PENYAKIT TIROID DAN DIABETES MELLITUS

PENDAHULUAN

Penyakit tiroid (TD) dan diabetes mellitus (DM) adalah dua gangguan endokrin yang paling umum ditemui dalam praktek klinis. DM dan TD telah terbukti saling memiliki pengaruh satu sama lain. Di satu sisi, hormon tiroid berkontribusi pada regulasi metabolisme karbohidrat dan fungsi pankreas, dan di sisi lain, diabetes mempengaruhi tes fungsi tiroid.

TD dan DM tipe 1 (T1DM) juga tipe 2 DM (DMT2) sangat terkait, dan ini memiliki implikasi klinis yang penting untuk sensitivitas insulin dan persyaratan perawatan. Ini didasarkan pada interaksi yang kompleks dari jalur sinyal umum dan, dalam kasus penyakit tiroid autoimun dan T1DM (AITD), pada kerentanan genetik terkait. Mereka dicontohkan dalam regulasi 5 'adenosin monofosfat-diaktifkan protein kinase (AMPK). Target utama tidak hanya untuk modulasi sensitivitas insulin tetapi juga untuk umpan balik dari hormon tiroid pada apetite dan pengeluaran energi. Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa sensitivitas insulin, atau obat-obatan yang digunakan untuk memodulasi, juga akan mempengaruhi pertumbuhan dan fungsi tiroid. Tampaknya definisi yang lebih baik dari interaksi antara hormon tiroid DM dan perlu untuk mengoptimalkan pengobatan pasien dengan DM. Tingginya prevalensi disfungsi tiroid, terutama di T1DM, harus menghasilkan skrining secara rutin fungsi tiroid.

Telah lama diakui bahwa hormon tiroid mempunyai pengaruh terhadap homeostasis glukosa. Intoleransi glukosa berhubungan dengan hipertiroidisme dan penelitian terbaru juga menunjukkan bahwa hipotiroidisme ditandai dengan resistensi insulin. Meskipun AITD lebih umum di T1DM sebagai akibat asal bersama mereka, pada pasien dengan DMT2 prevalensi hipotiroidisme dan hipertiroidisme adalah mirip dengan populasi umum. Namun, dalam DMT2, kehadiran bentuk sub-klinis yang sangat sering hipertiroidisme dan hipotiroidisme harus dikesampingkan karena mereka mungkin terkait dengan risiko kardiovaskular yang lebih tinggi. Meskipun tidak ada keraguan tentang dampak terapi hipotiroidisme normalisasi dan hipertiroidisme, informasi yang tersedia tentang manfaat mengobati subklinis TD di DM tetap mencukupi .

FREKUENSI GANGGUAN TIROID DALAM POPULASI UMUM

DAN PADA PASIEN DENGAN DIABETES

Data dari survei Wickham yang dilakukan pada akhir tahun 1970 di utara Inggris mengungkapkan prevalensi 6,6% dari disfungsi tiroid pada populasi umum dewasa. Dalam studi Prevalensi Penyakit Tiroid Colorado yang melibatkan 25.862 peserta menghadiri

pameran kesehatan negara, 9,5% dari populasi yang diteliti ditemukan memiliki tiroid yang ditinggikan stimulating hormone (TSH). sedangkan 2,2% memiliki TSH rendah. Dalam NHANES III (National Health dan Nutrition Examination Survey III) studi, survei 17,353 subyek yang mewakili penduduk AS, hipotiroidisme ditemukan pada 4,6% dan 1,3% hipertiroidisme. Yang terakhir ini lebih lanjut mengamati peningkatan frekuensi disfungsi tiroid dengan bertambahnya umur dan prevalensi yang lebih tinggi dari penyakit tiroid pada wanita dibandingkan pria dan pada pasien diabetes dibandingkan dengan nondiabetes .

