaundice in Navajo neonates: the role of bilirubin production. Am J Dis Child 1986; 140:889-90.

19. Fischer AF, Nakamura H, Uetani Y, Vreman HJ, Stevenson DK. Comparison of bilirubin production in Japanese and Caucasian infants. J PediatrGastroenterol Nutr 1988;7:27

20. Bancroft JD, Kreamer B, Gourley GR. Gilbert syndrome accelerates development of neonatal jaundice. J Pediatr 1998;132:656-60.

21. Green RM, Gollan JL. Crigler-Najjar disease type I: therapeutic approaches to genetic liver diseases into the next century. Gastroenterology 1997;112:649-51.

22. Kaplan M, Rubaltelli FF, Hammerman C, et al. Conjugated bilirubin in neonates with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. J Pediatr 1996;128:695-7.

23. Bosma PJ, Chowdhury JR, Bakker C, et al. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert’s syndrome. N Engl J Med 1995;333:1171-5.

17

24. Beutler E, Gelbart T, Demina A. Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism? Proc Natl Acad Sci U S A 1998;95: 8170-4.

25. Akaba K, Kimura T, Sasaki A, et al. Neonatal hyperbilirubinemia and mutation of the bilirubin uridine diphosphate-glucuronosyltransferas gene: a common missense mutation among Japanese, Koreans and Chinese. Biochem Mol Biol Int 1998;46:21-6.

26. Kaplan M, Renbaum P, Levy-Lahad E, Hammerman C, Lahad A, Beutler E. Gilbert syndrome and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a dose-dependent genetic interaction crucial to neonatal hyperbilirubinemia. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:12128-32.

27. Gartner U, Goeser T, Wolkoff AW. Effect of fasting on the uptake of bilirubin and sulfobromophthalein by the isolated perfused rat liver. Gastroenterology 1997;113:1707-13.

28. Kotal P, Vitek L, Fevery J. Fasting-related hyperbilirubinemia in rats: the effect of decreased intestinal motility. Gastroenterology 1996;111:217-23.

29. Chuniaud L, Dessante M, Chantoux F, Blondeau JP, Francon J, Trivin F. Cytotoxicity of bilirubin for human fibroblasts and rat astrocytes in culture: effect of the ratio of bilirubin to serum albumin. Clin Chim Acta 1996;256:103-14.

30. Amato MM, Kilguss NV, Gelardi NL, Cashore WJ. Dose-effect relationship of bilirubin on striatal synaptosomes in rats. Biol Neonate 1994;66:288-93.

31. Hoffman DJ, Zanelli SA, Kubin J, Mishra OP, Delivoria-Papadopoulos M. The in vivo effect of bilirubin on the N-methyl-D-aspartate receptor/ion channel complex in the brains of newborn piglets. Pediatr Res 1996; 40:804-8.

32. Bratlid D. How bilirubin gets into the brain. Clin Perinatol 1990;17: 449-65.33. Sellinger M, Haag K, Burckhardt G, Gerok W, Knauf H. Sulfated bile acids inhibit Na(+)-H+

antiport in human kidney brush-border membrane vesicles. Am J Physiol 1990;258:F986-F991.

34. Roger C, Koziel V, Vert P, Nehlig A. Regional cerebral metabolic consequences of bilirubin in rat depend upon post-gestational age at the time of hyperbilirubinemia. Brain Res Dev Brain Res 1995;87:194-202.

35. Hsia DY-Y, Allen FH Jr, Gellis SS, Diamond LK. Erythroblastosis fetalis. VIII. Studies of serum bilirubin in relation to kernicterus. N Engl J Med 1952;247:668-71.

36. Johnston WH, Angara V, Baumal R, et al. Erythroblastosis fetalis and hyperbilirubinemia: a five-year follow-up with neurological, psychological, and audiological evaluation. Pediatrics 1967;39:88-92.

37. Bilirubin and brain injury. In: Volpe JJ. Neonatal neurology. Philadelphia: W.B. Saunders, 1995:490-514.

38. Silverman WA, Andersen DH, Blanc WA, Crozier DN. A difference in mortality rate and incidence of kernicterus among premature infants allotted to two prophylactic antibacterial regimens. Pediatrics 1956;18:614-25

39. Jardine DS, Rogers K. Relationship of benzyl alcohol to kernicterus, intraventricular hemorrhage, and mortality in preterm infants. Pediatrics 1989;83:153-60.

18

40. Watchko JF, Daood MJ, Hansen TW. Brain bilirubin content is increased in P-glycoprotein-deficient transgenic null mutant mice. Pediatr Res 1998;44:763-6.

