PEMBERIAN OBAT PADA GANGGUAN GINJAL

Pendahuluan

Ginjal merupakan organ yang rentan terjadi kerusakan akibat pemakaian obat-

obatan maupun zat-zat kimia lainnya. Hal ini disebabkan karena 1.

1. Ginjal mendapat suplai darah terbesar didalam tubuh manusia dibandingkan

dengan berat organ ginjal. Tiap ginjal menerima kira-kira 25 persen dari

stroke volume jantung. Oleh karena itu pengaliran obat-obatan ke ginjal tinggi

sekali.

2. Mempunyai permukaan endotel yang sangat luas, mulai dari glomerulus

sampai ke tubulus yang dapat menjadi tempat pengendapan kompleks imun

pada proses imunologik.

3. Sel tubulus baik pada permukaan baso-lateral (bagian dalam) maupun

permukaan luminal (“brush border”) sering mengalami kontak dengan obat-

obatan, juga intrasel sebagai akibat dari proses reabsorpsi dan sekresi.

4. Paparan terhadap obat-obatan bertambah bila fungsi ginjal menurun. Hal ini

terjadi karena adanya perlambatan pada eliminasi obat-obat yang potensial

bersifat nefrotoksik.

Beberapa keadaan yang dapat menimbulkan disfungsi ginjal akibat obat-obatan

adalah perubahan perfusperfusi ginjal, perubahan filtrasi glomerulus, kerusakan sel

tubulus dan obstruksi tubulus 1.

Mekanisme nefrotoksisitas, terjadi melalui beberapa mekanisme, diantaranya 1:

1. Efek pada aliran darah ginjal.

2. Efek toksik pada sel tubulus

3. Kelainan Imunologik

4. Obstruksi pada tubulus atau ureter.

1

Efek toksik obat yang mengenai pembuluh darah ginjal menyebabkan

penurunan aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus misalnya

endometasin memblokir produksi vasodilator prostaglandin.

Zat/obat di tubulus bersinggungan langsung dengan permukaan sel tubulus

atau masuk ke sel tubulus pada proses reabsorpsi atau sekresi.

o Pada proses ini dapat terjadi:

kerusakan “brush border”,

berbagai organel sel

inaktivasi enzim yang berakibat kerusakan fungsi sel atau

kematian sel. Hal ini terjadi pada efek toksik aminoglikosida,

sefaloridin, logam berat dll.

Bersifat Hapten dan menimbulkan reaksi imunologik pada glomerulus

(glomerulonefritis) dan jaringan interstisial (nefritis interstisial akut) misalnya

oleh antibiotik metisilin dan rifampisin.

Akibat pemekatan filtrat tubulus atau perubahan pH sehingga terjadi

pembentukan kristal,misalnya obat sulfa. Sumbatan dapat terjadi akibat

nekrosis sel tubulus atau silinder. Ureter dapat tersumbat oleh kristal atau

jaringan nekrotik dari papil ( papillary necrosis).

Obat nefrotoksik dapat menyebabkan pembentukan radikal bebas, aktivasi

fosfolipase, dan penurunan sintesis ATP dalam sel. Radikal bebas yang terjadi dapat

menyebabkan kerusakan membran mitokondria yang juga dapat diakibatkan

menurunnya sintesis ATP 1.

Selain itu akibat penurunan ATP dalam sel, pompa Na-K dan kalsium menurun

dan karena kurangnya energi sel, maka terjadi disrupsi integritas membran sel,

gangguan sintesis asam nukleat dll, perubahan homeostasis kalsium intra seluler dan

edema sel dan akhirnya terjadi perubahan fungsi sel atau kematian sel. Humes dan

Weinberg melaporkan bahwa sekitar 25 % kasus-kasus gagal ginjal akut dan kronik

disebabkan oleh zat nefrotoksik 1.

2

Tabel 1. Kerusakan ginjal akibat obat nefrooksik 1.

