26

BAB IPENDAHULUAN

1.1. Latar BelakangPenyakit Parkinson merupakan penyakit neurodegeneratif ke 2 paling sering dijumpai setelah penyakit Alzheimer. Berbagai gejala penyakit Parkinson, antara lain tremor waktu istirahat, telah dikemukakan sejak Glen tahun 138-201, bahkan berbagai macam tremor sudah digambarkan tahun 2500 sebelum masehi oleh bangsa India. Namun Dr. James Parkinson pada tahun 1817 yang pertama kali menulis deskripsi gejala penyakit Parkinson dengan rinci dan lengkap kecuali kelemahan otot sehingga disebutnya paralysis agitans. Pada tahun 1894, Blocg dan Marinesco menduga substansia nigra sebagai lokus lesi, dan tahun 1919 Tretiakoff menyimpulkan dari hasil penelitian post mortem penderita penyakit Parkinson pada disertasinya bahwa ada kesamaan lesi yang ditemukan yaitu lesi disubstansia nigra. Lebih lanjut, secara terpisah dan dengan cara berbeda ditunjukkan Bein, Carlsson dan Hornykiewicz tahun 1950an, bahwa penurunan kadar dopamine sebagai kelainan biokimiawi yang mendasari penyakit Parkinson.1,2Penyakit Parkinson terjadi di seluruh dunia, jumlah penderita antara pria dan wanita seimbang. 5 10 % orang yang terjangkit penyakit parkinson, gejala awalnya muncul sebelum usia 40 tahun, tapi rata-rata menyerang penderita pada usia 65 tahun. Secara keseluruhan, pengaruh usia pada umumnya mencapai 1 % di seluruh dunia dan 1,6 % di Eropa, meningkat dari 0,6 % pada usia 60 64 tahun sampai 3,5 % pada usia 85 89 tahun. Di Amerika Serikat, ada sekitar 500.000 penderita parkinson. Di Indonesia sendiri, dengan jumlah penduduk 210 juta orang, diperkirakan ada sekitar 200.000-400.000 penderita. Rata-rata usia penderita di atas 50 tahun dengan rentang usia-sesuai dengan penelitian yang dilakukan di beberapa rumah sakit di Sumatera dan Jawa- 18 hingga 85 tahun. Statistik menunjukkan, baik di luar negeri maupun di dalam negeri, lelaki lebih banyak terkena dibanding perempuan (3:2) dengan alasan yang belum diketahui.1,2Tanda-tanda khas yang ditemukan pada penderita diantaranya resting tremor, rigiditas, bradikinesia, dan instabilitas postural. Johnson dkk. mengemukakan bahwa diagnosis klinis penyakit Parkinson dapat ditegakkan bila dijumpai sekurang-kurangnya 2 dari 4 gejala tersebut. Tanda-tanda motorik tersebut merupakan akibat dari degenerasi neuron dopaminergik pada system nigrostriatal. Namun, derajat keparahan defisit motorik tersebut beragam. Tanda-tanda motorik pasien sering disertai depresi, disfungsi kognitif, gangguan tidur, dan disfungsi autonom.1,2Penderita Penyakit Parkinson mengalami kesulitan dalam memulai suatu pergerakan dan terjadi kekakuan otot. Jika lengan bawah ditekuk ke belakang atau diluruskan oleh orang lain, maka gerakannya terasa kaku. Kekakuan dan imobilitas bisa menyebabkan sakit otot dan kelelahan. Penderita Penyakit Parkinson mengalami kesulitan dalam melangkah dan seringkali berjalan tertatih-tatih dimana lengannya tidak berayun sesuai dengan langkahnya. Jika penderita Penyakit Parkinson sudah mulai berjalan, mereka mengalami kesulitan untuk berhenti atau berbalik. Langkahnya bertambah cepat sehingga mendorong mereka untuk berlari kecil supaya tidak terjatuh. Sikap tubuhnya menjadi bungkuk dan sulit mempertahankan keseimbangan sehingga cenderung jatuh ke depan atau ke belakang. 1,2Wajah penderita Penyakit Parkinson menjadi kurangekspresif karena otot-otot wajah untuk membentuk ekspresi tidak bergerak, kadang disalah artikan sebagai depresi, walaupun banyak penderita Penyakit Parkinson yang akhirnya mengalami depresi. Pandangan tampak kosong dengan mulut terbuka dan matanya jarang mengedip. Penderita Penyakit Parkinson seringkali ileran atau tersedak karena kekakuan pada otot wajah dan tenggorokan menyebabkan kesulitan menelan. Penderita Penyakit Parkinson berbicara sangat pelan dan tanpa aksen (monoton) dan menjadi gagap karena mengalami kesulitan dalam mengartikulasikan fikirannya. Sebagian besar penderita memiliki intelektual yang normal,tetapi ada juga yang menjadi pikun.1,2BAB IIPEMBAHASAN

