Download - XENOBIOTIK ANTIOKSIDAN
METABOLISME METABOLISME XENOBIOTIKXENOBIOTIK & &
ANTIOKSIDANANTIOKSIDAN
METABOLISME METABOLISME XENOBIOTIKXENOBIOTIK & &
ANTIOKSIDANANTIOKSIDAN
Oleh :Oleh :Ida Nurwati.Ida Nurwati.
MASUK KE TBHI
SENYAWA ASING YG MASUK KEDALAM TUBUH (OBAT, ZAT ADIKTIF , POLUTAN DLL)
DIGESTIVEINHALASI
KULITINTRAVENA
METABOLISME XENOBIOTIK
METABOLISME XENOBIOTIK
METABOLISME
•Xenobiotik asal kata : xenos (Yunani) berarti asing
METABOLISME XENOBIOTIK
METABOLISME XENOBIOTIK
Fase IIkonjugasi
Fase IHidroksilasi
Tujuan : meningkatkan kelarutan dalam air (polaritas) shg memudahkan ekskresi
FASE 1• Reaksi utama yang terjadi : hidroksilasi
Enzim : monooksigenase sitokrom P450• Reaksi :
– RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP
P450(r) P450(o) RH + O2 R-OH + H2O
• Hidroksilasi umumnya dapat menghentikan kerja obat (tidak selalu)
• Reaksi lain yang dikatalisa enzim ini : deaminasi, dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi, reduksi
• Reaksi lain pada fase I (beda enzim) : hidrolisis (esterase)
LOKASI
HATIMembran RESitoplasma
• Paru-paru• Usus• Kulit• Ginjal
FASE IFASE I
Jaringan lain Jaringan lain
Sitokrom P450
• Berperanan pada fase I metabolisme bermacam xenobiotik (>50 % obat menurunkan, meningkatkan, tidak berpengaruh pada aktivitas obat)
• Juga berperanan pada metabolisme senyawa endogen (mis. Steroid)
• Merupakan hemoprotein• Memiliki spesifitas substrat luas
bereaksi pada berbagai macam senyawa
• Memiliki massa : 55 kDa• Dapat diinduksi interaksi obat• Dapat dihambat oleh obat tertentu atau
metabolitnya interaksi obat• Memiliki polimorfisme genetik
metabolisme obat atipikal• Bila terjadi kerusakan jaringan (mis.
Sirosis) mempengaruhi aktivitas metabolisme obat terganggu
• Genotyping profil P450 (masa depan) individualisasi terapi
Simbol CYP menunjukkan singkatan sitokrom. Sistem nomenklatur yang dipergunakan adalah: CYP(famili)Y(subfamili).
Obat fenobarbital hipertrofi RE halus kurun 4-5 hari. CYP
Fenobarbital Warfarin (antikoagulan) ?
Warfarin dimetabolisme oleh CYP2C9 5 hr CYP2C9 warfarin tdk cukup.
FASE IIFASE II
Konjugasi
Asam GlukoronatSulfatAsetatGlutation
Asam GlukoronatSulfatAsetatGlutation
Metilasi
FASE IIFASE II • Terjadi konversi produk fase I (oleh enzim spesifik) metabolit polar
• Proses :
– Konjugasi (asam glukoronat, sulfat, asetat, glutation, asam amino
tertentu)
– Asetilasi dan Metilasi
• Hasil : metabolit yang lebih larut air ekskresi di urin atau empedu
• 5 tipe reaksi fase II :– Glukoronidasi
•Mirip dengan proses glukoronidasi bilirubin
•Donor glukoronid (terikat pada gugus oksigen, nitogen atau sulfat pada substrat) : UDP-glucuronic acid
•Enzim : glucuroniltransferase (retikulum endoplasma dan sitosol)
•Substrat : 2-asetilaminofluoren, anilin, asam benzoat, meprobamat, fenol, steroid
Donor Sulfat: Adenosin 3’Phosfat-5’Phosfosulfat (PAPS)
Yang diikat :Alkohol, Fenol, Arilamine
SULFASISULFASI
• Konjugasi dengan glutation– Glutation : tripeptida (asam glutamat,
sistein, glisin GSH– Substrat : xenobiotik elektrofilik
(karsinogen tertentu)– Reaksi : R + GSH R-S-G– Enzim : glutation S-transferase– Terdapat banyak pada liver (sitosol)– Pasca konjugasi substrat
terkonjugasi mengalami metabolisme lebih lanjut (pembuangan gugus glisinil dan glutamil dan penambahan gugus asetil pada gugs sisteinil) --. Asam merkapturat ekskresi
FUNGSI GLUTATION
• 1. Penguraian H2O2 (Enzim: Glutation Peroksidase)
• 2. Pereduksi penting intraseluler → mempertahankan gugus SH → essensial untuk enzim yang tereduksi.