Jenis Obat Efek Nefrotoksik

Aminoglikosida Nekrosis tubulus akut

Analgesic Nefritis intersisial

Nekrosis papilla ginjal

Amfoterisin-B Kerusakan tubulus dan glomerulus

Asidosis tubulus ginjal

Sisplatin Nekrosis tubulus akut

Nefritis interstisial

Zat kontras Kerusakan tubulus akut

Iskemia ginjal

Siklosporin Lesi tubulus interstisial dan glomerulus

Gagal ginjal

NSAID Nefritis interstisial

Penisilin (metilisin) Nefritis interstisial

Tabel 2. Hal yang mempermudah terjadi nefrotoksik 1

- Penyakit yang disertai penurunan fungsi ginjal ataau fungsi hepar

- Pemberian dosis tinggi atau infuse continue yang menyebabkan akumulasi obat

- Kombinasi dengan obat nefrotoksik lain

- Perfusi ginjal menurun akibat dehidrasi, hipotensi, gagal jantung

- Obstruksi pada seluran kemih

Berikut efek nefrotoksisitas masing-masing golongan obat 1:

ANTIBIOTIK

AMINOGLIKOSIDA

Aminoglikosida adalah salah satu antibiotik yang sudah lama diketahui

bersifat nefrotoksik dan ototoksik, tetapi masih dipakai pada terapi Infeksi

Saluran Kemih. Golongan Aminoglikosida terutama untuk pengobatan bakteri

gram negatif. Beberapa hal yang mempengaruhi terjadinya nefrotoksisitas

3

adalah: dosis obat, lama pemberian, penurunan fungsi ginjal, kombinasi

dengan amfoterisin B, beberapa sefalosporin, seperti siklosporin.

Mekanisme nefrotoksisitas : Aminoglikosida difiltrasi di ginjal. Reabsorpsi di

tubulus proksimal melalui lumen tubulus dan sebagian kecil melalui

permukaan basolateral. Di dalam sel tubulus terakumulasi dalam lisosom.

Aminoglikosida menurunkan respirasi mitokondria ( dengan meningkatkan

hidrogen peroksida ) dan menurunkan aktivitas Na-K ATPase di basolateral

sel tubulus.

Toksisitas klinik : Dalam klinik nefrotoksisitas terjadi setelah pemberian 5 –

7 hari. Pemantauan dilakukan dengan pemeriksaan kreatinin plasma berkala

dan kadar aminoglikosida dalam darah. Urutan nefrotoksisitas, yang paling

toksik neomisin gentamisin tobramisin amikasin.

BETA LAKTAM

Beta laktam adalah antibiotik yang dapat menembus dinding sel bakteri.

Beberapa sefalosporin dan karbapenem bersifat nefrotoksik. Nefrotoksisitas 

beta-laktam adalah dapat menyebabkan terjadi nekrosis tubulus akut yang

dapat berlangsung beberapa hari atau minggu.

PENISILIN

Penisilin tidak menyebabkan nefropati toksik. Namun beberapa penisilin,

yang paling sering adalah metisilin dapat menyebabkan nefritis interstisial

akut yang bersifat imunologik.

ANTIVIRAL

SIKLOSPORIN

Siklosporin adalah obat imunosupresif yang digunakan pada pengobatan

pasca transplantasi dan beberapa penyakit autoimun seperti sindrom nefrotik

dan nefritis lupus. Pemakaian jangka panjang, pada pemeriksaan patologi

4

anatomi dengan biopsi ginjal dapat ditemukan sklerosis glomerulus, dan

fibrosis interstisial yang bersifat reversibel.

ANTIKANKER

CISPLATIN

Cisplatin (Cis-diamine dichloro platinum) adalah antineoplasma yang kuat

meskipun diketahui mempunyai efek nefrotoksik. Cisplatin menghambat

sintetis DNA, dan terutama di ekskresi di ginjal.

Mekanisme nefrotoksik : cisplatin menyebabkan nekrosis tubulus terutama

tubulus proksimal daerah kortikomedular, nekrosis tubulus fokal terutama

daerah tubulus distal dan duktus koligens, glomerulus dan pembuluh darah

renal relatif tidak terganggu.

OBAT ANTI JAMUR

AMFOTERISIN-B

Amfoterisin B adalah anti jamur yang paten bersifat toksik terhadap sel pada

seluruh segmen nefron.