2.1. DefinisiParkinson berasal dari kata parkinsonism yaitu syndroma gangguan neurodegenrative yang ditandai dengan rigiditas, tremor, bradykinesis, dan kelemahan refleks postural disebabkan karena kadar dopamin yang menurun.3Penyakit parkinson adalah penyakit neurodegeneratif progresif yang berkaitan erat dengan usia. Secara patologis penyakit parkinson ditandai oleh degenerasi neuron-neuron berpigmen neuromelamin, terutama di pars kompakta substansia nigra yang disertai inklusi sitoplasmik eosinofilik (Lewy bodies), atau disebut juga parkinsonisme idiopatik atau primer.1,2,3

2.2 Klasifikasi Penyakit parkinson dapat dibagi atas 3 kategori, yaitu :1,2,31. Parkinson primer/idiopatik/paralysis agitans. Sering dijumpai dalam praktek sehari-hari dan kronis, tetapi penyebabnya belum jelas. Kira-kira 7 dari 8 kasus parkinson termasuk jenis ini.2. Parkinson sekunder atau simtomatikDapat disebabkan pasca ensefalitis virus, pasca infeksi lain : tuberkulosis, sifilis meningovaskuler. Toksin seperti 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), Mn, CO, sianida. Obat-obatan yang menghambat reseptor dopamin dan menurunkan cadangan dopamin misalnya golongan fenotiazin, reserpin, tetrabenazin dan lain-lain, misalnya perdarahan serebral pasca trauma yang berulang-ulang pada petinju, infark lakuner, tumor serebri, hipoparatiroid dan kalsifikasi.

3. Sindrom Parkinson Plus (Multiple System Degeneration)Pada kelompok ini gejalanya hanya merupakan sebagian dari gambaran penyakit keseluruhan. Jenis ini bisa didapat pada Progressive supranuclear palsy, Multiple system atrophy (sindrom Shy-drager, degenerasi striatonigral, olivo pontocerebellar degeneration, parkinsonism-amyotrophy syndrome), Degenerasi kortikobasal ganglionik, Sindrom demensia, Hidrosefalus normotensif, dan Kelainan herediter (Penyakit Wilson, penyakit Huntington, Parkinsonisme familial dengan neuropati peripheral).

2.3 Etiologi 3,4Etiologi Parkinson primer masih belum diketahui. Terdapat beberapa dugaan, di antaranya ialah : infeksi oleh virus yang non-konvensional (belum diketahui), reaksi abnormal terhadap virus yang sudah umum, pemaparan terhadap zat toksik yang belum diketahui, terjadinya penuaan yang prematur atau dipercepat. Parkinson disebabkan oleh rusaknya sel-sel otak, tepatnya di substansi nigra. Suatu kelompok sel yang mengatur gerakan-gerakan yang tidak dikehendaki (involuntary). Akibatnya, penderita tidak bisa mengatur/menahan gerakan-gerakan yang tidak disadarinya.Mekanisme bagaimana kerusakan itu belum jelas benar, akan tetapi ada beberapa faktor resiko ( multifaktorial ) yang telah diidentifikasikan, yaitu: 4,51. Usia: Insiden meningkat dari 10 per 10.000 penduduk pada usia 50 sampai 200 dari 10.000 penduduk pada usia 80 tahun. Hal ini berkaitan dengan reaksi mikrogilial yang mempengaruhi kerusakan neuronal, terutama pada substansia nigra pada penyakit parkinson.2. Genetik: Penelitian menunjukkan adanya mutasi genetik yang berperan pada penyakit parkinson. Yaitu mutasi pada gen a-sinuklein pada lengan panjang kromosom 4 (PARK1) pada pasien dengan Parkinsonism autosomal dominan. Pada pasien dengan autosomal resesif parkinson, ditemukan delesi dan mutasi point pada gen parkin (PARK2) di kromosom 6. Selain itu juga ditemukan adanya disfungsi mitokondria. Adanya riwayat penyakit parkinson pada keluarga meningakatkan faktor resiko menderita penyakit parkinson sebesar 8,8 kali pada usia kurang dari 70 tahun dan 2,8 kali pada usia lebih dari 70 tahun. Meskipun sangat jarang, jika disebabkan oleh keturunan, gejala parkinsonisme tampak pada usia relatif muda. Kasus-kasus genetika di USA sangat sedikit, belum ditemukan kasus genetika pada 100 penderita yang diperiksa. Di Eropa pun demikian. Penelitian di Jerman menemukan hasil nol pada 70 penderita. Contoh klasik dari penyebab genetika ditemukan pada keluarga-keluarga di Italia karena kasus penyakit itu terjadi pada usia 46 tahun. 3. Faktor Lingkungana) Xenobiotik: Berhubungan erat dengan paparan pestisida yang dapat menimbulkan kerusakan mitokondria.b) Pekerjaan: Lebih banyak pada orang dengan paparan metal yang lebih tinggi dan lama.c) Infeksi: Paparan virus influenza intrautero diduga turut menjadi faktor predesposisi penyakit parkinson melalui kerusakan substansia nigra. Penelitian pada hewan menunjukkan adanya kerusakan substansia nigra oleh infeksi Nocardia astroides.d) Diet: Konsumsi lemak dan kalori tinggi meningkatkan stress oksidatif, salah satu mekanisme kerusakan neuronal pada penyakit parkinson. Sebaliknya,kopi merupakan neuroprotektif.4. Ras: angka kejadian Parkinson lebih tinggi pada orang kulit putih dibandingkan kulit berwarna.5. Trauma kepala: Cedera kranio serebral bisa menyebabkan penyakit parkinson, meski peranannya masih belum jelas benar.6. Stress dan depresi : Beberapa penelitian menunjukkan depresi dapat mendahului gejala motorik. Depresi dan stress dihubungkan dengan penyakit parkinson karena pada stress dan depresi terjadi peningkatan turnover katekolamin yang memacu stress oksidatif.

