1

BAB I

PENDAHULUAN

Pada sirosis hepatis, perubahan sirkulasi hemodinamik hipertensi

portal berkontribusi secara signifikan ke seluruh manifestasi klinik penyakit

tersebut. Pada fisiopatologi perubahan vaskuler ini, vasodilatasi splanchnic

mesenterika memainkan peran penting dengan mengawali proses

hemodinamik. Beberapa penelitian menunjukkan pasien sirosis dan hewan uji

memperlihatkan bahwa vasodilatasi spanchnic adalah hasil dari peningkatan

penting di vasodilatasi sistemik dan local serta kehadiran dari

hiporesponsifitas vascular splanchnic ke vasokonstriktor. Dari beberapa

molekul dan factor yang diketahui akan mempengaruhi secara potensial di

vasodilasi arterial, nitric oksida diketahui mempunyai peran sangat penting di

fisiopatologi perubahan vaskuler ini. Bagaimanapun juga, tidak satupun dari

varietas mediator yang sangat banyak ini dapat dideskripsikan sebagai

bagian yang semata-mata langsung bertanggungjawab, sejak fenomena

yang ditemukan sudah multifactor. Sebagai tambahan, angiogenesis dan

proses remodeling vascular juga dapat dilihat mempunyai peran penting.

Akhirnya, system syaraf simpatis di dalam pathogenesis sirkulasi

hiperdinamik yang berhubungan dengan hipertensi portal, walaupun keaslian

dan masa depan dari peranan tersebut belum sepenuhnya dimengerti. Pada

bahasan kali ini, kita akan mendiskusikan mekanisme yang berbeda yang

diketahui berkontribusi pada fenomena kompleks ini.

Hipertensi portal didefinisikan sebagai peningkatan tekana vena porta yang

menetap diatas nilai normal yaitu 6 sampai 12 cm H2O. Tanpa memandang penyakit

dasarnya, mekanisme primer penyebab hipertensi portal adalah peningkatan resistensi

terhadap aliran darah melalui hati. Selain itu biasanya terjadi peningkatan aliran

arteria splangnikus. Kombinasi kedua faktor yaitu menurunnya aliran keluar melalui

vena hepatika dan meningkatnya aliran masuk bersama sama menghasilkan beban

berlebihan pada sistem portal. Pembebanan berlebihan sistem portal inimerangsang

timbulnya aliran kolateral guna menghindari obstruksi hepatik (varises). Tekanan

2

balik pada sistem portal menyebabkan splenomegali dan sebagian bertanggungjawab

atas tertimbulnya asites.

Asites merupakan penimbunan cairan encer intraperitoneal yang mengandung

sedikit protein. Faktor utama patogenesis asites adalahpeningkatan tekanan

hidrostatik pada kapiler usus (hipertensi porta) dan penurunan tekanan osmotik koloid

akibat hipoalbuminemia. Faktor lain yang berperan adalah retensi natrium dan

airserta peningkatan sintesis dan aliran limfe hati.Saluran kolateral penting yang

timbul akibat sirosis dan hipertensi portal terdapat pada esofagus bagian bawah. Pirau

darah melalui saluran ini ke vena kava menyebabkan dilatasi vena-vena tersebut

(varises esofagus). Varises ini terjadi pada sekitar 70% penderita sirosis lanjut.

Perdarahan dari varises ini sering menyebabkan kematian.Sirkulasi kolateral juga

melibatkan vena superfisial dinding abdomen, dan timbulnya sirkulasi ini

menyebabkan dilatasi vena-vena sekitar umbilikus (kaput medusa). Sistem vena

rektal membantu dekompensasi tekanan portal sehingga vena-vena berdilatasi dan

dapat menyebabkan berkembangnya hemoroid interna. Perdarahan dari hemoroid

yang pecah biasanyatidak hebat, karenatekanadi daerah ini tidak setinggi tekanan

pada esofagus karena jarak yang lebih jauh dari vena porta.Splenomegali pada sirosis

dapat dijelaskan berdasarkan kongesti pasif kronis akibat aliran balik dan tekanan

darah yang lebih tinggi pada vena linealis.

Tujuan dari penyusunan referat ini adalah mempelajari patofisiologi

vasodilatasi pada lien(splanchnic) pada hipertensi portal yang terjadi pada pasien

sirosis hepatis. kompetensi seorang ahli penyakit dalam.

3

BAB II

ANATOMI DAN FISIOLOGI HATI

A. Anatomi hati

Hati adalah organ intestinal terbesar dengan berat antara 1,2-1,8 kg atau kurang

lebih 2,5 % berat badan orang dewasa dan merupakan pusat metabolisme tubuh

dengan fungsi sangat kompleks yang menempati sebagian kuadran kanan atas

abdomen. Batas atas hati berada sejajar dengan ruang interkostal V kanan dan batas

bawah menyerong ke atas dari iga IX kanan ke iga VIII kiri. Permukaan posterior hati

berbentuk cekung dan terdapat celah transversal sepanjang 5 cm dari sistim porta

hepatis. Omentum minor terdapat mulai dari sistem porta yang mengandung arteria

hepatika, vena porta, dan duktus koledokus. Sistem porta terdapat di depan vena kava

dan di balik kandung empedu.(11)