Mekanisme nefrotoksik : penurunan aliran darah ginjal, penurunan laju filtrasi

glomerulus dan defek fungsi tubulus.

ANTI INFLAMASI NON STEROID ( NSAID )

NSAID ( Non Steroid Anti Inflammatory Drug ) bekerja menghambat sintesis

prostaglandin E2 (PGE2) menyebabkan vasodilatasi lokal di ginjal dengan

cara mengikat siklo-oksigenase. Akibatnya terjadi penurunan aliran darah ke

ginjal serta penurunan laju filtrasi glomerulus, dan gagal ginjal akut.

Pemakaian jangka panjang seperti pemakaian analgesik lainnya (misal

golongan salisilat) dapat menyebabkan nefritis tubulo interstisial yang disebut

nefropati analgesik.

5

ZAT KONTRAS

Beberapa faktor yang berperan dalam kerusakan sel tubulus yaitu : toksisitas

langsung sel tubulus, obstruksi dan iskemia. Zat kontras mengakibatkan

terjadinya presipitasi protein di lumen tubulus seperti protein Tamm Horsfall

yang kemudian menimbulkan obstruksi. Faktor-faktor yang mempengaruhi

terjadinya nefrotoksisitas adalah: dehidrasi, insufisiensi ginjal, diabetes

mellitus dan hyperurisemia. Bila fungsi ginjal normal kemungkinan terjadinya

gagal ginjal akut hanya 1 %.

Prinsip penanggulangan dan Terapi konservatif

Cronik Kidney Disease 2

Didefinisikan sebagai kondisi glomerular filtration rate (GFR) ≤ 60

ml/minute/1.73m2 atau GFR ≥ 60 ml/minute/1.73m2 disertai adanya kerusakan

ginjal selama lebih dari 3 bulan.

Faktor – faktor yang memperburuk fungsi ginjal harus dideteksi secara cermat

dan segera mendapat penanggulangan. Faktor-faktor tersebut meliputi infeksi

saluran kemih, obstruksi saluran kemih, hipertensi, gangguan perfusi/aliran darah

ginjal, gangguan elektrolit, dan pemakaian obat-obat nefrotoksik 2.

- Hiperurikemia sering terjadi pada CKD, disebabkan oleh menurunnya

ekskresi asam urat akibat menurunnya faal ginjal atau secara primer pada

penyakit nefropati gout. Pengaturan diet yang mengandung purin rendah atau

obat seperti allopurinol dapat mengatasi hal ini.

- Penggunaan obat-obat yang nefrotoksik sedapat mungkin dihindari.

o Antibiotika golongan aminoglikosida bersifat nefrotoksik langsung.

o Diuretika secara tidak langsung dapat menyebabkan kontraksi cairan

ekstraseluler yang menyebabkan menurunnya faal ginjal.

o Obat-obat golongan analgetika khususnya golongan penghambat

siklooksigenase seperti indometasin, aspirin, dapat secara cepat

menurunkan faal ginjal.

6

- Hipertensi pada CKD

Hipertensi pada CKD dilatarbelakangi oleh aktivitas simpatis yang tinggi,

kelebihan cairan (overload), dan aktifitas renin yang tinggi.

o Diuretic bermanfaat pada hipertensi akibat kelebihan cairan. Diuretika

umumnya dapat menurunkan LFG 10-15%. Obat dari golongan tiazida

efektif bila LFG diatas 25-30 ml/menit. Bila LFG dibawah nilai ini, dan

kadar kreatinin serum diatas serum di atas 2 mg/dl, maka tiazida menjadi

tidak efektif lagi. Karena itu dipilih obat dari golongan loop diuretic seperti

furosemid atau bumetanid.

o ACE inhibitor seperti captopril diduga dapat memberi perlindungan pada

ginjal terutama pada penyakit ginjal diabetik. Obat tersebut dapat

menurunkan proteinuria tanpa memperburuk profil lipid dan gula darah

penderita. Bahkan obat ini diduga memperbaiki sensitivitas jaringan perifer

terutama hati dan otot rangka trhadap insulin.

o Calcium antagonis seperti nifedipine, amlodipine memberi perlindungan

yang cukup baik pada ginjal. Hal ini disebabkan hambatan transport kalsium

pada berbagai proses patologik ginjal yang sebagian besar diperantarai oleh

kalsum. Obat-obat ini juga dilaporkan dapat menurunkan proteinuria, serta

memiliki efek netral terhadap profil lipid dan metabolism gula.