Beberapa laporan mendokumentasikan disfungsi tiroid pada populasi diabetes lebih tinggi. Khususnya, Perros et al. menunjukkan prevalensi keseluruhan 13,4% dari penyakit tiroid pada penderita diabetes dengan prevalensi tertinggi pada penderita diabetes tipe 1 perempuan (31,4%) dan prevalensi terendah dalam penderita diabetes tipe 2 laki-laki (6,9%). Baru-baru ini, prevalensi 12,3% dilaporkan antara pasien diabetes Yunani dan 16% pasien Saudi dengan DMT2 ditemukan memiliki disfungsi thhyroid. Dalam Jourdan, sebuah studi melaporkan bahwa TD hadir di 12,5% dari pasien diabetes tipe 2. Namun, gangguan tiroid ditemukan lebih umum pada subyek dengan T1DM dibandingkan dengan DMT2. Selain itu, 3,5 kali lipat peningkatan risiko tiroiditis autoimun itu melihat di GADA (dekarboksilase asam glutamat) positif. Gangguan tiroid adalah gangguan autoimun yang paling sering dikaitkan dengan T1DM. Hal ini ditunjukkan dalam sebuah studi cross-sectional yang melibatkan 1.419 anak-anak dengan, di mana 3,5% memiliki tiroiditis Hashimoto. Dalam addtition, TPO (peroksidase tiroid) antibodi positif telah dilaporkan dalam setinggi hipotiroidisme klinis dan subklinis. Baru-baru ini, Ghawil et al. mencatat bahwa 23,4% dari tipe 1 mata pelajaran Libya diabetes memiliki antibodi positif dan 7% memiliki TG (thyroglobulin) antibodi positif. Hubungan antara AITD dan TIDM telah diakui sebagai varian APS3 (autoimun polyglandular 3) disebut sebagai APS3 varian. Gen kerentanan umum telah diakui untuk memberikan risiko bagi pengembangan kedua AITD dan T1DM. Saat ini, setidaknya empat gen sharred telah diidentifikasi termasuk HLA (antigen leukosit manusia), CTLA4 (sitotoksik T-Limfosit Antigen 4), PTPN22 (protein tyrosin fosfatase, non-reseptor tipe 22), dan FOXP3 1.

Ada variabilitas luas dalam prevalensi yang dilaporkan dalam studi yang berbeda bervariasi antara 4,8% dan 31,4%, sebagian dijelaskan oleh definisi yang berbeda digunakan untuk diagnosis DM dan TD. Terutama ketika tes antibodi untuk T1DM dan AITD termasuk dalam analisis, tingkat prevalensi yang jauh lebih tinggi. Hal ini dikonfirmasi dalam studi yang mengevaluasi prevalensi berbagai autoantibodi pada populasi dari 814 individu dengan T1DM di mana antitiroid peroksidase (Ab-TPO) dan atau antibodi antithyroglobulin (Ab-TG) merupakan antibodi yang paling sering diungkapkan, mencapai proporsi 29 %. Penelitian lain berfokus pada anak-anak dan remaja dengan T1DM mengkonfirmasi temuan ini. Dua puluh persen dipamerkan antibodi tiroid, sedangkan 3-8% ditemukan untuk mengembangkan hipotiroidisme autoimmne dalam sebuah penelitian. Sebuah pusat pediatrik diabets besar di Jerman merekrut 495 pasien dengan T1DM dijelaskan di samping peningkatan pesat dalam prevalensi antibodi tiroid dengan usia, meningkat dari 3,5% pada pasien kurang dari 5 tahun sampai dengan 25,3% pada mereka antara 15 dan 20 tahun.

Studi epidemiologis seluruh populasi geografis dan etnis yang berbeda secara konsisten menunjukkan sering co-kejadian T1D dan AITD dalam individu yang sama (ditunjuk APS3v). Namun mekanisme yang mendasari hubungan yang kuat antara T1DM dan AITD yang kurang dipahami. Dalam laporan saat ini, itu menunjukkan bahwa tanda tangan molekul dari saku HLA-DR, ditentukan oleh asam amino tertentu, memberikan risiko yang signifikan untuk pengembangan APS3v (T1DM + AITD) yang lebih tinggi daripada risiko confered oleh sebelumnya diidentifikasi gen APS3v. Haplotype terdiri dari HLA-DR saku asam amino Tyr-26, Leu-67, Lys-71, dan Arg-74 sangat terkait dengan APS3v dalam set data kami. Sebaliknya, tujuh saku asam amino yang protektif: Leu-26, Phe-26, Ile-67, Asp-70, Glu-71, Ala-71, dan Gln-74. Yang penting, Arg-74, sudah terbukti menjadi asam amino penting untuk pengembangan HT (tiroiditis Hashimoto) dan GD (penyakit Graves '), juga merupakan kontributor utama terhadap kerentanan terhadap APS3v, menunjukkan bahwa Arg-74 merupakan kunci DR saku asam amino untuk perkembangan penyakit autoimun beberapa. Dengan demikian, itu mengidentifikasi saku signature asam amino HDL-DR yang menganugerahkan risiko bersama yang signifikan untuk T1D dan AITD pada individu yang sama (APS3v). Ini HLA-DR tanda tangan saku menciptakan struktur saku khusus yang bisa menampung peptida auto-antigenik yang dapat memulai baik T1D dan AITD atau mungkin fascilitate anchoring dari reseptor sel T ke kompleks peptida-MHCII. Temuan ini menunjukkan bahwa memblokir Arg kritis-74 saku mungkin menawarkan sebuah metode untuk mengobati kondisi autoimun .

