POLISITEMIA VERA

1. EtiologiPolisitemia vera selanjutnya disngkat PV, merupakan suatu penyakit atau kelainan pada sistem mieloproliferatif yang melibatkan unsur-unsur hemopoetik dalam sumsum tulang. Mulainya diam-diam tetapi progresif, kronik dan belum diketahui penyebabnya. Seperti diketahui pada orang dewasa sehat, eritrosit, granulosit, dan trombosit yang beredar dalam darah tepi diproduksi dalam sumsum tulang. Seorang dewasa yang berbobot 70 kg akan menghasilkan 1 x 1011 neutrofil dan 2 x 1011 eritrosit setiap harinya. Polisitemia vera biasanya mengenai pasien berumur 40-60 tahun, walaupun kadang-kadang ditemukan + 5% pada mereka yang berusia lebih muda. Angka kejadian polisitemia vera ialah 7 per satu juta penduduk dalam setahun. Penyakit ini dapat terjadi pada semua ras/bangsa, walaupun didapatkan angka kejadian yang lebih tinggi di kalangan bangsa Yahudi. Pada pria didaptkan dua kali lebih banyak daripada banyak wanita.

Sebagai suatu penyakit neoplastik yang berkembang lambat, PV terjadi karena sebagian populasi eritrosit berasal dari satu klon induk darah yang abnormal. Berbeda dengan keadaan normalnya, sel induk darah yang abnormal ini tidak membutuhkan eritropoetin untuk proses pematangannya (eritropoetin serum , 4 mU/mL). Hal ini jelas membedakannya dari eritrositosis atau polisitemia sekunder dimana eritropoetin tersebut meningkat secara fisiologis (wajar sebagai kompensasi atas kebutuhan oksigen yang menigkat), biasanya pada keadaan dengan saturasi oksigen arteiral rendah, atau eritropoetin tersebut meningkta secara non fisiologis (tidak wajar) pada sindrom paraneoplastik manifestasi neoplasma lain yang mensekresi eritropoetin. Di dalam sirkulais darah tepi pasien polisitemia vera didapati peninggian nilai hematokrit yang menggambarkan terjadinya peningkatan konsentrasi eritrosit terhadap plasma, dapat mencapai . 49% pada wanita (kadar Hb . 16 mg/dL) dan . 52% pada pria (kadar Hb . 17 mg/dL), serta didapati pula peningkatan jumlah total eritrosit (hitung eritrosit >6 juta/mL). Kelainan ini terjadi pada populasi klonal sel induk darah (sterm cell) sehingga seringkali terjadi juga produksi leukosit dan trombosit yang berlebihan.

B. Gejala klinis Permasalahan yang ditimbulkan berkaitan dengan massa eritrosit, basofil, dan trombosit yang bertambah, serta perjalanan alamiah penyakit menuju ke arah fibrosis sumsum tulang. Fibrosis sumsum tulang yang ditimbulkan bersifat poliklonal dan bukan neoplastik jaringan ikat.Tanda dan gejala yang predominan pada polisitemia vera adalah sebagai akibat dari :1. HiperviskositasPeningkatan jumlah total eritrosit akan meningkatkan viskositas darah yang kemudian akan menyebabkan :o penurunan kecepatan aliran darah (shear rate), lebihjauh lagi akanmenimbulkan eritrostasis sebagai akibat penggumpalan eritrosit.o penurunan laju transpor oksigenKedua hal tersebut akan mengakibatkan terganggunya oksigenasi jaringan. Berbagai gejala dapat timbul karena terganggunya oksigenasi organ sasaran (iskemia/infark) seperti di otak, mata, telinga, jantung, paru, dan ekstremitas.2. Penurunan shear ratePenurunan shear rate akan menimbulkan gangguan fungsi hemostasis primer yaitu agregasi trombosit pada endotel. Hal tersebut akan mengakibatkan timbulnya perdarahan, walaupun jumlah trombosit >450 ribu/mL. Perdarahan terjadi pada 10-30% kasus PV, manifestasinya dapat berupa epistaksis, ekimosis, dan perdarahan gastrointerstinal.3. Trombositosis (hitung trombosit >400.000/mL).Trombositosis dapat menimbulkan trombosis. Pada PV tidak ada korelasi trombositosis dengan trombosis. Trombosis vena atau tromboflebitis dengan emboli terjadi pada 30-50% kasus PV.