41. Connolly AM, Volpe JJ. Clinical features of bilirubin encephalopathy. Clin Perinatol 1990;17:371-9.

42. Ahlfors CE. Criteria for exchange transfusion in jaundiced newborns. Pediatrics 1994;93:488-94.

43. Levine RL, Fredericks WR, Rapoport SI. Clearance of bilirubin from rat brain after reversible osmotic opening of the blood-brain barrier. Pediatr Res 1985;19:1040-3.

44. Brodersen R, Stern L. Deposition of bilirubin acid in the central nervous zsystem — a hypothesis for the development of kernicterus. Acta Paediatr Scand 1990;79:12-9.

45. Wennberg RP, Gospe SM Jr, Rhine WD, Seyal M, Saeed D, Sosa G. Brainstem bilirubin toxicity in the newborn primate may be promoted and reversed by modulating PCO2. Pediatr Res 1993;34:6-9.

46. Conlee JW, Shapiro SM. Development of cerebellar hypoplasia in jaundiced Gunn rats: a quantitative light microscopic analysis. Acta Neuropathol (Berl) 1997;93:450-60.

47. Johnson L, Brown AK. A pilot registry for acute and chronic kernicterus in term and near-term infants. Pediatrics 1999;104:736. abstract.

48. Martich-Kriss V, Kollias SS, Ball WS Jr. MR findings in kernicterus. AJNR Am J Neuroradiol 1995;16:Suppl:819-21.

49. Scheidt PC, Mellits ED, Hardy JB, Drage JS, Boggs TR. Toxicity to bilirubin in neonates: infant development during first year in relation to maximum neonatal serum bilirubin concentration. J Pediatr 1977;91:292-7.

50. Van de Bor M, van Zeben-van der Aa TM, Verloove-Vanhorick SP, Brand R, Ruys JH. Hyperbilirubinemia in preterm infants and neurodevelopmental outcome at 2 years of age: results of a national collaborative survey. Pediatrics 1989;83:915-20.

51. Van de Bor M, Ens-Dokkum M, Schreuder AM, Veen S, Brand R, Verloove-Vanhorick SP. Hyperbilirubinemia in low birth weight infants and outcome at 5 years of age. Pediatrics 1992;89:359-64.

52. Vohr BR, Kapr D, O’Dea C, et al. Behavioral changes correlated with brain-stem auditory evoked responses in term infants with moderate hyperbilirubinemia. J Pediatr 1990;117:288-91

53. Gupta AK, Mann SB. Is auditory brainstem response a bilirubin toxicity marker? Am J Otolaryngol 1998;19:232-6.

54. Agrawal VK, Shukla R, Misra PK, Kapoor RK, Malik GK. Brainstem auditory evoked response in newborns with hyperbilirubinemia. Indian Pediatri 1998;35:513-8.

55. Seidman DS, Paz I, Stevenson DK, Laor A, Danon YL, Gale R. Neonatal hyperbilirubinemia and physical and cognitive performance at 17 years of age. Pediatrics 1991;88:828-33.

56. Johnson LH, Sivieri E, Bhutani V. Neurologic outcome of singleton »2500g CORE Project babies not treated for hyperbilirubinemia. Pediatr Res 1999;45:203A. abstract.

57. Seidman DS, Stevenson DK, Ergaz Z, Gale R. Hospital readmission due to neonatal hyperbilirubinemia. Pediatrics 1995;96:727-9.

19

58. Maisels MJ, Kring E. Length of stay, jaundice, and hospital readmission. Pediatrics 1998;101:995-8.

59. Hansen TW. Kernicterus in a full-term infant: the need for increased vigilance. Pediatrics 1995;95:798-9.

60. Stanley TV. A case of kernicterus in New Zealand: a predictable tragedy? J Paediatr Child Health 1997;33:451-3

61. Stevenson DK, Vreman HJ, Oh W, et al. Bilirubin production in healthy term infants as measured by carbon monoxide in breath. Clin Chem 1994;40:1934-9

62. Stevenson DK, Bartoletti AL, Ostrander CR, Johnson JD. Pulmonary excretion of carbon monoxide in the human infant as an index of bilirubin production. II. Infants of diabetic mothers. J Pediatr 1979;94:956-8.

63. Johnson JD, Aldrich M, Angelus P, et al. Oxytocin and neonatal hyperbilirubinemia: studies of bilirubin production. Am J Dis Child 1984; 138:1047-50.

64. Bhutani VK, Johnson L, Sivieri EM. Predictive ability of a predischarge hour-specific serum bilirubin for subsequent significant hyperbilirubinemia in healthy term and near-term newborns. Pediatrics 1999;103:6-14.