PATOFISIOLOGI

T1DM disebabkan oleh kerusakan autoimun memproduksi insulin β-sel pankreas pada individu yang rentan secara genetik. Kerentanan T1DM ditentukan oleh beberapa gen, dengan IDDM1 di daerah HLA menunjukkan efek paling kuat. Meskipun HLA merupakan komponen utama dalam kerentanan T1DM, gen non-HLA juga diperlukan. Lebih dari 10 lokus kerentanan telah dipetakan luar daerah HLA oleh genom scan dan / atau pendekatan gen kandidat. Sebagian besar lokus, bagaimanapun, menunjukkan hanya efek sederhana, sehingga sulit untuk baik-peta dan mengidentifikasi penyebab penyakit varian dalam studi skala kecil. Berdasarkan sumber daya yang berharga, beberapa pengamat mempelajari asosiasi CLTA4, yang baru-baru ini dilaporkan bertanggung jawab atas IDDM12, kerentanan gen non-HLA untuk T1DM pada 2q33 kromosom. Hasil demonstrsted bahwa asosiasi CLTA4 dengan T1DM terbatas pada subkelompok pasien rumit dengan penyakit tiroid autoimun.

Bukti epidemiologis menunjukkan latar belakang genetik umum untuk kedua TD dan DM. Namun, identifikasi gen umum dibatasi hampir secara eksklusif dengan penyebab autoimun. Di antara kondisi autoimun manusia, asosiasi terkuat terlihat antara TIDM dan AITD. Tingkat prevalensi AITD dan / atau antibodi dalam keluarga T1DM tiroid dapat

mencapai 48% dibandingkan 3-10% pada populasi umum. Selain itu, T1DM dan AITD terjadi dalam individu yang sama, sebuah kondisi yang dikenal sebagai sindrom polyglandular tipe 3, salah satu varian dari sindrom polyendocrine autoimun. Prevalensi antibodi tiroid positif pada pasien dengan T1DM juga bisa mencapai 50%, dengan risiko lebih lanjut terhadap pengembangan OHO (hipotiroidisme terbuka) sekitar 50%. Hal ini juga diketahui bahwa prevalensi post partum tiroiditis autoimun pada pasien dengan T1DM adalah tiga kali yang diamati pada populasi umum.

Autoimunitas kemungkinan merupakan hasil dari dampak faktor lingkungan khusus pada individu yang rentan secara genetik, menyebabkan hilangnya toleransi diri dan penyakit sehingga memicu. Ada banyak bukti yang menunjukkan bahwa AITD dan T1DM, kedua penyakit T-diperantarai sel organ-spesifik, berbagi kerentanan genetik yang kuat karena mereka sering terjadi pada individu yang sama dan keluarga yang sama. Dengan demikian, interaksi genetik-epigenetik kemungkinan untuk memainkan peran penting dalam predisposisi genetik bersama untuk endocrinopathies seperti T1DM dan AITD. HLA alel tertentu, dikodekan dalam major histocompatibility complex, telah diakui selama lebih dari 30 yeras sebagai berlebih pada kedua kelompok pasien. HLA-DR menyajikan antigen peptida ke sel T, dan HLA-DR3 alel secara signifikan berhubungan dengan AITD dan T1DM, sehingga memberikan kontribusi bagi kerentanan genetik bersama.