4. Basofilia (hitung basofil >65/mL)Lima puluh persen kasus PV datang dengan gatal (pruritus) di seluruh tubuh terutama setelah mandi air panas, dan 10% kasus polisitemia vera datang dengan urtikaria suatu keadaan yang disebabkan oleh meningkatnya kadar histamin dalam darah sebagai akibat adanya basofilia. Terjadinya gastritis dan perdarahan lambung terjadi karena peningktana kadar histamin.5. SplenomegaliSplenomegali tercatat pada sekitar 75% pasien polisitemia vera. Splenomegali ini terjadi sebagai akibat sekunder hiperaktivitas hemopoesis ekstramedular.6. HepatomegaliHepatomegali dijumpai pada kira-kira 40% polisitemia vera. Sebagaimana halnya splenomegali, hepatomegali juga merupakan akibat sekunder hiperaktivitas hemopoesis ekstramedular.7. Laju siklus sel yang tinggiSebagai konsekuensi logis hiperaktivitas hemopoesis dan splenomegali adalah sekuestasi sel darah makin cepat dan banyak dengan demikian produksi asam urat darah akan meningkat. Di sisi lain laju filtrasi gromerular menurun karena penurunan shear rate. Artritis Gout dijumpai pada 5-10% kasus polisitemia vera.8. Difisiensi vitamin B12 dan asam folat.Laju silkus sel darah yang tinggi dapat mengakibatkan defisinesi asam folat dan vitamin B12. Hal ini dijumpai pada + 30% kasus PV karena penggunaan/ metabolisme untuk pembuatan sel darah, sedangkan kapasitas protein tidak tersaturasi pengikat vitamin B12 (UB12 – protein binding capacity) dijumpai meningkat pada lebih dari 75% kasus. Seperti diketahui defisiensi kedua vitamin ini memegang peranan dalam timbulnya kelainan kulit dan mukosa, neuropati, atrofi N.optikus, serta psikosis.

Proses aktivitas eritropoeisis yang di mediasi p/ eritropoeitin :

Eritropoeitin mengaktivasi reseptor eritropoetin (EpoR) inisiasi terjadinya pembentukan eritroid terjadi ikatan tyrosin kinase dgn EpoR aktivitas molekul STAT (signal tranducer & activator of transcription) On signal mulai berproliferasi.

Paling sering mutasi gen kromosom 9p (mayoritas PV) atau gen pengkode gen JAK2 ( gen pengkode tyrosin kinase)

Mutasi perubahan kode dari guanin-timin menjadi valin-fenilalanin kemampuan autoinhibitor tyrosin kinase hilang dapat aktiv tanpa reseptor eritropoetin (dapat aktiv tanpa eritropoetin) terus berproliferasi RBC>> hematokrit >> respon feed back eritropoeitin menurun.

Abnormalitas lainnya yg ditemukan pada clon abnormal pada PV:

Menurunkan reseptor trombopoeitin platelet : clon abnormal sensivitas terhadap growth factor (trombopoeitin) meningkat trombopoeisis berlebih platelet meningkat respon feed back reseptro trombopoetin menurun

Deregulasi Bclx (Inhibitor apoptosis) apoptosis terjadi abnormal proliferas sel-sel darah terus menerus

Peningkatan level mRNA pada gen PRV1 di granulosit peningkatan produksi WBC

Akumulasi mielofibroblast (kalo udah parah ) -> respon terhadap proliferasi sel sum-sum yang berlebihan (krn pengeluaran fibroblast growth factor oleh megakaryocyt berlebih)

2. Mekanisme (patofisiologi)

Splenomegali : hipereaktiviat hemopoeisis primer (pada sum-sumsum) terdeteksi sebagai kegagalan sum-sum tulang inisiasi terhadap hemopoeisis ekstramedular hipereaktivitas hemopoeisis sekunder (lien) splenomegali.