65. Maisels MJ, Newman TB. Predicting hyperbilirubinemia in newborns: the importance of timing. Pediatrics 1999;103:493-5.

66. Dai J, Parry DM, Krahn J. Transcutaneous bilirubinometry: its role in the assessment of neonatal jaundice. Clin Biochem 1997;30:1-9.

67. Knudsen A, Ebbesen F. Transcutaneous bilirubinometry in neonatal intensive care units. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1996;75:F53-F56.

68. Maisels MJ, Kring E. Transcutaneous bilirubinometry decreases the need for serum bilirubin measurements and saves money. Pediatrics 1997; 99:599-601.

69. Vreman HJ, Stevenson DK, Oh W, et al. Semiportable electrochemical instrument for determining carbon monoxide in breath. Clin Chem 1994; 40:1927-33.

70. Vreman HJ, Baxter LM, Stone RT, Stevenson DK. Evaluation of a fully automated end-tidal carbon monoxide instrument for breath analysis. Clin Chem 1996;42:50-6.

71. Tan KL. Decreased response to phototherapy for neonatal jaundice in breast-fed infants. Arch Pediatr Adolesc Med 1998;152:1187-90.

72. Martin-Calama J, Bunuel J, Valero MT, et al. The effect of feeding glucose water to breastfeeding newborns on weight, body temperature, blood glucose, and breastfeeding duration. J Hum Lact 1997;13:209-13.

73. Davis DR, Yeary RA. Activated charcoal as an adjunct to phototherapy for neonatal jaundice. Dev Pharmacol Ther 1987;10:12-20.

74. Odell GB, Gutcher GR, Whitington PF, Yang G. Enteral administration of agar as an effective adjunct to phototherapy of neonatal hyperbilirubinemia. Pediatr Res 1983;17:810-4.

75. Tan KL, Jacob E, Liew DS, Karim SM. Cholestyramine and phototherapy for neonatal jaundice. J Pediatr 1984;104:284-6.

76. Stevenson DK, Rodgers PA, Vreman HJ. The use of metalloporphyrins for the chemoprevention of neonatal jaundice. Am J Dis Child 1989; 143:353-6.

20

77. Valaes T, Petmezaki S, Henschke C, Drummond GS, Kappas A. Control of jaundice in preterm newborns by an inhibitor of bilirubin production: studies with tin-mesoporphyrin. Pediatrics 1994;93:1-11.

78. Kappas A, Drummond GS, Henschke C, Valaes T. Direct comparison of Sn-mesoporphyrin, an inhibitor of bilirubin production, and phototherapy in controlling hyperbilirubinemia in term and near-term newborns. Pediatrics 1995;95:468-74.

79. Martinez JC, Garcia HO, Otheguy LE, Drummond GS, Kappas A. Control of severe hyperbilirubinemia in full-term newborns with the inhibitor of bilirubin production Sn-mesoporphyrin. Pediatrics 1999;103:1-5.

80. Kappas A, Drummond GS. Control of heme metabolism with synthetic metalloporphyrins. J Clin Invest 1986;77:335-9.

81. Scott J, Quirke JM, Vreman HJ, Stevenson DK, Downum KR. Metalloporphyrin phototoxicity. J Photochem Photobiol B 1990;7:149-57.

82. Vreman HJ, Wong RJ, Williams SA, Stevenson DK. In vitro heme oxygenase isozyme activity inhibition by metalloporphyrins. Pediatr Res 1998;43:202A. abstract.

83. Cremer RJ, Perryman RW, Richards DH. Influence of light on the hyperbilirubinaemia of infants. Lancet 1958;1:1094-7.

84. Ennever JF, Costarino AT, Polin RA, Speck WT. Rapid clearance of a structural isomer of bilirubin during phototherapy. J Clin Invest 1987;79: 1674-8.

85. Ennever JF. Blue light, green light, white light, more light: treatment of neonatal jaundice. Clin Perinatol 1990;17:467-81.

86. Vecchi C, Donzelli GP, Migliorini MG, Sbrana G. Green light in phototherapy. Pediatr Res 1983;17:461-3.

87. Tan KL. Efficacy of fluorescent daylight, blue, and green lamps in the management of nonhemolytic hyperbilirubinemia. J Pediatr 1989;114:132-7.

88. Idem. Phototherapy for neonatal jaundice. Clin Perinatol 1991;18: 423-39.89. Myara A, Sender A, Valette V, et al. Early changes in cutaneous bilirubin and serum

bilirubin isomers during intensive phototherapy of jaundiced neonates with blue and green light. Biol Neonate 1997;71:75-82.