2.4 PatofisiologiSecara umum dapat dikatakan bahwa penyakit Parkinson terjadi karena penurunan kadar dopamine akibat kematian neuron di substansia nigra pars compacta (SNc) sebesar 40-50% yang disertai dengan inklusi sitoplasmik eosinofilik (Lewy bodies) dengan penyebab multifaktor.7Substansia nigra (sering disebut black substance), adalah suatu region kecil di otak (brain stem) yang terletak sedikit di atas medulla spinalis. Bagian ini menjadi pusat control/koordinasi dari seluruh pergerakan. Sel-selnya menghasilkan neurotransmitter yang disebut dopamine, yang berfungsi untuk mengatur seluruh gerakan otot dan keseimbangan tubuh yang dilakukan oleh sistem saraf pusat. Dopamine diperlukan untuk komunikasi elektrokimia antara sel-sel neuron di otak terutama dalam mengatur pergerakan, keseimbangan dan refleks postural, serta kelancaran komunikasi (bicara). Pada penyakit Parkinson sel-sel neuron di SNc mengalami degenerasi, sehingga produksi dopamine menurun dan akibatnya semua fungsi neuron di system saraf pusat (SSP) menurun dan menghasilkan kelambatan gerak (bradikinesia), kelambatan bicara dan berpikir (bradifrenia), tremor dan kekauan (rigiditas).6,7

Dopaminergic pathways of the human brain in normal condition (left) and Parkinson's disease (right). Red Arrows indicate suppression of the target, blue arrows indicate stimulation of target structure.Hipotesis terbaru proses patologi yang mendasari proses degenerasi neuron SNc adalah stress oksidatif. Stress oksidatif menyebabkan terbentuknya formasi oksiradikal, seperti dopamine quinon yang dapat bereaksi dengan alfa sinuklein (disebut protofibrils). Formasi ini menumpuk, tidak dapat di gradasi oleh ubiquitin-proteasomal pathway, sehingga menyebabkan kematian sel-sel SNc. Mekanisme patogenik lain yang perlu dipertimbangkan antara lain:5,6 Efek lain dari stres oksidatif adalah terjadinya reaksi antara oksiradikal dengan nitric-oxide (NO) yang menghasilkan peroxynitric-radical. Kerusakan mitokondria sebagai akibat penurunan produksi adenosin trifosfat (ATP) dan akumulasi elektron-elektron yang memperburuk stres oksidatif, akhirnya menghasilkan peningkatan apoptosis dan kematian sel. Perubahan akibat proses inflamasi di sel nigra, memproduksi sitokin yang memicu apoptosis sel-sel SNc.