Pruritus : Gangguan klon abnormal seri mieloid proliferasi sel-sel darah dari sistem mieloid ( RBC,WBC, Platelet) RBC>> basofil meningkat terjadi degranulasi sel (pelepasan) melepaskan histamin merangsang ujung-ujung saraf sensoris pada kulit gatal

Faktor non imun ( latihan jasmani, trauma, suhu panas) aktivasi degranulasi sel histamin tambah banyak tambah gatal

1 klon sel induk darah abnormal

RBC >>>

Tidak butuh EPO untuk matang

RBC >> di perifer

Pe>>an aktivitas hematopoietik

PLT >>WBC >>

basofilia

hiperviskositas Pe<<an kec aliran Agregasi PLT di endotel

Penggumpalan RBC Pe<<an laju transport O2

Oxigenasi jar terganggu

Manifest: otak, penglihatan, pendengaran, jantung, paru, extrimitas

Histamine >>>

Urtikaria, Gastritis, Perdarahan lambung

Perdarahan: ekimosis, epistaksis

As urat darah tinggi

gout

Def folat ,B12

manifest

Hiperaktivitas hematopoeisis sekunder

hepatosplenomegali

Laju siklus sel tinggi Gagal sumsum tulang

C. DiagnosisSebagai suatu kelainan mieloproliferatif, PV dapat memberikan kesulitan dengan gambaran klinis yang hampir sama dengan berbagai keadaan polisitemia lainnya (polisitemia sekunder). Karena kompleksnya penyakit ini, International Polycythemia Study Group kedua menetapkan 2 kriteria pedoman dalam menegakkan diagnosis polisitemia vera dari 2 kategori diagnostik. Diagnosis polisitemia dapat ditegakkan jika memenuhi kriteria :a. Dari kategori : A1 + A2 + A3, ataub. Dari kategori : A1 + A2 + 2 kategori B

Kategori A 1. Meningktanya massa sel darah merah diukur dengan krom-radioaktif Cr51. Pada pria > 36 mL/kg, dan pada wanita > 32 mL/kg. 2. Saturasi oksigen arterial > 92%. Eritrositosis yang terjadi sekunder terhadap penyakit atau keadaan lainnya juga disertai massa sel darah merah yang meningkat. Salah satu pembeda yang digunakan adalah diperiksanya saturasi oksigen arterial. Pada polisitemia vera tidak didapatkan penurunan. Kesulitan ditemui apabila pasien tersebut berada dalam keadaan :o Alkalosis respiratorik, dimana kurva disosiasi pO2 akan bergeser ke kiri, dano Hemaglobinopati, dimana afiitas oksigen meningkat sehingga kurva pO2 juga akan bergeser ke kiri. 3. Splenomegali

Kategori B

1. Trombositosis : Trombosit > 400.00/mL2. Leukositosis : Leukosit > 12.000/mL (tidak ada infeksi)3. Leukosit 12alkali fosfatase (LAF) score meningkat dari 100 (tanpa adanya panasa atau infeksi)4. Kadar vitamin B12 > 900pg?mL dan atau UB12BC dalam serum > 2200 pg/mL