Contoh: Defisiensi enzim G-6-PD → Anemia Hemolitik• 3. Mengangkut asam amino melewati membran sel
dalam ginjal
A. Amino + GSH → -Glutamil-A. Amino + SisteinilGlisin
Glutamil transferase ( GT)
ASETILASIASETILASI
X+Asetil KoAAsetil-X+ Ko A
Sifat polimorfisme enzim → TOKSIK (contoh INH )
Asetil Transferase
sitosol pada sel liver, terutama
• Asetilasi – Reaksi : X + asetil KoA asetil-X + KoA– Enzim : asetiltransferase (sitosol pada
sel liver, terutama)– Substrat : isoniazid
• Metilasi – Enzim : metiltransferase– Donor metil : S-adenosilmetionin
METILASI
H2O Pi+PPi
• L-Metionin +ATP s-Adenosil metionin (Metionin aktif)
X-Metil X metil enzim : metil Transferase
Donor metil
Donor metil
Respon metabolisme xenobiotik dapat menguntungkan karena
metabolit yang dihasilkan menjadi zat yang polar sehingga dapat
diekskresi keluar tubuh
Respon metabolisme xenobiotik dapat merugikan karena:
Berikatan dengan makromolekul dan menyebabkan cidera sel
Berikatan dengan makromolekul menjadi hapten → merangsang
pembentukan antibodi dan menyebakan reaksi hipersensitivitas
yang berakibat cidera sel
Berikatan dengan makromolekul menjadi zat mutan yang
menyebakan timbulnya sel kanker
• Pengikatan Kovalen dg Makromolekul Sel → Merusak DNA, RNA dan Protein
• Hapten merangsang produksi Antibodi → Kerusakan sel akibat mekanisme imunologi
• Reaksi antara spesies Karsinogen kimiawi yg aktif dg DNA → Kanker
• Benzo[]piren memerlukan aktifasi Monooksigenase → Karsinogenik
(tdk langsung)• Senyawa yg mengalami Alkilasi → langsung
bereaksi dg DNA (Karsinogenik langsung)
• Aktifitas enzim yang terlibat pada metabolisme xenobiotik dipengaruhi
oleh :– Usia– Jenis kelamin– Faktor lain
ANTIOKSIDAN
Merupakan senyawa yang mampu menunda, memperlambat atau menghambat reaksi oksidasi pada makanan maupun obat dimana senyawa senyawa tersebut mudah teroksidasi sehingga sel-sel lain terhindar dari radikalbebas.
Radikal bebas dapat berasal dari hasil metabolisme tubuh ataupun faktor eksternal lainnya
•Proses kerusakan oleh radikal bebas • Inflamasi, penuaan, karsinogenik•Diatasi dgn zat anti oksidan :• Enzimatik (endogen):
superoksida dismutase
• Katalase• Peroksidase• Non enzimatik : • vit C glutation• Vit E karoten• Flavonoid
Enzim HidroperoksidaseAda 2 tipe enzim yaitu :1. Enzim peroksidase mereduksi
senyawa peroksida dgn menggunakan berbagai akseptor elektron. Reaksi :
H2O2 + AH2 Peroksidase 2H2O + A
2. Enzim katalase menggunakan hidrogen peroksida sbg donor dan akseptor elektron.
2H2O2 katalase 2H2O + O2
a. ENZIM PEROKSIDASEa. ENZIM PEROKSIDASE
Enzim peroksidase mereduksi senyawa peroksida dengan menggunakan berbagai akseptor elektron
• E. peroksidase : tumbuhan, air susu, leukosit, trombosit dan jaringan lain yang terlibat metabolisme eikosanoid.