T1DM dan AITD dua terkait, penyakit autoimun target organ. Ada bukti melimpah menunjukkan hubungan genetik yang kuat antara TID dan AITD. Keduanya sering cluster dalam keluarga yang sama. Dalam studi keluarga, tingkat prevalensi Hshimoto tiroiditis dan / atau antibodi tiroid pada kerabat T1D setinggi 48%, dibandingkan dengan prevalensi populasi umum hanya 3-10%. Selain itu, T1D dan sering AITD terjadi dalam individu yang sama. Ketika T1D dan AITD terjadi pada individu yang sama, fenotip diklasifikasikan sebagai salah satu varian dari APS3v. Hingga 50% dari pasien T1D dilaporkan memiliki antibodi tiroid, dan sekitar 50% dari mereka maju untuk mengembangkan AITD klinis. Sebaliknya, 2,3% anak dengan AITD telah dilaporkan memiliki antibodi sel islet, dibandingkan dengan 0% dari kontrol. Meskipun hubungan yang kuat antara gernetic T1D dan AITD, sedikit yang diketahui tentang kerentanan gen bersama untuk T1D dan AITD. Kebanyakan penelitian sebelumnya difokuskan pada lokus HLA. Baru-baru ini, para pengamat telah menunjukkan, menggunakan data set dari 55 keluarga di mana T1D dan AITD berkerumun, yang, di samping HLA kelas II, CTLA-4 adalah gen utama yang terkait dengan risiko bersama untuk T1D dan AITD. Data ini sesuai dengan dua studi terbaru, satu dari Jepang dan satu dari Inggris. Sedangkan HLA dan CLTA-4 berkontribusi pada kerentanan bersama untuk T1D dan AITD, jelas bahwa gen lain harus memainkan peran. Dengan demikian, tujuan penelitian adalah untuk mengidentifikasi kelemahan genrs patungan besar / lokus untuk T1D dan AITD menggunakan genom keseluruhan dan pendekatan gen kandidat. Para pengamat melakukan genom seluruh linkage scan 88 multipleks keluarga multigenerasi yang T1D dan AITD berkerumun. Hasil penelitian menunjukkan bahwa HLA kelas II, CTLA-4, FOXP3, dan

PTPN 22 serta lokus lainnya memainkan peran utama dalam kerentanan bersama untuk TID dan AITD.

Meskipun frekuensi yang sama TD terkait dengan DMT2, link genetik ditandai kurang baik. Ada studi yang menunjukkan pandangan dasar genetik langsung. Data terbaru tentang polimorfisme jenis deiodinase 2 (DIO2) gen, Thr92Ala, menunjukkan bahwa homozygocity untuk polimorfisme ini dikaitkan dengan peningkatan risiko DMT2. Data ini didukung oleh mata-anallysis di hampir 11.000 individu dan menunjukkan kemungkinan peran intraseluler T3 pada sensitivitas insulin.

EFEK HORMON TIROID PADA HOMEOSTASIS GLUKOSA

Hormon tiroid memiliki efek pada metabolisme glukosa dan lipid. Yaitu dengan cara interaksi jangka pendek dan jangka panjang dengan jaringan regulasi untuk homeostasis energi dan melalui interaksi langsung dengan regulasi insulin dan pembuangan glukosa pada jaringan perifer.

Hipertiroidisme telah lama dikenal dapat meningkatkan resiko hiperglikemia. Selama hipertiroid, paruh insulin berkurang kemungkinan besar sekunder untuk tingkat peningkatan degradasi dan rilis yang disempurnakan prekursor insulin biologis aktif. Pada penyakit Graves yang tidak diobati ', peningkatan kadar proinsulin dalam menanggapi makan diamati dalam studi oleh Bech et al. Selain itu, hipertiroidisme tidak diobati dikaitkan dengan redued C-peptida (menghubungkan peptida) untuk rasio proinsulin menunjukkan cacat yang mendasari dalam pengolahan proinsulin. Mekanisme lain menjelaskan hubungan antara hipertiroidisme dan hiperglikemia adalah peningkatan glukosa usus penyerapan dimediasi oleh hormon tiroid exess. Produksi endogen glukosa juga ditingkatkan pada hipertiroidisme melalui beberapa mekanisme. Hormon tiroid menghasilkan inrease dalam konsentrasi membran plasma hepatosit dari GLUT-2 (transporter glukosa 2) yang merupakan transporter glukosa utama dalam hati, dan akibatnya, peningkatan kadar GLUT-2 berkontribusi pada peningkatan output glukosa hepatik dan glukosa abnormal metabolisme. Selain itu, peningkatan lipolisis diamati pada hipertiroidisme mengakibatkan peningkatan FFA (asam lemak bebas) yang merangsang glukoneogenesis hepatik. Peningkatan pelepasan FFA bisa sebagian dapat dijelaskan oleh lipolisis katekolamin dirangsang ditingkatkan disebabkan oleh hormon tiroid exess. Selain itu, pembuangan glukosa non-oksidatif pada hipertiroidisme ditingkatkan mengakibatkan kelebihan produksi laktat yang masuk coricycle dan mempromosikan glukoneogenesis hepatik lebih lanjut. Peningkatan GH (hormon pertumbuhan), tingkat glukagon dan katekolamin, terkait dengan hipertiroidisme lanjut berkontribusi terhadap toleransi glukosa terganggu. Hal ini juga diketahui bahwa pasien diabetes dengan pengalaman hipertiroidisme memburuknya kontrol glikemik dan

tirotoksikosis telah ditunjukkan untuk mengendapkan ketoasidosis diabetik pada subyek dengan diabetes .