D. Pemeriksaan Laboratorium 1. EritrositUntuk menegakkan diagnosis polisitemia vera, peninggian massa eritrosit haruslah didemonstrasikan pada saat perjalanan penyakit ini. Pada hitung sel jumlah eritrosit dijumpai > 6 juta/mL, dan sediaan apus eritrosit biasanya normokrom, normositik kecuali jika terdapat defisiensi besi. Poikilositosis dan anisositosis menunjukkan adanya transisi ke arah metaplasia meiloid di akhir perjalanan penyakit ini.2. GranulositGranulosit jumlahnya meningkat terjadi pada 2/3 kasus PV, berkisar antara 12-25 ribu/mL tetap dapat sampai 60 ribu?mL. Pada dua pertiga kasus ini juga terdapat basofilia.3. TrombositJumlah trombosit biasanya berkisar antara 450-800 ribu/mL, bahkan dapat > 1 juta/mL. Sering didapatkan dengan morfologi trombosit yang abnormal.4. B12 SerumB12 serum dapat meningkat, hal ini dijumpai pada 35 % kasus, tetapi dapat pula menurun, yaitu pada + 30% kasus, dan kadar UB12BC meningkat pada > 75% kasus PV.5. Pemeriksaan sumsum tulangPemeriksaan ini tidak diperlukan untuk diagnostik, kecuali bila ada kecurigaan terhadap penyakit mieloproliferatif lainnya seperti adanya sel blas dalam hitung jenis leukosit. Sitologi sumsum tulang menunjukkan peningkatan selularitas normoblastik berupa hiperplasi trilinier seri eritrosit, megakariosit, dan mielosit. Sedangkan dari gambaran histopatologi sumsum tulang adanya bentuk morfologi

megakariosit yang patologis/abnormal dan sedikit fibrosis merupakan petanda patognomonik PV.6. Pemeriksaan sitogenetikPada pasien PV yang belum mendapat pengobatan P53 atau kemoterapi sitostatik dapat dijumpai kariotip 20q-,=8,+9,13q-,+1q. Variasi abnormalitas sitogenetik dapat dijumpai selain bentuk tersebut di atas terutama jika pasien telah mendapatkan pengobatan P53 atau kemoterapi sitostatik sebelumnya.

E. Perjalanan Klinis

a. Fase eritrositik atau fase polisitemiaFase ini merupakan fase permulaan. Pada fase ini didapatkan peningkatan jumlah eritrosit yang dapat berlangsung hingga 5-25 tahun. Pada fase ini dibutuhkan flebotomi secara teratur untuk mengendalikan viskositas darah dalam batas normal.b. Fase burn out (terbakar habis ) atau spent out (terpakai habis) Dalam fase ini kebutuhan flebotomi menurun sangat jauh atau pasien memasuki periode panjang yang tampaknya seperti remisi, kadang-kadang timbul anemia tetapi trombositosis dan leukositosis biasanya menetap.c. Fase mielofibrotikJika terjadi sitopenia dan splenomegali progresif, manifestasi klinis dan perjalanan klinis menjadi serupa dengan mielofibrosis dan metaplasia mieloid. Kadang-kadang terjadi metaplasia mieloid pada limpa, hati,. kelenjar getah bening dan ginjal.d. Fase terminalPada kenyataannya kematian pasien dengan polisitemia vera diakibatkan oleh komplikasi trombosis atau perdarahan. Kematian karena mielofibrosis terjadi pada kurang dari 15%. Kelangsungan hidup rerata (median survival) pasien yang diobati berkisar antara 8 dan 15 tahun, sedangkan pada pasien yang tidak mendapat pengobatan hanya 18 bulan. Dibandingkan dengan pengobatan flebotoni saja, risko terjadinya leukimia akut meningkat 5 kali jika pasien diberi pengobatan fosfor P32 dan 13 kali jika pasien mendapat obat sitostatik seperti klorambusil.

