METABOLISME METABOLISME XENOBIOTIKXENOBIOTIK & &

ANTIOKSIDANANTIOKSIDAN

METABOLISME METABOLISME XENOBIOTIKXENOBIOTIK & &

ANTIOKSIDANANTIOKSIDAN

Oleh :Oleh :Ida Nurwati.Ida Nurwati.

MASUK KE TBHI

SENYAWA ASING YG MASUK KEDALAM TUBUH (OBAT, ZAT ADIKTIF , POLUTAN DLL)

DIGESTIVEINHALASI

KULITINTRAVENA

METABOLISME XENOBIOTIK

METABOLISME XENOBIOTIK

METABOLISME

•Xenobiotik asal kata : xenos (Yunani) berarti asing

METABOLISME XENOBIOTIK

METABOLISME XENOBIOTIK

Fase IIkonjugasi

Fase IHidroksilasi

Tujuan : meningkatkan kelarutan dalam air (polaritas) shg memudahkan ekskresi

FASE 1• Reaksi utama yang terjadi : hidroksilasi

Enzim : monooksigenase sitokrom P450• Reaksi :

– RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP

P450(r) P450(o) RH + O2 R-OH + H2O

• Hidroksilasi umumnya dapat menghentikan kerja obat (tidak selalu)

• Reaksi lain yang dikatalisa enzim ini : deaminasi, dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi, reduksi

• Reaksi lain pada fase I (beda enzim) : hidrolisis (esterase)

LOKASI

HATIMembran RESitoplasma

• Paru-paru• Usus• Kulit• Ginjal

FASE IFASE I

Jaringan lain Jaringan lain

Sitokrom P450

• Berperanan pada fase I metabolisme bermacam xenobiotik (>50 % obat menurunkan, meningkatkan, tidak berpengaruh pada aktivitas obat)

• Juga berperanan pada metabolisme senyawa endogen (mis. Steroid)

• Merupakan hemoprotein• Memiliki spesifitas substrat luas

bereaksi pada berbagai macam senyawa

• Memiliki massa : 55 kDa• Dapat diinduksi interaksi obat• Dapat dihambat oleh obat tertentu atau

metabolitnya interaksi obat• Memiliki polimorfisme genetik

metabolisme obat atipikal• Bila terjadi kerusakan jaringan (mis.

Sirosis) mempengaruhi aktivitas metabolisme obat terganggu

• Genotyping profil P450 (masa depan) individualisasi terapi

Simbol CYP menunjukkan singkatan sitokrom. Sistem nomenklatur yang dipergunakan adalah: CYP(famili)Y(subfamili).

Obat fenobarbital hipertrofi RE halus kurun 4-5 hari. CYP

Fenobarbital Warfarin (antikoagulan) ?

Warfarin dimetabolisme oleh CYP2C9 5 hr CYP2C9 warfarin tdk cukup.

FASE IIFASE II

Konjugasi

Asam GlukoronatSulfatAsetatGlutation

Asam GlukoronatSulfatAsetatGlutation

Metilasi

FASE IIFASE II • Terjadi konversi produk fase I (oleh enzim spesifik) metabolit polar

• Proses :

– Konjugasi (asam glukoronat, sulfat, asetat, glutation, asam amino

tertentu)

– Asetilasi dan Metilasi

• Hasil : metabolit yang lebih larut air ekskresi di urin atau empedu

• 5 tipe reaksi fase II :– Glukoronidasi

•Mirip dengan proses glukoronidasi bilirubin

•Donor glukoronid (terikat pada gugus oksigen, nitogen atau sulfat pada substrat) : UDP-glucuronic acid

•Enzim : glucuroniltransferase (retikulum endoplasma dan sitosol)

•Substrat : 2-asetilaminofluoren, anilin, asam benzoat, meprobamat, fenol, steroid

Donor Sulfat: Adenosin 3’Phosfat-5’Phosfosulfat (PAPS)

Yang diikat :Alkohol, Fenol, Arilamine

SULFASISULFASI

• Konjugasi dengan glutation– Glutation : tripeptida (asam glutamat,

sistein, glisin GSH– Substrat : xenobiotik elektrofilik

(karsinogen tertentu)– Reaksi : R + GSH R-S-G– Enzim : glutation S-transferase– Terdapat banyak pada liver (sitosol)– Pasca konjugasi substrat

terkonjugasi mengalami metabolisme lebih lanjut (pembuangan gugus glisinil dan glutamil dan penambahan gugus asetil pada gugs sisteinil) --. Asam merkapturat ekskresi

FUNGSI GLUTATION

• 1. Penguraian H2O2 (Enzim: Glutation Peroksidase)

• 2. Pereduksi penting intraseluler → mempertahankan gugus SH → essensial untuk enzim yang tereduksi.