Pada hipertiroidisme, sintesis glikogen dan degradasi meningkat, yang akhirnya menyebabkan glikogen menurun. Penyerapan glukosa meningkat. Jaringan periphral meningkatkan penyerapan glukosa, menyebabkan kada puncak glukosa berlebihan selama tes glukosa. Akhirnya kebutuhan insulin meningkat, dan jika tidak ditangani secara memadai, akan mengarah ke ketoasidosis diabetik. Selain itu, pada pasien dengan diabetes tidak terdeteksi, hipertiroidisme dapat menyebabkan diabetes karena kadar glukosa meningkat karena meningkatnya resistensi insulin. Peningkatan dosis obat diabetes mungkin diperlukan pada pasien diabetes yang sudah diobati, sampai fungsi tiroid stabil dan stabilisasi glukosa yang dihasilkan terjadi.

Pada hipotiroidisme, sekresi glikogen oleh hati menurun, begitu juga degradasi, yang akhirnya menyebabkan peningkatan kadar glikogen. Penyerapan glukosa dari saluran pencernaan diperlambat, dan pemanfaatan glukosa melambat pada jaringan perifer. Ketersediaan substrat gluconeogenic menurun. Selain itu,waktu paruh insulin memanjang,kadar insulin lebih rendah, dan sekresi insulin yang kurang kurang, dapat menyebabkan kebutuhan insulin jadi berkurang. Jika insulin eksogen tidak menurun, hipoglikemia dapat terjadi. Ada kemungkinan bahwa kadar glukosa akan stabil selama pengobatan hipotiroidisme. Tapi ketika fungsi tiroid normal, ini dapat mengakibatkan kadar glukosa darah yang lebih tinggi dan efek samping pada kontrol glikemik .

LEPTIN, ADIPONEKTIN, GHRELIN DAN HORMON TIROID

Hormon tiroid dapat mempengaruhi metabolisme karbohidrat melalui interaksi dengan adipocytokines dan hormon usus. Diantara adipocytokines ini, adiponektin adalah yang paling melimpah adipokine disekresikan oleh jaringan adiposa dan memiliki sifat sensitisasi insulin penting. Rendahnya tingkat adiponektin telah terbukti memberikan risiko lebih tinggi untuk DMT2. Hormon adiponektin dan tiroid berbagi beberapa sifat biologis termasuk pengurangan lemak tubuh dengan meningkatkan thermogenesis dan oksidasi lipid. Telah menyarankan bahwa adiponektin mungkin mempengaruhi produksi hormon tiroid melalui interaksi dengan reseptor gC1q ditemukan di tiroid mytochondria. Di sisi lain, penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa T3 menunjukkan efek penghambatan dalam model tikus pada ekspresi mRNA adiponektin terutama pada jaringan adiposa whyte. Hubungan antara hormon tiroid dan tetap adiponektin untuk diklarifikasi dan terbatas studi mengatasi masalah ini telah menunjukkan hasil yang tidak konsisten. Beberapa studi menemukan bahwa adiponektin meningkat pada hipertiroidisme, sedangkan penelitian lain melaporkan tingkat tidak berubah dalam keadaan hormon tiroid exess. Pada hipotiroidisme,

mengurangi tingkat adiponektin telah ditunjukkan oleh Dimitriadis et al, dan tingkat perbandingan adiponektin diamati pada pasien hipotiroid dan kontrol dalam sebuah studi oleh Nagasaki et al. Oleh karena itu, tidak ada kesimpulan yang pasti belum dapat ditarik, dan studi lebih lanjut diperlukan untuk memperjelas kontroversi atas .