2.5 Gejala Klinis Gejala Motorik6,7

Gambaran klinis penyakit Parkinson

a. Tremor Gejala penyakit parkinson sering luput dari pandangan awam, dan dianggap sebagai suatu hal yang lumrah terjadi pada orang tua. Salah satu ciri khas dari penyakit parkinson adalah tangan tremor (bergetar) jika sedang beristirahat. Namun, jika orang itu diminta melakukan sesuatu, getaran tersebut tidak terlihat lagi. Itu yang disebut resting tremor, yang hilang juga sewaktu tidur.6Tremor terdapat pada jari tangan, tremor kasar pada sendi metakarpofalangis, kadang-kadang tremor seperti menghitung uang logam atau memulung-mulung (pill rolling). Pada sendi tangan fleksi-ekstensi atau pronasi-supinasi pada kaki fleksi-ekstensi, kepala fleksi-ekstensi atau menggeleng, mulut membuka menutup, lidah terjulur-tertarik. Tremor ini menghilang waktu istirahat dan menghebat waktu emosi terangsang (resting/ alternating tremor).6 Tremor tidak hanya terjadi pada tangan atau kaki, tetapi bisa juga terjadi pada kelopak mata dan bola mata, bibir, lidah dan jari tangan (seperti orang menghitung uang). Semua itu terjadi pada saat istirahat/tanpa sadar. Bahkan, kepala penderita bisa bergoyang-goyang jika tidak sedang melakukan aktivitas (tanpa sadar). Artinya, jika disadari, tremor tersebut bisa berhenti. Pada awalnya tremor hanya terjadi pada satu sisi, namun semakin berat penyakit, tremor bisa terjadi pada kedua belah sisi.6

b. Rigiditas/kekakuan6Tanda yang lain adalah kekakuan (rigiditas). Jika kepalan tangan yang tremor tersebut digerakkan (oleh orang lain) secara perlahan ke atas bertumpu pada pergelangan tangan, terasa ada tahanan seperti melewati suatu roda yang bergigi sehingga gerakannya menjadi terpatah-patah/putus-putus. Selain di tangan maupun di kaki, kekakuan itu bisa juga terjadi di leher. Akibat kekakuan itu, gerakannya menjadi tidak halus lagi seperti break-dance. Gerakan yang kaku membuat penderita akan berjalan dengan postur yang membungkuk. Untuk mempertahankan pusat gravitasinya agar tidak jatuh, langkahnya menjadi cepat tetapi pendek-pendek.Adanya hipertoni pada otot fleksor ekstensor dan hipertoni seluruh gerakan, hal ini oleh karena meningkatnya aktifitas motorneuron alfa, adanya fenomena roda bergigi (cogwheel phenomenon).6 c. Akinesia/Bradikinesia6 Kedua gejala di atas biasanya masih kurang mendapat perhatian sehingga tanda akinesia/bradikinesia muncul. Gerakan penderita menjadi serba lambat. Dalam pekerjaan sehari-hari pun bisa terlihat pada tulisan/tanda tangan yang semakin mengecil, sulit mengenakan baju, langkah menjadi pendek dan diseret. Kesadaran masih tetap baik sehingga penderita bisa menjadi tertekan (stres) karena penyakit itu. Wajah menjadi tanpa ekspresi. Kedipan dan lirikan mata berkurang, suara menjadi kecil, refleks menelan berkurang, sehingga sering keluar air liur. Gerakan volunter menjadi lambat sehingga berkurangnya gerak asosiatif, misalnya sulit untuk bangun dari kursi, sulit memulai berjalan, lambat mengambil suatu obyek, bila berbicara gerak lidah dan bibir menjadi lambat. Bradikinesia mengakibatkan berkurangnya ekspresi muka serta mimik dan gerakan spontan yang berkurang, misalnya wajah seperti topeng, kedipan mata berkurang, berkurangnya gerak menelan ludah sehingga ludah suka keluar dari mulut.

d. Tiba-tiba Berhenti atau Ragu-ragu untuk Melangkah6 Gejala lain adalah freezing, yaitu berhenti di tempat saat mau mulai melangkah, sedang berjalan, atau berputar balik; dan start hesitation, yaitu ragu-ragu untuk mulai melangkah. Bisa juga terjadi sering kencing, dan sembelit. Penderita menjadi lambat berpikir dan depresi. Hilangnya refleks postural disebabkan kegagalan integrasi dari saraf propioseptif dan labirin dan sebagian kecil impuls dari mata, pada level talamus dan ganglia basalis yang akan mengganggu kewaspadaan posisi tubuh. Keadaan ini mengakibatkan penderita mudah jatuh.e. Mikrografia6Tulisan tangan secara gradual menjadi kecil dan rapat, pada beberapa kasus hal ini merupakan gejala dini.

