Kemajuan dalam Terapi antibiotik untuk Penderita Pneumonia

Abstrak dan PendahuluanAbstrakTujuan dari kajian Community-acquired pneumonia (CAP) merupakan masalah kesehatan masyarakat yang utama di seluruh dunia. Meningkatnya jumlah bakteri ibiotic tahan semut `adalah keprihatinan bagi dokter ketika memilih pengobatan antibiotik pada pasien dengan CAP. Ulasan ini berfokus pada rekomendasi saat ini pengobatan antibiotik, informasi terbaru mengenai resistensi antibiotik patogen, dan kemajuan dalam terapi antibiotik di bidang CAP.Temuan terbaru Sebuah peningkatan yang signifikan dalam frekuensi resistensi terhadap antibiotik yang umum digunakan untuk melawan patogen penyebab CAP, seperti -laktam atau macrolides, telah dilaporkan dalam beberapa tahun terakhir. Saat ini, prevalensi resistensi fluorokuinolon di Streptococcus pneumoniae masih rendah. Komunitas yang didapat Staphylococcus aureus resisten methicillin dan influenza A (H1N1) pdm09 telah dilaporkan sebagai penyebab CAP parah. Beberapa antibiotika baru dikembangkan, termasuk cepholosporins, ketolides dan kuinolon, sekarang aktivitas ditandai in vitro terhadap patogen penyebab utama CAP. Banyak percobaan terkontrol acak telah menunjukkan keberhasilan setara dengan antibiotik yang lebih baru dibandingkan dengan terapi antimikroba konvensional dalam CAP ringan sampai sedang.Ringkasan Peningkatan resistensi terhadap antibiotik yang digunakan dalam CAP telah didokumentasikan selama bertahun-tahun. Beberapa antibiotik baru telah dikembangkan untuk mengobati CAP, dengan hasil yang menjanjikan. Namun, data tentang kemanjuran dan keamanan pada pasien dengan CAP berat kurang

PengantarKomunitas-acquired pneumonia (CAP) merupakan salah satu penyebab utama kematian di seluruh dunia dan berhubungan dengan beban ekonomi yang tinggi [1] Meskipun tingkat kematian pada pasien dengan CAP secara dramatis dikurangi dengan pengenalan antibiotik pada tahun 1950, ia memiliki. tidak sangat menurun sejak saat itu. Studi terbaru menunjukkan tingkat kematian keseluruhan 8-15%,. [2,3] Namun, kematian pada pasien dengan CAP yang membutuhkan masuk ICU bisa mencapai 30% [4]Pedoman CAP saat ini menyarankan stratifikasi pasien ke dalam kelompok risiko dan memilih terapi antimikroba yang sesuai empiris tergantung pada adanya faktor tertentu. [5-7] Dalam studi sebelumnya, terapi pedoman-sesuai untuk CAP telah dikaitkan dengan dampak kesehatan yang membaik dan pengurangan dalam penggunaan sumberdaya [8,9] Meskipun demikian, kegagalan pengobatan bertahan dan dalam beberapa kasus mungkin karena munculnya resistensi antimikroba atau patogen baru yang menyebabkan CAP.. [10] Dalam konteks ini, kurangnya antibiotik baru merupakan penyebab utama keprihatinan.Ulasan ini akan fokus pada rekomendasi saat ini untuk pengobatan, temuan terbaru tentang antibiotik resistensi antibiotik antara patogen pernafasan, dan kemajuan dalam terapi antibiotik di bidang CAP.