Leptin adalah hormon lain yang dihasilkan oleh sel lemak yang mengatur pengeluaran energi dan berat badan. Sebuah korelasi antara hormon leptin dan tiroid telah dibuktikan dalam beberapa penelitian. Beberapa studi menunjukkan penurunan kadar leptin pada hipertiroidisme, sedangkan yang lain mengamati tingkat tidak berubah. Di sisi lain, leptin, dengan enhanching aktivitas tipe I iodothyronine enzim 5'-deiodinase, dapat mengakibatkan peningkatan sirkulasi tingkat T3. Perubahan penyakit tiroid yang menyertainya massa lemak mempersulit interpretasi hasil studi tentang disfungsi leptin dan tiroid. Namun, interaksi yang kompleks antara hormon tiroid dan leptin dan kemungkinan pengaruh terhadap metebolism karbohidrat masih harus dijelaskan .

Ghrelin adalah Orexigen disekresikan dari fundus lambung. Ini telah ditunjukkan untuk mengerahkan beberapa efek diabetogenic termasuk penurunan sekresi insulin kepekaan hormon adiponektin. Selain itu, ghrelin beredar dalam dua bentuk yang berbeda diasilasi dan deacylated ghrelin dengan yang terakhir yang merupakan bentuk sirkulasi utama. Tingkat ghrelin lebih rendah pada subyek obesitas dan mereka dengan DMT2, menyatakan terkait dengan hiperinsulinemia. Tingkat ghrelin berkurang diamati pada pasien hipertiroid, dan tingkat ini naik ke nilai normal setelah pengobatan farmakologis hipertiroidisme. Hipertiroidisme, menjadi keadaan keseimbangan energi negatif akan menghasilkan peningkatan kadar ghrelin. Menariknya, tingkat ghrelin dalam disfungsi tiroid negara tampaknya berkorelasi dengan resistensi insulin daripada asupan makanan dan keseimbangan energi. Hipertiroidisme dikaitkan dengan resistensi insulin dan hiperinsulinemia menyebabkan penekanan tingkat ghrelin. Peningkatan kadar ghrelin telah diamati pada pasien hipotiroid, dan ini tingkat normal dengan pengobatan L-tiroksin. Dalam model tikus hipotiroid, beredar meningkat ghrelin dan lambung ghrelin tingkat mRNA yang ditunjukkan oleh Caminos et al. Namun, dalam studi lain, pasien hipotiroid dilaporkan memiliki tingkat ghrelin sebanding dengan subyek sehat dan level tersebut tidak berubah secara signifikan setelah penggantian hormon tiroid. Oleh karena itu, sejumlah studi menilai hubungan antara disfungsi tiroid, di satu sisi, dan ghrelin dan adipokines, di sisi lain, telah menghasilkan hasil yang bertentangan. Perbedaan ini dapat berpotensi dijelaskan oleh perbedaan dalam karakteristik individu, perubahan massa lemak dan pengeluaran energi yang menyertai hiper atau hypothyroidi, durasi dan tingkat disfungsi tiroid, dan variabilitas dalam tes yang digunakan untuk pengukuran hormon terutama untuk ghrelin. Seperti disebutkan sebelumnya, ghrelin beredar dalam dua bentuk utama, asil ghrelin yang memberikan sebuah efek stimulasi pada asupan makanan dan ghrelin desacyl yang mengurangi asupan makanan menginduksi keadaan keseimbangan energi negatif. Mengukur salah satu bentuk atau mengukur jumlah ghrelin akan menyebabkan hasil yang membingungkan.

FUNGSI TIROID DAN ENERGI PENGELUARAN

Selain semua mekanisme yang dijelaskan di atas, hormon tiroid secara tidak langsung dapat mempengaruhi metabolisme glukosa melalui modulasi homeostasis energi. Meskipun mekanisme yang mendasari belum jelas, hormon tiroid diduga memiliki efek dalam mengubah ekspresi uncoupling protein dalam jaringan adiposa coklat yang terlibat dalam termoregulasi efektif. Baru-baru ini, peran hormon tiroid dan TRH (thyrotropin releasing hormone) di jalur peraturan pusat untuk thermogenesis telah diidentifikasi. Neuron di hipotalamus TRH mengungkapkan kedua hormon reseptor nuklir thyrtoid (TRS) dan tipe 4 melanocortin reseptor (MC4R), reseptor kunci yang terlibat dalam regulasi energi pusat. Aktivasi MC4R mengurangi asupan makanan dan meningkatkan pengeluaran energi dan menonaktifkan mutasi pada MC4R berhubungan dengan obesitas. Efek represif T3 terhadap ekspresi MC4R membantu dalam menghemat energi di negara hipertiroid. Selanjutnya, kedua POMC (pro) dan AgRP (protein agoutirelated) neuron dari tindakan inti arkuata di MC4R, dengan demikian, T3, dengan mengurangi ekspresi MC4R, telah terbukti mengurangi sensitivitas hipotalamus dari POMC dan AgRP sinyal 1.

