Gambar 2.3. Struktur Molekul Katekolamin Endogen

(Murray RK, Granner DK, Rodwell VW, 2006)

2.3.1. Sintesis, Penyimpanan dan Sekresi

Sintesis dan penyimpanan norepinefrin terletak di ujung serabut

postganglion saraf simpatis. Senyawa ini juga disintesis di medula

adrenal dan merupakan prekursor kimia dari epinefrin. Pada awalnya,

sintesis norepinefrin dimulai di aksoplasma terminal ujung serabut saraf

adrenergik. Epinefrin tersimpan terutama di sel kromafin medula

adrenal, dan persentasenya mencakup 80 – 85% konten katekolamin-nya

(15 – 20% sisanya merupakan norepinefrin) (Barash P, Cullen B,

Stoelting R, et al, 2013). Gambar 2.4 merupakan reaksi dasar sintesis

kedua neurotransmiter tersebut.

Gambar 2.4. Sintesis Norepinefrin

(Guyton & Hall, 2006)

Struktur Dasar

TRANSPORT DOPAMIN MENUJU VESIKEL

Di dalam medula adrenal, berlangsung 1 lagi reaksi kimia yang

dibutuhkan untuk merubah sekitar 80% dari norepinefrin menjadi

epinefrin, yakni sebagai berikut:

Gambar 2.5. Sintesis Epinefrin

(Guyton dan Hall, 2011)

Adapun mekanisme sekresi dari epinefrin maupun norepinefrin

adalah serupa dengan substansi neurotransmitter lainnya, yang secara

sederhana dapat dijabarkan sebagai berikut: saat potensial aksi mengalir

di sepanjang terminal serabut saraf, akan terjadi proses depolarisasi yang

meningkatkan permeabilitas dari membrannya terhadap ion calsium

(Ca2+). Hal ini memungkinkan ion tersebut berdifusi ke dalam terminal

maupun varicositasnya. Pada saatnya, ion calsium ini akan membuat

terminal atau varicositas neuron mengeluarkan kontennya dan dengan

demikian, substansi neurotransmitter pun disekresikan (Sinski M,

Lewandowski J, Abramczyk P, et al, 2006).

2.3.2. Inaktivasi dan Durasi Aksi

Setelah NE/EPI disekresikan oleh terminal ujung saraf,

neurotransmiter tersebut dieliminasi dari situs sekresinya melalui 3 cara:

1. Reuptake ke dalam ujung saraf adrenergik postganglion melalui

proses transport aktif (mencakup 50-80% dari norepinefrin/epinefrin

yang disekresikan). Mekanisme ini merupakan rute inaktivasi utama

untuk katekolamin endogen yang dapat dihambat oleh antidepresan

trisiklik serta kokain (Guyton dan Hall, 2011; Barash P, Cullen B,

Stoelting R, et al, 2013).

2. Uptake oleh sel jaringan efektor dan ekstraneuronal di mana NE/EPI

(dalam jumlah yang sangat kecil) dimetabolisme oleh 2 enzim

utama, yakni monoamin oksidase (MAO) yang ditemukan di ujung

serabut saraf, dan catechol-O-methyl transferase (COMT), yang

muncul secara difus di semua jaringan. Kedua enzim ini akan

merubah NE menjadi Vanillylmandelic Acid (VMA) (Guyton dan

Hall, 2011; Barash P, Cullen B, Stoelting R, et al, 2013).

3. Sejumlah kecil NE/EPI yang berhasil lolos dari kedua tahap

inaktivasi ini akan berdifusi menjauh dari ujung serabut saraf menuju

cairan tubuh sekitar, lalu ke dalam darah di mana keduanya

dimetabolisme di hepar dan renal oleh enzim yang sama – mencakup

sebagian besar dari NE/EPI yang tersisa, predominan untuk

katekolamin eksogen. Gambar 2.6 memperlihatkan skema

metabolisme sekuensial dari NE/EPI (Guyton dan Hall, 2011; Barash

P, Cullen B, Stoelting R, et al, 2013).