7

Tabel 3. Efek samping akibat interaksi obat dengan penyakit 3

Disease Drugs Posible adverse effects

Bladderoutflow

obstruction

Anticholinergic drugs

Antihistamin

Antidepressant

Decongestan

Flavoxate

GI antispasmodics

Muscle relaxant

Oxybutynin

Tolteroxline

Gangguan pengeluaran

urin memicu retensi urin

Chronic renal Impairment Aminoglycosides

NSAIDs

Acute renal Failure

8

DOSIS TERAPI OBAT PADA GINJAL

Miscellaneous Agents

Usual dosage

Renally adjusted

dosage (CrCl ml/min)

Hemodialysis

Allopurinol (PO)

100-300mg qd (up to

800mg per day)

>/= 50: no change 20-50: 100-300mg

q24h 10-20: 100-200mg q24h <10:

100mg q24-48h

100mg q24-48h,

on dialysis days dose

AD

Cetirizine (PO)

5-10mg qd (maximum 20mg qd)

>30: no change 10-30: 5mg qd

<10: 2.5-5mg qd

Dose as for CrCl

<10ml/minCimetidine (PO or IV)

 

 

 

 

Treatment usual dose: 800mg PO

(given hs or divided bid) or 300mg PO/IV qid

High dose for GERD:

400mg QID or 800mg

BID Maintenance: 400mg PO

hs

PO: >/= 30: no

change 15-30: usual dose

q8h <15: usual dose q12h IV: >/= 50: 300mg q6h 30-50:

300mg q8h 10-29: 300mg q12h <10: 300mg q24h

300mg q24h, on dialysis

days dose AD

Metoclopramide (PO or IV)

10mg q6h (PO or IV)

>/= 40: no change <40:

5mg q6h

5mg q6h

Ranitidine (PO)

Active ulcer:300mg qd or 150mg bid GERD:

150mg qid or 300mg bid

Maintenance: 150mg qhs

>/= 50: usual dosage <50: 150mg q24h (maximum

300mg q24h)

50% of usual dose

q24h

9

*AD= after dialysis, CrCl= creatinine clearance, Fx= function, HD= hemodialysis, MD= maintenance dose, Pt=

patient, Tx= treatment, Uncomp=uncomplicated

10

Antimicrobial Agents

Usual Dosage

Renally adjusted dosage

(based on CrCl

ml/min)

Hemodialysis

Ampicillin (PO) 

250-500mg q6h

>30: no change

10-30: q8-12h

<10: q12-24h

Dose as for CrCl<10, on dialysis days

dose AD

Amoxicillin (PO) 875mg q12h250-500mg

q8-12h

>30: no change 

10-30: q8-12h 

<10: q24h 

Dose as for CrCl<10, on dialysis days

dose AD

Cefadroxil (PO) 1-2g per day divided qd or

>/= 10: no change <10:

0.5-1g after each dialysis

11

q12h 50% at same

intervalCefixime (PO) 400mg q24h

or 200mg q12h

>60: 400mg/day

21-60: 300mg/day

</= 20:200mg/d

ay

200-300mg divided qd or

bid

Cefotaxime (IV) 1-2g q6-8h (Life-

threatening up to

maximum of 12g/day e.g.,

2g q4h)

>50: no change 10-50: 1-2g q8-12h <10: 1-

2g q24h

Dose as for CrCl <10,

supplement 1g AD

Ceftriaxone (IV) 1-2g q24h, q12h only for CNS infection

No adjustment

in renal failure

No adjustment, on dialysis

days give ADChloramphenicol

(IV or PO)50-100mg/

kg/day divided every

6 hours

No dosage adjustment

in renal failure

No adjustment

Ciprofloxacin (PO) 250-750mg po q12h

>/= 30: no change <30:

q24h

- 250 q12h, OR, 250-

500mg q24h, Dose AD on dialysis days

Doxycycline (PO or IV)