F. Penatalaksanaan

A. Prinsip pengobatan

1. Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal kasus (individual) dan mengendalikan eritropoesis dengan flebotomi.2. Menghindari pembedahan elektif pada fase eritrositik/ polisitemia yang belum terkendali.3. Menghindari pengobatan berlebihan (over treatment)4. Menghindari obat yang mutagenik, teragenik dan berefek sterilisasi pada pasien usia muda.5. Mengontrol panmielosis dengan fosfor radioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan :o Trombositosis persisten di atas 800.00/mL, terutama jika disertai gejala trombosiso Leukositosis progresifo Splenomegali yang simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematiko Gejala sistemis yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan, penurunan berat badan atau hiperurikosuria yang sulit diatasi.

B. Media Pengobatan1. FlebotomiFlebotomi dapat merupakan pengobatan yang adekuat bagi seorang apsien polisitemia selama bertahun-tahun dan merupakan pengobatan yang dianjurkan.Indikasi flebotomi :

o polisitemia vera fase polisitemiao polisitemia sekunder fisiologis hanya dilakukan jika Ht > 55 % (target Ht < 55%)o polisitemia sekunder nonfisiologis bergtantung pada derajat beratnya gejala yang ditimbulkan akibat hiperviskositas dan penurunan shear rate, sebagai penatalaksanaas terbatas gawat darurat sindrom paraneoplastik.Pada PV tujuan prosedur flebotomi tersebut adalah mempertahankan hematokrit < 42% pada wanita, dan < 47% pada pria untuk mencegah timbulnya hiperviskositas dan penurunan shear rate. Indikasi flebotomi terutama pada semua pasien pada permulaan penyakit, dan pada pasien yang masih dalam usia subur.

2. Kemoterapi SitostatikaTujuan pengobatan kemoterapi sitostatik adalah sitoreduksi. Saat ini lebih dianjurkan menggunakan Hidroksiurea salah satu sitostatik golongan obat antimetabolik, sedangkan penggunaan golongan obat alkilasi sudah banyak ditinggalkan atau tidak dianjurkan lagi karena afek leukemogenik, dan mielosupresi yang serius. Walaupun demikian, FDA masih membenarkan klorambusil dan Busulfan digunakan pada PV.indikasi penggunaan kemoterapi sitostatik : o hanya untuk polisitemia rubra primer (PV)o flebotomi sebagai pemeliharaan dibutuhkan . 2 kali sebulano trombositosis yang terbukti menimbulkan trombosiso urtikaria berat yang tidak dapat diatasi dengan antihistamino splenomegali simtomatik/mengancam ruptur limpa

Cara pemberian kemoterapi sitostatik :o Hidroksiurea (Hydrea 500 mg/tablet) dengan dosis 800-1200 mg/m2/hari atau diberikan sehari 2 kali dengan dosis 10-15 mg/kgBB/kali, jika telah tercapai target dapat dilanjutkan dengan pemberian intermiten untuk pemeliharaan.o Klorambusil (Leukeran 2 mg/tablet) dengan dosis induksi 0,1-0,2 mg/kgBB/hari selama 3-6 minggu, dan dosis pemeliharaan 0,4 mg/kgBB tiap 2-4 minggu.o Busulfan (Myleran 2 mg/tablet) 0,06 mg/kgBB/hari atau 1,8mg/m2/hari, jika telah tercapai target dapat dilanjutkan dengan pemberian intermiten untuk pemeliharaan.Pasien dengan pengobatan cara ini harus diperiksa lebih sering (sekitar 2 sampai 3 minggu sekali). Kebanyakan klinisi menghentikan pemberian obat jika hematokrit : o Pada pria < 47% dan memberikannya lagi jika > 52%o Pada wanita < 42% dan memberikannya lagi jika > 49%