• enzim peroksidase, mereduksi hidrogen H2O2 dgn menggunakan beberapa substansi yang akan bertindak sebagai akseptor elektron, seperti askorbat (vitamin C), kuinon dan sitokrom c.
• H2O2 + AH2 --------------------- 2H20 + A• Peroksidase
• Pada eritrosit enzim glutation peroksidase yang mengandung selenium sebagai gugus prostetik, akan mengkatalisis penghancuran H2O2 serta
senyawa hidroperoksida lipid dgn glutation yang tereduksi dan melindungi lipid membran serta hemoglobin terhadap oksidase oleh senyawa peroksida
B. Katalase. b. Enzim Katalase: merubah H2O2 menjadi H2O,
hidrogen peroksida sebagai donor dan akseptor elektron
• • Katalase merupakan suatu hemoprotein yang
mengandung 4 gugus heme. Enzim ini mempunyai aktivitas peroksidase dan mampu menggunakan satu molekul H2O2 sebagai substrat atau donor elektron dan molekul H2O2 yang lain sebagai oksidan atau akseptor elektron.
• • 2 H2O2 --------------------- 2H20 + O2 • Katalase• Katalase ditemukan dalam darah, sumsum tulang,
membran mukosa, ginjal dan hati.
SUPEROKSIDA DISMUTASESUPEROKSIDA DISMUTASE
Radikal bebas superoksida dapat menyebabkan keracunan oksigen.
Oksigen dapat tereduksi dengan mudah dalam jaringan menjadi radikal bebas anion superoksida ( O2
- ) dan adanya enzim superoksida dismutase dalam berbagai organisme aerob menunjukkan bahwa toksisitas oksigen disebabkan oleh perubahan oksigen menjadi superoksida.
• Superoksida terbentuk kalau ada flavin tereduksi, misalnya pada xantin oksidase, dioksidasi kembali secara univalen oleh molekul oksigen
• Enz - Flavin - H2 + O2 Enz - Flazin- H + O2- + H+
• Superoksida dapat mereduksi sitokrom c yang Superoksida dapat mereduksi sitokrom c yang teroksidasi :teroksidasi :
• • OO22
-- + Sit c (Fe + Sit c (Fe 3+3+) ) O O22 + Sit c (Fe + Sit c (Fe 2+2+))
• • Atau dihilangkan dengan adanya enzim spesifik Atau dihilangkan dengan adanya enzim spesifik
superoksida dismutase:superoksida dismutase:• • OO22
-- + O + O22
-- + 2H + 2H++ H H22OO22 + O + O
22
• • Pada reaksi ini, superoksida bertindak baik Pada reaksi ini, superoksida bertindak baik
sebagai oksidan maupun reduktan.sebagai oksidan maupun reduktan.
.
• Fungsi enzim superoksida dismutanse Fungsi enzim superoksida dismutanse memberikan perlindungan bagi memberikan perlindungan bagi organisme aerob terhadap kemungkinan organisme aerob terhadap kemungkinan efek superoksida yang merusak. Enzim efek superoksida yang merusak. Enzim yang bersifat sitosolik ini tersusun dari 2 yang bersifat sitosolik ini tersusun dari 2 subunit , yang masing-masing sub unit subunit , yang masing-masing sub unit satu ekuivalen Cu satu ekuivalen Cu 2+2+ dan Zn dan Zn 2+2+, sedang , sedang enzim mitokondrianya mengandung Mnenzim mitokondrianya mengandung Mn2+2+ serupa dengan enzim yang ditemukan serupa dengan enzim yang ditemukan dalam bakteri. dalam bakteri.
• Zat anti oksidan misalnya Zat anti oksidan misalnya - tokoferol - tokoferol (vitamin E), juga bertindak sebagai (vitamin E), juga bertindak sebagai "penangkap" radikal bebas seperti O"penangkap" radikal bebas seperti O22
-- dan mengurangi toksisitas oksigendan mengurangi toksisitas oksigen.