Gambar tulisan micrographia pada penderita Parkinson

f. Langkah dan gaya jalan (sikap Parkinson)6Berjalan dengan langkah kecil menggeser dan makin menjadi cepat (marche a petit pas), stadium lanjut kepala difleksikan ke dada, bahu membengkok ke depan, punggung melengkung bila berjalan. Beberapa gambar postur tubuh dan gait pasien Parkinson

g. Bicara monotonHal ini karena bradikinesia dan rigiditas otot pernapasan, pita suara, otot laring, sehingga bila berbicara atau mengucapkan kata-kata yang monoton dengan volume suara halus (suara bisikan) yang lambat.6 h. DimensiaAdanya perubahan status mental selama perjalanan penyakitnya dengan defisit kognitif. i. Gangguan behavioralLambat-laun menjadi dependen (tergantung kepada orang lain), mudah takut, sikap kurang tegas, depresi. Cara berpikir dan respon terhadap pertanyaan lambat (bradifrenia) biasanya masih dapat memberikan jawaban yang betul, asal diberi waktu yang cukup.6 j. Gejala LainKedua mata berkedip-kedip dengan gencar pada pengetukan diatas pangkal hidungnya (tanda Myerson positif)6

Gejala non motorik6,7,8a. Disfungsi otonom Keringat berlebihan, air ludah berlebihan, gangguan sfingter terutama inkontinensia dan hipotensi ortostatik Kulit berminyak dan infeksi kulit seboroik Pengeluaran urin yang banyak Gangguan seksual yang berubah fungsi, ditandai dengan melemahnya hasrat seksual, perilaku, orgasme.b. Gangguan suasana hati, penderita sering mengalami depresic. Ganguan kognitif, menanggapi rangsangan lambatd. Gangguan tidur, penderita mengalami kesulitan tidur (insomnia)e. Gangguan sensasi kepekaan kontras visuil lemah, pemikiran mengenai ruang, pembedaan warna penderita sering mengalami pingsan, umumnya disebabkan oleh hypotension orthostatic, suatu kegagalan sistemsaraf otonom untuk melakukan penyesuaian tekanan darah sebagai jawaban atas perubahan posisi badan berkurangnya atau hilangnya kepekaan indra perasa bau (microsmia atau anosmia).

2.6 Diagnosis Diagnosis penyakit Parkinson ditegakkan berdasarkan kriteria :1. Secara klinis Didapatkan 2 dari 3 tanda kardinal gangguan motorik: tremor, rigiditas, bradikinesia atau 3 dari 4 tanda motorik: tremor, rigiditas, bradikinesia dan ketidak stabilan postural.

2. Krieteria Koller Didapati 2 dari 3 tanda cardinal gangguan motorik : tremor saat istirahat atau gangguan refleks postural, rigiditas, bradikinesia yang berlangsung 1 tahun atau lebih. Respons terhadap terapi levodopa yang diberikan sampai perbaikan sedang (minimal 1.000 mg/hari selama 1 bulan) dan lama perbaikan 1 tahun atau lebih.3. Kriteria Gelb & Gilman Gejala kelompok A (khas untuk penyakit Parkinson) terdiri dari :1) Resting tremor2) Bradikinesia3) Rigiditas4) Permulaan asimetris Gejala klinis kelompok B (gejala dini tak lazim), diagnosa alternatif, terdiri dari:1) Instabilitas postural yang menonjol pada 3 tahun pertama2) Fenomena tak dapat bergerak sama sekali (freezing) pada 3 tahun pertama3) Halusinasi (tidak ada hubungan dengan pengobatan) dalam 3 tahun pertama4) Demensia sebelum gejala motorik pada tahun pertama. Diagnosis possible : terdapat paling sedikit 2 dari gejala kelompok A dimana salah satu diantaranya adalah tremor atau bradikinesia dan tak terdapat gejala kelompok B, lama gejala kurang dari 3 tahun disertai respon jelas terhadap levodopa atau dopamine agonis. Diagnosis probable : terdapat paling sedikit 3 dari 4 gejala kelompok A, dan tidak terdapat gejala dari kelompok B, lama penyakit paling sedikit 3 tahun dan respon jelas terhadap levodopa atau dopamine agonis. Diagnosis pasti : memenuhi semua kriteria probable dan pemeriksaan histopatologis yang posit

2.7 Pemeriksaan Penunjang8Tidak ada biomarker pada pemeriksaan laboratorium parkinson. Serum ceruloplasmin yang didapatkan pada urin tampung 24 jam untuk mendiagnosa Wilson Dissease dimana muncul gejala parkinsonism syndrome pada usia