90. Lucey J, Ferriero M, Hewitt J. Prevention of hyperbilirubinemia of prematurity by phototherapy. Pediatrics 1968;41:1047-54.

91. Gale R, Dranitzki Z, Dollberg S, Stevenson DK. A randomized, controlled application of the Wallaby phototherapy system compared with standard phototherapy. J Perinatol 1990;10:239-42.

92. Holtrop PC, Madison K, Maisels MJ. A clinical trial of fiberoptic phototherapy vs conventional therapy. Am J Dis Child 1992;146:235-7.

93. Kang JH, Shankaran S. Double phototherapy with high irradiance compared with single phototherapy in neonates with hyperbilirubinemia. Am J Perinatol 1995;12:178-80.

94. Vreman HJ, Wong RJ, Stevenson DK, et al. Light-emitting diodes: a novel light source for phototherapy. Pediatr Res 1998;44:804-9.

95. Maisels MJ. Why use homeopathic doses of phototherapy? Pediatrics 1996;98:283-7.

21

96. Hansen TW. Acute management of extreme neonatal jaundice — the potential benefits of intensified phototherapy and interruption of enterohepatic bilirubin circulation. Acta Paediatr 1997;86:843-6.

97. Practice parameter: management of hyperbilirubinemia in the healthy term newborn. Pediatrics 1994;94:558-65. [Erratum, Pediatrics 1995;95: 458-61.]

98. Yetman RJ, Parks DK, Huseby V, Mistry K, Garcia J. Rebound bilirubin levels in infants receiving phototherapy. J Pediatr 1998;133:705-7.

99. Diamond LK, Allen FH Jr, Thomas WO Jr. Erythroblastosis fetalis. VII. Treatment with exchange transfusion. N Engl J Med 1951;244:39-49.

100.Odell GB, Cohen SN, Gordes EH. Administration of albumin in the management of hyperbilirubinemia by exchange transfusions. Pediatrics 1962;30:613-21.

101.Livaditis A, Wallgren G, Faxelius G. Necrotizing enterocolitis after catheterization of the umbilical vessels. Acta Paediatr Scand 1974;63:277-82.

102.Lauer BA, Githens JH, Hayward AR, Conrad PD, Yanagihara RT, Tubergen DG. Probable graft-vs-graft reaction in an infant after exchange transfusion and marrow transplantation. Pediatrics 1982;70:43-7.

103. Jackson JC. Adverse events associated with exchange transfusion in healthy and ill newborns. Pediatrics 1997;99:724. abstract.

104.Valaes T, Koliopoulos C, Koltsidopoulos A. The impact of phototherapy in the management of neonatal hyperbilirubinemia: comparison of historical cohorts. Acta Paediatr 1996;85:273-6.

105.Stern L, Khanna NN, Levy G, Yaffe SJ. Effect of phenobarbital on hyperbilirubinemia and glucuronide formation in newborns. Am J Dis Child 1970;120:26-31.

106.Valaes T, Kipouros K, Petmezaki S, Solman M, Doxiadis SA. Effectiveness and safety of prenatal phenobarbital for the prevention of neonatal jaundice. Pediatr Res 1980;14:947-52.

107.Hansen TW, Tommarello S. Effect of phenobarbital on bilirubin metabolism in rat brain. Biol Neonate 1998;73:106-11.

108.Lavin A, Sung C, Klibanov AM, Langer R. Enzymatic removal of bilirubin from blood: a potential treatment for neonatal jaundice. Science 1985;230:543-5.

109.Mullon CJ, Tosone CM, Langer R. Simulation of bilirubin detoxifi- cation in the newborn using an extracorporeal bilirubin oxidase reactor. Pediatr Res 1989;26:452-7. [Erratum, Pediatr Res 1990;27:117.]

110.Newman TB, Escobar GJ, Gonzales VM, Armstrong MA, Gardner MN, Folck BF. Frequency of neonatal bilirubin testing and hyperbilirubinemia in a large health maintenance organization. Pediatrics 1999;104: 1198-203.

111.Hyperbilirubinemia. In: Guidelines for perinatal care. 4th ed. Elk Grove Village, Ill.: American Academy of Pediatrics, 1997:183-8.

112.Tan KL. Neonatal jaundice in ‘healthy’ very low birthweight infants. Aust Paediatr J 1987;23:185-8.

113.Maisels MJ, Newman TB. Jaundice in full-term and near-term babies who leave the hospital within 36 hours: the pediatrician’s nemesis. Clin Perinatol 1998;25:295-302.

22

114.Newborns’ and Mothers’ Health Protection Act of 1996, tit. 6 (Departments of Veterans Affairs and Housing and Urban Development, and Independent Agencies Appropriations (1997)) (brochure).

23