Rekomendasi saat ini untuk Pengobatan AntibiotikPedoman pengobatan untuk pengelolaan CAP telah didukung oleh berbagai organisasi. Yang paling representatif adalah pedoman konsensus Infectious Diseases Society of America dan American Thoracic Society (IDSA / ATS), [5] Thoracic Society Inggris, [7] dan Eropa Respiratory Society dan Masyarakat Eropa untuk Mikrobiologi Klinik dan Penyakit Infeksi [6] Pedoman ini menyatakan bahwa pemilihan rejimen antimikroba untuk terapi empiris dalam CAP harus didasarkan pada stratifikasi kelompok risiko dan patogen penyebab paling mungkin.. Faktor-faktor lain dalam memilih agen antimikroba dalam CAP adalah farmakokinetik / farmakodinamik, alergi, intoleransi, penggunaan antibiotik sebelumnya, kepatuhan, biaya, efek samping potensial dan pengetahuan tentang kerentanan patogen lokal. Rekomendasi pedoman umumnya untuk kelas antibiotik daripada obat tertentu. Tujuan pengobatan antimikroba adalah untuk mengurangi atau membasmi bakteri beban untuk mencapai keberhasilan klinis, mengurangi morbiditas dan mortalitas yang terkait, dan meminimalkan potensi pengembangan resistansi. [11]Meskipun CAP dapat disebabkan oleh berbagai patogen, sejumlah agen bertanggung jawab untuk kebanyakan kasus. Streptococcus pneumoniae tetap menjadi penyebab paling umum dari CAP di semua tingkat keparahan. Haemophilus influenzae dan agen atipikal seperti Mycoplasma pneumoniae dan Chlamidophila pneumoniae biasanya berhubungan dengan CAP tidak membutuhkan masuk ICU, sedangkan CAP karena Staphylococcus aureus, patogen Gram-negatif, dan spesies Legionella adalah lebih mungkin untuk memerlukan ICU. [5-7] Baru-baru ini, komunitas-diperoleh methicillin-resistant Staphylococcus aureus (CA-MRSA) dan (H1N1) pdm09 influenza A telah dilaporkan menjadi penyebab signifikan dari CAP parah. [12,13]Berdasarkan rekomendasi pedoman [5-7] untuk pasien rawat inap di bangsal medis umum, monoterapi dengan fluorokuinolon pernapasan atau terapi kombinasi dengan -laktam dan makrolida yang umumnya direkomendasikan. Untuk kasus yang parah yang membutuhkan masuk ICU, seleksi antimikroba akan tergantung pada keberadaan faktor risiko untuk Pseudomonas atau CA-MRSA infeksi. Kombinasi terapi antimikroba harus digunakan untuk mengobati CAP parah.

Resistensi antibiotik antara Komunitas-infeksi Patogen PneumoniaResistensi terhadap antibiotik yang umum digunakan dalam CAP menjadi masalah utama ketika memilih terapi empiris. Pola resistensi menyajikan variasi geografis yang luas. Oleh karena itu, rekomendasi antibiotik harus diubah berdasarkan pola kerentanan lokal.Streptococcus pneumoniaePerubahan penggunaan antimikroba, pengenalan vaksin pneumococcal conjugate, atau variabel pengganggu lain mungkin nyata diubah S. pola resistensi pneumoniae. [14] Antara 1998 dan 2009, 14 934 S. pneumoniae isolat dikumpulkan dari pusat medis di seluruh Amerika Serikat sebagai bagian dari Program SENTRY [14] Tujuh puluh dua persen dari isolat dikumpulkan. dari infeksi saluran pernapasan atas dan bawah dan sebagian yang lain berasal dari bacteremias. Artikel itu melaporkan mencolok jatuh (P 20%) tercatat di Belgia, Bulgaria, Siprus, Finlandia, Prancis, Hungaria, Italia, Polandia, Portugal, Rumania dan Spanyol, frekuensi rendah ( = 32 ug / ml] terdeteksi. Resistensi levofloxacin dalam penelitian yang terbatas pada beberapa serotipe dan terutama disebabkan oleh penyebaran klonal serotipe 8 ST63 (Swedia 15A-25). Isolat-isolat yang sepenuhnya rentan terhadap penisilin dan resisten terhadap eritromisin dan klindamisin. Sebaliknya, aktivitas fluorokuinolon, diukur dengan kerentanan levofloxacin, berkisar dari 98,7 (2002) menjadi 99,8% (1998) dengan penurunan secara keseluruhan dalam kerentanan hanya 0,6% dalam 12 tahun dipantau dalam Program SENTRY di Amerika Serikat. Namun, sebagai ukuran kemungkinan resistensi mutasi