Contoh: Defisiensi enzim G-6-PD → Anemia Hemolitik• 3. Mengangkut asam amino melewati membran sel

dalam ginjal

A. Amino + GSH → -Glutamil-A. Amino + SisteinilGlisin

Glutamil transferase ( GT)

ASETILASIASETILASI

X+Asetil KoAAsetil-X+ Ko A

Sifat polimorfisme enzim → TOKSIK (contoh INH )

Asetil Transferase

sitosol pada sel liver, terutama

• Asetilasi – Reaksi : X + asetil KoA asetil-X + KoA– Enzim : asetiltransferase (sitosol pada

sel liver, terutama)– Substrat : isoniazid

• Metilasi – Enzim : metiltransferase– Donor metil : S-adenosilmetionin

METILASI

H2O Pi+PPi

• L-Metionin +ATP s-Adenosil metionin (Metionin aktif)

X-Metil X metil enzim : metil Transferase

Donor metil

Donor metil

Respon metabolisme xenobiotik dapat menguntungkan karena

metabolit yang dihasilkan menjadi zat yang polar sehingga dapat

diekskresi keluar tubuh

Respon metabolisme xenobiotik dapat merugikan karena:

Berikatan dengan makromolekul dan menyebabkan cidera sel

Berikatan dengan makromolekul menjadi hapten → merangsang

pembentukan antibodi dan menyebakan reaksi hipersensitivitas

yang berakibat cidera sel

Berikatan dengan makromolekul menjadi zat mutan yang

menyebakan timbulnya sel kanker

• Pengikatan Kovalen dg Makromolekul Sel → Merusak DNA, RNA dan Protein

• Hapten merangsang produksi Antibodi → Kerusakan sel akibat mekanisme imunologi

• Reaksi antara spesies Karsinogen kimiawi yg aktif dg DNA → Kanker

• Benzo[]piren memerlukan aktifasi Monooksigenase → Karsinogenik

(tdk langsung)• Senyawa yg mengalami Alkilasi → langsung

bereaksi dg DNA (Karsinogenik langsung)

• Aktifitas enzim yang terlibat pada metabolisme xenobiotik dipengaruhi

oleh :– Usia– Jenis kelamin– Faktor lain

ANTIOKSIDAN

ANTIOKSIDAN

Merupakan senyawa yang mampu menunda, memperlambat atau menghambat reaksi oksidasi pada makanan maupun obat dimana senyawa senyawa tersebut mudah teroksidasi sehingga sel-sel lain terhindar dari radikalbebas.

Radikal bebas dapat berasal dari hasil metabolisme tubuh ataupun faktor eksternal lainnya

•Proses kerusakan oleh radikal bebas • Inflamasi, penuaan, karsinogenik•Diatasi dgn zat anti oksidan :• Enzimatik (endogen):

superoksida dismutase

• Katalase• Peroksidase• Non enzimatik : • vit C glutation• Vit E karoten• Flavonoid

Enzim HidroperoksidaseAda 2 tipe enzim yaitu :1. Enzim peroksidase mereduksi

senyawa peroksida dgn menggunakan berbagai akseptor elektron. Reaksi :

H2O2 + AH2 Peroksidase 2H2O + A

2. Enzim katalase menggunakan hidrogen peroksida sbg donor dan akseptor elektron.

2H2O2 katalase 2H2O + O2

a. ENZIM PEROKSIDASEa. ENZIM PEROKSIDASE

Enzim peroksidase mereduksi senyawa peroksida dengan menggunakan berbagai akseptor elektron

• E. peroksidase : tumbuhan, air susu, leukosit, trombosit dan jaringan lain yang terlibat metabolisme eikosanoid.