AMP-activated protein kinase (AMPK), sebuah sensor energi sel, menengahi efek dari berbagai sinyal gizi dan hormon di hipotalamus. Tikus kurang AMPK 2 dalam neuron POMC mengembangkan obesitas karena mengurangi tingkat metabolit istirahat dan penanganan gizi rusak. Di sisi lain, AMPK 2 tikus KO di AgRP tetap ramping dengan sensitivitas ditingkatkan untuk melanocortin agonis. Di sisi lain, menyuntikkan adenovirus mengekspresikan bentuk dominan-negatif AMPK (Ad-DN AMPK) ke hipotalamus tikus jantan mengakibatkan decrements signifikan dalam produksi glukosa. Baru-baru ini, Lopez dkk menunjukkan bahwa hipertiroidisme atau administrasi pusat T3 mengurangi aktivitas hipotalamus AMPK. Akibatnya, hormon tiroid secara tidak langsung bisa mengubah metabolisme glukosa melalui interaksi mereka dengan berbagai sinyal hipotalamus. Namun, mekanisme yang tepat di belakang interaksi kompleks ini masih harus diklarifikasi.

PENGARUH DIABETES MELLITUS PADA HORMON TIROID

DAN PENYAKIT TIROID

Kadar Hormon tiroid yang rendah didapatkan pada pasien dengan diabetes terutama mereka dengan kontrol glikemik yang buruk. Pada pasien diabetes, kadar TSH menurun dan respon TSH ke TRH terganggu. Pada pasien diabetes yang tidak terkontrol, kadar T3 menurun. Keadaan T3 rendah dapat dijelaskan oleh adanya penurunan konversi perifer dari T4 ke T3 yang nomalizes dengan perbaikan kontrol glikemik. Tingginya kadar insulin yang terkait dengan resistensi insulin yang beredar telah menunjukkan efek proliferasi pada jaringan tiroid menghasilkan ukuran tiroid lebih besar dengan peningkatan pembentukan nodul. Sebuah prevalensi higrer dari T1DM diamati pada pasien dengan Graves orbitopathy daripada populasi normal. Selain itu, perubahan vasculopathic terkait dengan diabetes membuat saraf optik lebih rentan terhadap tekanan yang diberikan oleh otot-otot luar mata membesar. Akibatnya, insiden yang lebih tinggi neuropati optik dysthyroid diamati pada subyek diabetes dengan Graves ophthalmopathy dibandingkan dengan non-diabetes.

INTERAKSI PENYAKIT DIABETES MELLITUS - TIROID

Ada saling ketergantungan antara insulin dan hormon tiroid untuk metabolisme sel normal sehingga DM dan TD bisa saling mempengaruhi proses penyakit lainnya (Tabel DM-TD). Ketika diabetes terjadi, pada individu eutiroid, akan menghasilkan tes fungsi tiroid yang terganggu tapi tanpa disfungsi klinis. Pada pasien yang memang sebelumnya sudah ada Graves orbitopathy, risiko kehilangan penglihatan meningkat dan pemulihan penglihatan berkurang jika memiliki komorbid diabetes. Ketika hipertiroidisme terjadi dalam pengaturan euglycemia, 2-3% dari individu-individu dapat menjadi diabetes. Hipertiroidisme menyebabkan sulitnya pengendalian diabetes sedangkan hipotiroidisme meningkatkan kerentanan terhadap hipoglikemia pada pasien diabetes, sehingga mempersulit manajemen diabetes pada individu-individu.