single-step, proporsi isolat dengan MIC ciprofloxacin hasil> = 4 mg / ml relatif stabil (kisaran: 1,5-4,9%). [14] Baru-baru ini, Kelompok Studi CAPNETZ didokumentasikan rendah prevalensi strain resisten fluorokuinolon dan strain prekursor perlawanan di S. pneumoniae dari pasien dengan CAP dalam bahasa Jerman. [18] Tidak ada isolat menunjukkan resistensi fluorokuinolon, 1,2% dari isolat berisi langkah mutasi pertama, dan 6,7% menunjukkan fenotip penghabisan .Haemophilus influenzaeDi antara 1.545 isolat H. influenzae di AWARE Program Surveillance Ceftaroline (2009-2010), [16] 26,3% yang nonsusceptible terhadap ampisilin. Sedikit peningkatan dalam perlawanan terhadap azitromisin (0,8-1,4%) dan trimetoprim / sulfametoksazol (19.4 vs 24.4%) yang dilaporkan selama masa studi. Selain itu, menurut Society Inggris untuk Antimicrobial Chemotherapy (BSAC) Pihak pada Pengawasan Perlawanan di Inggris Kerja, [19] lebih dari 90% dari H. influenzae isolat rentan terhadap sebagian besar antimikroba diuji, pengecualian menjadi ampisilin (84,6 % rentan), trimethoprim (84,0%), cefuroxime (82,9%), amoksisilin (77,2%) dan cefaclor (11,7%).Pneumoniae MycoplasmaM. pneumoniae menunjukkan resistensi terhadap makrolid telah semakin terisolasi dalam sampel klinis dari pasien anak dan dewasa dengan CAP. Munculnya isolat macrolide-tahan telah dilaporkan di Jepang, Perancis, Amerika Serikat, Denmark, dan China (tingkat> 40% di Jepang, 80-90% di Cina, dan 3-10% di Eropa dan Amerika Serikat) . [20,21] Dalam penelitian terbaru, macrolide-tahan M. pneumoniae genotipe tidak ditemukan dalam 114 M. pneumoniae spesimen-positif yang diperoleh dari koleksi 4390 sampel pada pasien dengan infeksi saluran pernapasan akut di Belanda. [22]Komunitas yang didapat Methicillin-resistant Staphylococcus AureusStrain CA-MRSA terutama terkait dengan kulit dan infeksi jaringan lunak. Semakin Namun, mereka sedang diakui sebagai penyebab infeksi yang lebih invasif termasuk CAP parah. Sampai saat ini, sebagian besar data tentang CAP disebabkan oleh MRSA diberikan oleh case series. Studi yang dilakukan di Amerika Serikat dan Eropa telah melaporkan tingkat kematian lebih dari 50%. [13,23]Dalam sebuah penelitian di Australia retrospektif 16 kasus dengan CA-MRSA dan CAP [24] dan rentang usia 11 bulan sampai 86 tahun, presentasi radiologi paling umum termasuk konsolidasi multilobar, necrotizing konsolidasi dan empiema. Ada penundaan dalam memulai pengobatan antimikroba yang tepat (kisaran: 18 jam sampai 11 hari) setelah presentasi. Tujuh pasien memerlukan dukungan ICU dan tiga pasien meninggal karena komplikasi dari pneumonia, semua dalam 72 jam presentasi. Selain itu, Moran et al [25] melakukan studi observasional prospektif untuk menentukan prevalensi dan gambaran klinis, dan untuk mengidentifikasi faktor-faktor yang terkait dengan CAP MRSA terkait pada pasien dewasa.. MRSA diidentifikasi pada 14 pasien (2,4%; kisaran oleh situs: 0-5%) dan 5% dari pasien yang dirawat di ICU. Dua (14%) penderita pneumonia MRSA meninggal. Fitur signifikan terkait dengan isolasi MRSA (dibandingkan dengan yang lain atau tidak ada patogen) mencakup riwayat pasien MRSA, keperawatan masuk rumah pada tahun sebelumnya, kontak dekat pada bulan sebelumnya dengan seseorang dengan infeksi kulit, beberapa infiltrat atau rongga di dada radiografi, dan keadaan koma, intubasi, penerimaan pressors, atau kematian di departemen darurat.Dalam multicenter, studi prospektif dari 885 episode CAP, satu kasus pneumonia MRSA terdeteksi, bersama dengan 10 kasus S. aureus methicillin-sensitif (MSSA). [26] Baru-baru ini, sebuah penelitian di Spanyol menemukan 11 kasus MRSA keluar dari 3523 pasien yang disajikan dengan CAP. [27]...Patogen lainDiantara 456 isolat Moraxella catarrhalis di AWARE Program Surveillance Ceftaroline (2009-2010), [16] 96,4% yang nonsusceptible terhadap