• enzim peroksidase, mereduksi hidrogen H2O2 dgn menggunakan beberapa substansi yang akan bertindak sebagai akseptor elektron, seperti askorbat (vitamin C), kuinon dan sitokrom c.

• H2O2 + AH2 --------------------- 2H20 + A• Peroksidase 

• Pada eritrosit enzim glutation peroksidase yang mengandung selenium sebagai gugus prostetik, akan mengkatalisis penghancuran H2O2 serta

senyawa hidroperoksida lipid dgn glutation yang tereduksi dan melindungi lipid membran serta hemoglobin terhadap oksidase oleh senyawa peroksida

B. Katalase. b. Enzim Katalase: merubah H2O2 menjadi H2O,

hidrogen peroksida sebagai donor dan akseptor elektron

• • Katalase merupakan suatu hemoprotein yang

mengandung 4 gugus heme. Enzim ini mempunyai aktivitas peroksidase dan mampu menggunakan satu molekul H2O2 sebagai substrat atau donor elektron dan molekul H2O2 yang lain sebagai oksidan atau akseptor elektron.

• • 2 H2O2 --------------------- 2H20 + O2 • Katalase• Katalase ditemukan dalam darah, sumsum tulang,

membran mukosa, ginjal dan hati.

SUPEROKSIDA DISMUTASESUPEROKSIDA DISMUTASE

Radikal bebas superoksida dapat menyebabkan keracunan oksigen.

Oksigen dapat tereduksi dengan mudah dalam jaringan menjadi radikal bebas anion superoksida ( O2

- ) dan adanya enzim superoksida dismutase dalam berbagai organisme aerob menunjukkan bahwa toksisitas oksigen disebabkan oleh perubahan oksigen menjadi superoksida.

• Superoksida terbentuk kalau ada flavin tereduksi, misalnya pada xantin oksidase, dioksidasi kembali secara univalen oleh molekul oksigen

• Enz - Flavin - H2 + O2 Enz - Flazin- H + O2- + H+

  

• Superoksida dapat mereduksi sitokrom c yang Superoksida dapat mereduksi sitokrom c yang teroksidasi :teroksidasi :

•   • OO22

-- + Sit c (Fe + Sit c (Fe 3+3+) ) O O22 + Sit c (Fe + Sit c (Fe 2+2+))

•    • Atau dihilangkan dengan adanya enzim spesifik Atau dihilangkan dengan adanya enzim spesifik

superoksida dismutase:superoksida dismutase:•   • OO22

-- + O + O22

-- + 2H + 2H++ H H22OO22 + O + O

22

• • Pada reaksi ini, superoksida bertindak baik Pada reaksi ini, superoksida bertindak baik

sebagai oksidan maupun reduktan.sebagai oksidan maupun reduktan.

.

• Fungsi enzim superoksida dismutanse Fungsi enzim superoksida dismutanse memberikan perlindungan bagi memberikan perlindungan bagi organisme aerob terhadap kemungkinan organisme aerob terhadap kemungkinan efek superoksida yang merusak. Enzim efek superoksida yang merusak. Enzim yang bersifat sitosolik ini tersusun dari 2 yang bersifat sitosolik ini tersusun dari 2 subunit , yang masing-masing sub unit subunit , yang masing-masing sub unit satu ekuivalen Cu satu ekuivalen Cu 2+2+ dan Zn dan Zn 2+2+, sedang , sedang enzim mitokondrianya mengandung Mnenzim mitokondrianya mengandung Mn2+2+ serupa dengan enzim yang ditemukan serupa dengan enzim yang ditemukan dalam bakteri. dalam bakteri.

• Zat anti oksidan misalnya Zat anti oksidan misalnya - tokoferol - tokoferol (vitamin E), juga bertindak sebagai (vitamin E), juga bertindak sebagai "penangkap" radikal bebas seperti O"penangkap" radikal bebas seperti O22

-- dan mengurangi toksisitas oksigendan mengurangi toksisitas oksigen.

 

SEMOGA BERMANFAAT

TERIMA KASIH