TABEL DM-TD

KONDISI KLINIS EFEK PADA GLUKOSA EFEK PADA FUNGSI TIROID

DM pada individu euthyroid --- serum T3 (menurun)

respons TSH ke TRH (menurun)

impaired nocturnal TSH peak

DM pada individu hipertiroidisme

Kontrol glukosa sulit Insidens distyroid meningkat

neuropati optik

Hipertiroidisme pada individu euglycemik

Intoleransi glukosa pada 50% kasus

---

Menjadi Diabetes pada 2-3% kasus

Hipertiroidisme pada pasien DM

Kesulitan dalam kontrol diabetes

---

Hipotiroidisme pada pasien DM

Kecenderungan untuk terjadi hipoglikemi berulang

---

Pasien dengan autoimmune tipe 1

--- Prevalensi penyakit tiroid meningkat

SKREENING DISFUNGSI TIROID PADA PENDERITA DIABETES MELLITUS

Banyak guideline yang menganjurkan tidak hanya pemeriksaan disfungsi tiroid pada pasien DM yang baru terdeteksi. The British Thyroid Association juga mendukung penambahan uji Ab-TPO dan monitoring TSH pada penderita DM dengan interval tahunan. Semua rekomendasi pemeriksaan ini hanya berlaku untuk T1DM, sedangkan dalam pengujian tiroid DMT2 hanya direkomendasikan jika diduga ada penyakit autoimun. Mengingat bahwa prevalensi disfungsi tiroid pada DMT2 adalah sebanding dengan yang di T1DM, meskipun link genetik kurang jelas, tampak bahwa rekomendasi untuk pengujian lebih sering, pada tahunan dasar beannual, tampaknya dibenarkan dalam kelompok risiko tinggi seperti pasien di atas 50 atau 55, terutama dengan gejala sugestif, dislipidemia.

KESIMPULAN

Hubungan antara TD dan DM didasarkan oleh hubungan saling ketergantungan yang kompleks. Resistensi insulin dapat meningkatkan nodul tiroid dan penyakit diabetes dapat meningkatkan resiko kehilangan penglihatan pada pasien dengan penyakit Grave. Hipertiroidisme menyebabkan sulitnya kontrol glukosa pada pasien diabetes sedangkan hipotiroidisme dapat meningkatkan kerentanan pasien terhadap hipoglikemia. Sebagai tambahan, hormon tiroid juga berperan dalam metabolisme karbohidrat, akibat interaksinya dengan leptin, adiponektin dan ghrelin. Namun efeknya terhadap metabolism tsb masih harus diteliti lebih lanjut.

Studi menunjukkan bahwa disfungsi tiroid banyak terdapat pada pasien diabeter terutama T1DM. Frekuensi komplikasi berupa retinopati dan nefropati juga meningkat pada pasien diabetes dengan hipotiroidisme.

Kami menyimpulkan bahwa pendekatan sistematis untuk uji tiroid pada pasien diabetes dianjurkan.

REFERENCES

1. Hage M, Zantout MS, Azar ST. Thyroid disorders and diabetes mellitus. Journal of Thyroid Research 2011; 1-7: 2011.

2. Duntas LH, Orgiazzit J, Brabant G. The interface between thyroid and diabetes. Clinical Endocrinology 2011; 75: 1-9.

3. Brenta G. Diabetes and thyroid disorders. British Journal of Diabetes and Vascular Disease 2010; 10: 172-177.

4. Menconi F, Osman R, Monti MC, Greenberg DA, Conception ES. Shared molecular amino aciod signature in the HLA-DR peptide binding pocket predisposis to both autoimmune diabetes and thyroiditis. PNAS 2010; 39: 16899-16903.

5. Ikegami H, Awata T, Kawasaki E, et al. The association of CTLA4 polymorphism with tyype 1 diabetes is concentrated in patients complicated with autoimmune thyroid disease : a multicenter collaborative study in Japan. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1087-1092.

6. Villano MJB, Huber AK, Greenberg DA, Golden BK, Concepcion E, Tomer Y. Autoimmune thyroiditis and diabetes : Dissecting the joint genetic susceptibility in a latge Cohort of multiplex families. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1458-1466.

7. Johnson JL. Diabetes control and thyroid disease. Diabetes Spectrum 2006; 19: 148-153.

8. Shatish R, Mohan V. Diabetes and thyroid diseases – A Review. Int J Diab Countries 2003; 23: 120-123.

9. Gonzalez GC, Capel I, Rodriguez-Espinosa J, Mauricio D, Leiva AD, Perez A. Thyroid autoimmunity at onset of type 1 diabetes as a predictor of thyroid dysfunction. Diabetes Care 2007; 30: 1611-1622.

10. Johnson JL, Duick DS. Diabetes and thyroid disease : a likely combination. Diabetes Spectrum 2002; 15: 140-142.

11. Umpierrez GE, Latif KA, Murphy MB, et al. Thyroid dysfunction in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 1181-1185.