penisilin. Antibiotik lain menunjukkan frekuensi resistansi rendah ( 82%) dan noninferiority ceftaroline untuk ceftriaxone antara orang dewasa dirawat di rumah sakit non-ICU dengan CAP [Pneumonia Severity Index (PSI) kelas III-IV risiko]. Kesembuhan klinis didefinisikan sebagai total resolusi atau perbaikan semua tanda dan gejala pneumonia sejauh bahwa tidak ada terapi antimikroba lebih lanjut diperlukan. Pasien juga diharuskan untuk memiliki tidak adanya demam selama 24 jam. Namun, pasien dengan risiko PSI kelas I, II dan V dikeluarkan, begitu juga pasien dengan kerusakan berat ginjal, imunosupresi, diketahui atau diduga infeksi yang disebabkan oleh agen atipikal, faktor risiko untuk MRSA atau patogen resisten, dan mereka mengaku langsung ke ICU. Dengan demikian, data tentang kemanjuran ceftaroline untuk CAP pada populasi ini masih kurang. Akhirnya, studi ini menemukan bahwa ceftaroline ditoleransi dengan baik, dengan profil keamanan yang mirip dengan ceftriaxone dan sefalosporin lainnya.CeftobiproleNovel ceftobiprole sefalosporin spektrum luas parenteral memiliki aktivitas mikrobiologi terhadap bakteri patogen paling khas menyebabkan CAP, termasuk MRSA. Hasil dari multicenter, studi double-blind di mana 706 orang dewasa di rumah sakit dengan CAP parah diacak untuk ceftobiprole (500 mg melalui infus selama 120 menit setiap 8 jam) atau ceftriaxone (dengan atau tanpa linezolid) baru-baru ini diterbitkan [38]. Pasien yang telah menerima terapi antimikroba selama lebih dari 24 jam dalam 3 hari sebelumnya dan mereka yang dicurigai atau dikonfirmasi pneumonia karena agen atipikal atau aspirasi dikeluarkan. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam karakteristik awal yang ditemukan antara kelompok perlakuan. Namun, sekitar 22% dari pasien memiliki skor PSI lebih dari 90 pada kedua kelompok. Mengenai titik akhir, ceftobiprole tidak kalah dengan pembanding dalam hal penyembuhan secara klinis dan tingkat pemberantasan mikrobiologis. Namun demikian, kejadian efek samping terkait pengobatan adalah lebih tinggi pada kelompok ceftobiprole (36 vs 26%), terutama karena mual dan muntah. Tidak ada perbedaan antara kelompok mengenai penghentian pengobatan karena suatu peristiwa yang merugikan.KetolidesPara ketolides adalah subclass dari macrolides, yang dirancang khusus untuk mengatasi patogen pernafasan macrolide-tahan. Baru-baru ini, ketolides baru telah dikembangkan untuk mengobati CAP.CethromycinDua fase III, double-blind, acak, paralel-kelompok, studi multicenter telah dilakukan untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan cethromycin, agen ketolide novel oral, pada pasien dengan CAP ringan sampai sedang. [39] In vitro, cethromycin telah menandai aktivitas terhadap patogen penyebab utama CAP dan memiliki kemampuan untuk mengatasi baik penghabisan dan mekanisme metilasi macrolide-perlawanan di S. pneumoniae. Pasien secara acak dalam 1: 1 rasio untuk menerima cethromycin oral (300 mg sehari selama 7 hari) atau klaritromisin (250 mg dua kali sehari selama 7 hari). Dibandingkan dengan klaritromisin, dua studi noninferiority menunjukkan efikasi dan keamanan cethromycin pada pasien CAP. Yang penting, populasi penelitian hanya melibatkan orang dewasa rawat jalan dengan CAP. Kesembuhan klinis dan tingkat pemberantasan bakteri tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok dalam dua studi. Meskipun cethromycin tampaknya lebih efektif untuk mengobati S. pneumoniae pasien bacteremic, rendahnya jumlah pasien membatasi kesimpulan perusahaan mengenai masalah ini. Efek samping yang paling umum dialami pada kedua kelompok perlakuan adalah diare, mual, dysgeusia, dan sakit kepala. Namun, dysgeusia (metalik aftertaste) secara signifikan lebih sering pada kelompok cethromycin. Tidak ada pasien yang memenuhi kriteria untuk Hukum Hy, prediktor toksisitas hati.