3. Fosfor Radiokatif (P32)Pengobatan ini efektif, mudah dan relatif murah untuk pasien yang tidak kooperatif atau dengan keadaan sosiekonomi yang tidak memungkinkan untuk berobat secara teratur. P32 pertama kali diberikan dengan dosis sekitar 2-3mCi/m2 secar intravena, apabila diberikan per oral maka dosis dinaikkan 25%. Selanjutnya jika setelah 3-4 minggu pemberian P32 pertama :o mendapatkan hasil, reevaluasi setelah 10-12 minggu. Jika diperlukan dapat diulang akan tetapi hal ini jarang dibutuhkan,o tidak mendapatkan hasil, selanjutnya dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama, dan diberikan sekitar 10-12 minggu setelah dosis pertama.Panmeiosis dapat dikontrol dengan cara ini pada sekutar 80% pasien untuk jangka waktu 1-2 bulan dan mungkin berakhir 2 tahun atau lebih lama lagi. Sitopenia yang serius setelah pengobatan ini jarang terjadi. Pasien diperiksa sekitar 2-3 bulan sekali setelah keadaan stabil.Trombositosis dan trombositemia yang mengancam (hiperagregasi) atau terbukti menimbulkan trombosis masih dapat terjadi emskipun eritrositosis dan leukositosis dapat terkendali.

4. Kemoterapi Biologi (Sitokin)

Tujuan pengobatan dengan produk biologi pada polisitemia vera terutama untuk mengontrol trombositemia (hitung trombosit . 800.00/mm3), produk biologi yang digunakan adalah Interferon (Intron-A 3&5 juta IU, Roveron-A 3 & 9 juta IU) digunakan terutama pada keadaan trombositema yang tidak dapat dikendalikan. Dosis yang dianjurkan 2 juta IU/m2/subkutan atau intramuskular 3 kali seminggu.Kebanyakan klinisi mengkombinasikannya dengan sitostatik Siklofosfamid (Cytoxan 25 mg & 50 mg/tablet) dengan dosis 100mg/m2/hari, selama 10-14 ahri atau target telah tercapai (hitung trombosit < 800.000/mm3) kemudian dapat dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan 100mg/m3 1-2 kali seminggu.

5. Pengobatan Suportif a. Hiperurisemia diobati dengan alopurinol 100-600 mg/hari oral pada pasien dengan penyakit yang aktif dengan memperhatikan fungsi ginjal.b. Pruritus dan urtikaria dapat diberikan anti histamin, ika diperlukan dapat diberikan Psoralen dengan penyinaran Ultraviolet range A (PUVA)c. Gastritis/ulkus peptikum dapat diberikan penghambat reseptor H2d. Antiagregasi trombosit Analgrelide turunan dari Quinazolin disebutkan juga dapat menekan trombopoesis.

G. PEMBEDAHAN PADA PASIEN PV

Pembedahan DaruratSedapat-dapatnya ditunda atau dihindari. Dalam keadaan darurat, dilakukan flebotomi agresif dengan pronsip isovolemik dengan mengganti plasma yang terbuang dengan plasmafusin 4% atau cairan plasma ekspander lainnya, bukan cairan isotonis/ garam fisiologis, suatu prosedur yang merupakan tindakan penyelamatan hidup (life-saving).Splenektomi sangat berbahaya untuk dilakukan pada semua fase polisitemia, dan harus dihindari karena dalam perjalanan penyakitnya jika terjadi fibrosis sumsum tulang organ inilah yang diharapkan sebagai pengganti hemopoesisnya.Pembedahan BerencanaPembedahan berencana dapat dilakukan setelah pasien terkendali dengan baik. Lebih dari 75% pasien dengan polisitemia vera tidak terkendali atau belum diobati akan mengalami perdarahan atau komplikasi trombosis pada pembedahan. Kira-kira sepertiga dari jumlah pasien tersebut akan meninggal. Angka komplikasi akan menurun jauh jika eristrositosis sudah dikendalikan dengan adekuat sebelum pembedahan. Makin lama telah terkendali, makin kecil kemungkinan terjadinya komplikasi pada pembedahan. Darah yang didapat dari flebotomi dapat disimpan untuk transfusi autologus pada saat pembedahan.