EPI maupun NE, saat dilepaskan ke dalam sirkulasi diklasifikasikan

sebagai hormon dalam perihal sintesis, penyimpanan, serta sekresi dari

medula adrenal untuk bekerja di suatu organ. Saat keduanya

disekresikan ke dalam darah, “hormon” ini tetap aktif selama 10 – 30

detik; namun aktivitasnya benar-benar menghilang setelah 1 sampai

beberapa menit. EPI memiliki efek metabolik yang lebih besar dibanding

NE, dimana “hormon” ini dapat meningkatkan metabolisme tubuh

hingga 100%. EPI juga meningkatkan glikogenolisis di hati dan otot

dengan pelepasan glukosa ke dalam darah. Fungsi ini sangatlah penting

bagi tubuh untuk mempersiapkan mekanisme “fight or flight” (Barash P,

Cullen B, Stoelting R, et al, 2013).

Gambar 2.6. Metabolisme sekuensial norepinefrin dan epinefrin.

Keterangan: Monoamin Oxidase (MAO) dan Catechol-O-metiltransferase (COMT)

menghasilkan produk akhir yang paling umum ditemukan dalam tubuh, yakni

vanillylmandelic acid (VMA)

(Butterworth JF, Mackey DC, Wasnick JD, 2013)

Sebelum EPI atau NE yang disekresikan di ujung serabut saraf

simpatis dapat menstimulasi suatu organ efektor, pertama-tama kedua

neurotransmiter ini harus berikatan dengan reseptor spesifik

(adrenoreseptor) pada sel efektor tersebut. Reseptor ini umumnya

terletak di permukaan membran sel, dalam bentuk prostetik dan

berikatan dengan molekul protein yang menembus hingga ke dalam

membran sel (Guyton dan Hall, 2011).

2.4. Adrenoreseptor dan Respon Fisiologis Aktivasinya

Reseptor adrenergik dapat dibagi menjadi 2 kategori general: α dan β.

Baik reseptor α maupun β dapat dibagi lagi menjadi sedikitnya 2 subtipe: α1

dan α2, β1, β2 dan β3. Lebih jauh, reseptor α telah dibagi lagi menggunakan

teknik kloning molekular menjadi α1A, α1B, α1D, α2A, α2B, dan α2C (Glick DB,

2010).

Tiap subtipe adrenoreseptor memiliki hubungan dengan protein G

spesifik, masing-masing dengan efektor yang unik, namun semuanya

menggunakan guanosin trifosfat (GTP) sebagai kofaktor-nya. Alfa 1 (α1)

berhubungan dengan protein Gq yang mengaktivasi posfolipase; α2

berhubungan dengan protein Gi yang menginhibisi adenilat siklase, dan

sebaliknya, adenoreseptor β terhubung dengan Gs, yang mengaktivasi

adenilat siklase (Butterworth JF, Mackey DC, Wasnick JD, 2013).

Distribusi reseptor adrenergik di organ dan jaringan tubuh tidaklah sama,

dan fungsinya berbeda tidak hanya berdasarkan lokasinya namun juga

jumlah dan/atau distribusinya. Adrenoreseptor dapat ditemukan di dua lokus

sympathetic neuroeffector junction, baik di area presinapsis (prejunctional),

post-sinaptik (postjunctional) maupun ekstrasinapsis (Butterworth JF,

Mackey DC, Wasnick JD, 2013; Sinski M, Lewandowski J, Abramczyk P,

et al ,2006). Gambar 2.8 memperlihatkan inervasi organ, tipe reseptor serta

respon yang muncul terhadap stimulasinya.

Gambar 2.7. Distribusi Adrenoreseptor dan Respon Fisiologisnya

(Butterworth JF, Mackey DC, Wasnick JD, 2013)

2.4.1. Reseptor α Adrenergik

Sebagai tambahan informasi, klasifikasi dari reseptor α-adrenergik

menjadi α1 dan α2 sebenarnya didasarkan pada respon terhadap antagonis

adrenergik α, yakni yohimbine dan prazosin, di mana prazosin

merupakan antagonis adrenergik yang lebih poten terhadap reseptor α1,

sedangkan α2 lebih sensitif terhadap yohimbine (Barash P, Cullen B,

Stoelting R, et al, 2013).