SolithromycinSolithromycin dipamerkan menguntungkan potensi in-vitro dan spektrum aktivitas terhadap bakteri patogen yang paling sering diisolasi dalam CAP dan infeksi kulit struktur 10 670 nonduplicated isolat klinis dari 52 pusat medis di Amerika Serikat dan Eropa. [40] Dalam data keamanan baru-baru ini ringkasan fase 1 laporan (171 kontrol yang sehat) dan 2 laporan tahap (64 pasien CAP), tidak ada masalah keamanan yang signifikan didokumentasikan. [41]KuinolonKuinolon memainkan peran penting dalam pengelolaan CAP. Penggunaannya telah meningkat selama dekade terakhir pada pasien dengan CAP.NemonoxacinNemonoxacin, novel kuinolon nonfluorinated, pameran ampuh in-vitro dan in-vivo aktivitas terhadap patogen CAP, termasuk multidrug-resistant S. pneumoniae. Dalam acak, double-blind, multicenter studi yang membandingkan keamanan dan kemanjuran nemonoxacin dengan levofloxacin pada pasien dewasa dengan CAP ringan sampai sedang, total 265 pasien dilibatkan [42] Tentang 80-85% dari kasus tersebut. kelas risiko PSI I-II. Oral nemonoxacin (750 mg dan 500 mg) diberikan selama 7 hari menunjukkan tingkat keberhasilan klinis dan bakteriologis setinggi terapi levofloxacin. Tidak ada perbedaan signifikan yang dicatat dalam acara pengobatan narkoba yang merugikan antara kelompok belajar. Di antara efek samping, diare, pusing, dan sakit kepala yang paling sering dilaporkan di antara pasien yang diobati nemonoxacin.ZabofloxacinSebuah fase 2, double-blind, studi tiga-lengan yang dilakukan di Amerika Serikat untuk mengevaluasi keamanan dan kemanjuran rejimen dua dosis zabofloxacin (antibiotik fluorokuinolon) dibandingkan dengan levofloxacin dalam CAP baru saja selesai dan hasilnya belum dipublikasikan . [43] Dalam hasil awal, acak, multicenter studi double blind di Korea Selatan, zabofloxacin memiliki tingkat kesembuhan yang sama klinis dan mikrobiologis sebagai moksifloksasin pada pasien dewasa dengan CAP ringan sampai sedang. [44]JNJ-Q2JNJ-Q2 adalah sebuah novel, fluorinated 4-kuinolon yang sedang dikembangkan untuk pengobatan bakteri patogen yang bertanggung jawab untuk infeksi kulit bakteri akut serta infeksi pernafasan, termasuk CAP. Dalam penelitian terbaru, JNJ-Q2 menunjukkan aktivitas terhadap patogen penyebab bakteri CAP. [45]KPI-10Antibiotik lain dalam evaluasi dan pengembangan KPI-10, sebuah fluorokuinolon baru. Dalam isolat yang dikoleksi dari pusat medis di Amerika Utara, Eropa, Amerika Latin, dan Asia-Pasifik antara tahun 2008 dan 2010, KPI-10 menunjukkan aktivitas ampuh melawan bakteri yang umumnya penyebab CAP, termasuk CA-MRSA. [46]Antibiotik lainBC-3781 adalah antibiotik semi-sintetik pleuromutilin diteliti, yang baru saja selesai fase 2 uji klinis pada kulit bakteri akut dan infeksi struktur kulit. BC-3781 adalah sangat aktif terhadap patogen pernafasan dan aktivitasnya tidak dipengaruhi secara negatif oleh resistensi terhadap antimikroba lain. [47]

kesimpulanDalam beberapa tahun terakhir, peningkatan yang signifikan dalam frekuensi resistensi terhadap antibiotik yang biasa digunakan untuk mengobati CAP telah didokumentasikan. CA-MRSA dan (H1N1) pdm09 A influenza telah diidentifikasi sebagai penyebab CAP parah dalam beberapa tahun terakhir. Beberapa antibiotik baru, termasuk sefalosporin, ketolides, dan kuinolon telah dikembangkan untuk mengobati CAP, dengan hasil yang menjanjikan. Sebagian besar percobaan terkontrol acak saat telah menunjukkan efikasi setara antibiotik baru yang berkaitan dengan terapi antimikroba konvensional, terutama di antara pasien dengan CAP ringan sampai sedang. Namun, data tentang kemanjuran dan keamanan pada pasien dengan CAP parah kurang.