100mg q12h No adjustment

in renal failure

No adjustment

Erythromycin (PO)

250-500mg base q6-12h,

maximum 4g/day

>/= 10: no change <10:

50-75% of dose at same

interval 

Dose as for CrCl

<10ml/min

Ethambutol (PO) 15-25mg/kg q24h

(maximum

>/= 10: no change <10:

q48h

Dose as for CrCl<10, on dialysis days

12

2500mg/day) dose ADIsoniazid (PO or

IV) 300mg po qd No

adjustment in renal failure

No adjustment, on dialysis

days dose ADMeropenem (IV) 1g q8h >50: no

change 26-50: 1g q12h

10-25: 500mg q12h <10: 500mg

q24h

0.5g q24h, on dialysis days

dose AD

Metronidazole (PO or IV)

500mg q6-8h >/= 10: no change

<10: 500mg q8-12h

Dose as for CrCl

<10ml/min, on dialysis

days dose ADPyrazinamide

(PO)

 

15-30mg/kg po q24h

(maximum 2g per day)

>10: no change

<10: 12-25mg/kg

q24h

Avoid if possible. If

unavoidable, 40mg/kg

3x/week OR 60mg/kg 2x/week,

given 24 hrs prior to each

dialysisRifampin (PO)

600mg q24h >/= 10: no

change <10: May give 1/2 usual dose

Same as for Crcl <10 ml/min 

Trimethoprim (PO)

100mg q12h , or 200mg

q24h

>/= 30: no change <30: 100mg q24h

100mg q24h, on dialysis

days dose AD*AD= after dialysis, , CrCl= creatinine clearance, Fx= function, HD= hemodialysis, MD= maintenance dose, Pt= patient, Tx=

treatment, Uncomp=uncomplicated

Antiviral agents

Usual Dosage Renally adjusted dosage 

( based on CrCl ml/min)

Hemodialysis

13

Acyclovir (PO)

Genital herpes active tx: 200mg 5 times per day OR 400mg tid

Genital herpes suppression/sec

ondary prophylaxis: 400mg bid

Herpes Zoster active tx: 800mg 5 times per day

Genital herpes tx: >/= 10: usual

dose <10: 200mg q12h

Genital herpes suppression/prophylaxis: >/= 10:

usual dose <10: 200mg q12h

Herpes zoster active tx: >25:

usual dose 10-25: 800mg q8h <10: 800mg q12h

Dose as for

CrCl<10ml/min, on dialysis

days dose AD

Antifungal Agents

Usual Dosage

Renally Adjusted

dosage  (CrCl ml/min)

Hemodialysis

Fluconazole (PO or IV)

100-400mg q24h ( max.

dose of 800mg/day for certain resistant fungal

species)

>50: no change 20-50: 1/2 usual

dose q24h <20: 1/4 dose q24h, or 1/2

q48h

100-200mg after each

dialysis

Itraconazole (PO)

Systemic infections: 200mg qd-

bid (may give 200mg tid for 3 days first

for life-threatening infection) 

>/= 10: no change <10: 50% of usual

dose

100mg q12-24h

*AD= after dialysis, , CrCl= creatinine clearance, Fx= function, HD= hemodialysis, MD= maintenance dose, Pt=

patient, Tx= treatment,

14

DAFTAR PUSTAKA

1. Anonim. (2010). Pengaruh Pemakaian Obat-obatan Terhadap Ginjal. Retrieved June 2010, from Inatalasi Gawat Darurat: http://www.igdrsml.co.cc/2010/03/pengaruh-pemakaian-obat-obatan-terhadap.html

2. Widlana, I. G., & Sja'bani, M. (1995). Terapi Konservatif pada Gagal Ginjal Kronik. Berkata Ilmu Kedokteran , 27 No.2, 103-108.

3. Anonim. (2005). Drug Thrapy In Elderly. Retrieved June 2010, from The Merck Mannual: http://www.merck.com/mmpe/sec20/ch306/ch306b.html

4. McAuley, D. F. (2010). Renal Dosing Database. Retrieved June 2010, from Yhe Clinician Ultimate Reference: http://www.globalrph.com/renaldosing2.htm

15