Gambar 1.Hati dan sistem bilier (12)

Permukaan anterior yang cembung dibagi menjadi dua lobus oleh adanya

perlekatan ligamentum falsifarum yaitu lobus kiri dan lobus kanan yang berukuran

4

kira-kira 2 kali lobus kiri. Pada daerah diantara ligamentum falsifarum dengan

kandung empedu di lobus kanan, kadang-kadang dapat ditemukan lobus kaudatus dan

sebuah daerah yang disebut sebagai lobus kuadratus yang biasanya tertutup oleh vena

kava inferior dan ligamentum venosum pada permukaan posterior. Hati terbagi

menjadi 8 segmen dengan fungsi yang berbeda-beda. Pada dasarnya garis Cantlie

yang terdapat mulai dari vena kava sampai kandung empedu telah membagi hati

menjadi dua lobus fungsional, dan dengan adanya daerah dengan vaskularisasi lebih

sedikit, kadang-kadang dijadikan batas reseksi. Pembagian lebih lanjut menjadi 8

segmen didasarkan pada pedicle pembuluh darah, dan saluran empedu yang dimiliki

oleh masing-masing segmen. (13)

Gambar 2. Pembagian hati persegmental (RHV=Vena hepatica dekstra, MHV=Vena Hepatika Media, LHV=Vena Hepatika Sinistra, IVC= Vena Cava Inferior) (13)

Gambar 3. Lobulus hati(13)

5

Secara mikroskopik didalam hati manusia terdapat 50.000 – 100.000 lobuli,

setiap lobulus berbentuk heksagonal, yang terdiri atas sel hati yang berbentuk kubus

yang tersusun radial mengelilingi vena sentralis. Di antara lembaran sel hati terdapat

kapiler yang disebut sinusoid yang merupakan cabang vena porta dan arteria

hepatika. Sinusoid dibatasi oleh sel fagositik (sel Kupffer) yang merupakan sistem

retikuloendotelial dan berfungsi menghancurkan bakteri dan benda asing lain di

dalam tubuh.(14) Selain cabang vena porta dan arteria hepatika yang mengelilingi

bagian perifer lobulus hati, juga terdapat saluran empedu yang berjalan di antara

lembaran sel hati.(15)

Gambar 4. Histologi hati normal(15)

Secara histologi hati terdiri atas bermacam-macam sel. Hepatosit meliputi ±60

% sel hati, sedangkan sisanya terdiri atas sel-sel epitelial sistem empedu dalam

jumlah yang bermakna dan sel-sel non parenkimal yang termasuk di dalamnya

endotelium, sel Kupffer, dan sel Stellata yang berbentuk seperti bintang.(13) Hepatosit

sendiri dipisahkan oleh sinusoid yang tersusun melingkari eferen vena hepatika dan

duktus hepatikus. Saat darah memasuki hati melalui arteria hepatika dan vena porta

menuju vena sentralis maka akan didapatkan pengurangan oksigen secara bertahap.

Sebagai konsekuensinya akan didapatkan variasi penting kerentanan jaringan

terhadap kerusakan asinus. Membran hepatosit berhadapan langsung dengan sinusoid

yang mempunyai banyak mikrofili. Mikrofili juga tampak pada sisi lain sel yang

6

membatasi saluran empedu dan merupakan penunjuk tempat permulaan sekresi

empedu. Permukaan lateral hepatosit memiliki sambungan penghubung dan

desmosom yang saling bertautan dengan sebelahnya.(15)

Gambar 5. Sinusoid hati(13)

Sinusoid hati memiliki lapisan endotelial berpori yang dipisahkan dari hepatosit

oleh ruang Disse (ruang perisinusoidal). Sel-sel lain yang terdapat dalam dinding

sinusoid adalah sel fagositik Kupffer yang merupakan bagian penting sistem

retikuloendotelial dan sel Stellata (juga disebut sel Ito, liposit atau perisit) yang

memiliki aktifitas mikrofibroblastik yang dapat membantu pengaturan aliran darah

sinusoidal disamping sebagai faktor penting dalam perbaikan kerusakan hati.

Peningkatan aktivitas sel Stellata tampaknya menjadi faktor kunci dalam

pembentukan fibrosis di hati.(13,15)

B. Fisiologi hati

Hati mempunyai fungsi yang sangat beragam. Sirkulasi vena porta yang

menyuplai 75 % dari suplai asinus memegang peranan penting dalam fisiologi hati,

terutama dalam hal metabolisme karbohidrat, protein dan asam lemak. Telah

dibuktikan bahwa zona-zona hepatosit yang memperoleh oksigenasi yang lebih

7

baik yaitu pada zona 1 mempunyai kemampuan glukogenesis dan sintesis glutation

lebih baik dibandingkan dengan zona 3.(13)

Gambar 6. Zona Hepatosit (11)

Hasil metabolisme monosakarida dari usus halus diubah menjadi

glikogen dan disimpan dihati (glikogenesis). Dari depot glikogen ini disuplai

glukosa secara konstan kedarah (glikogenolisis) untuk memenuhi kebutuhan

tubuh. Sebagian glukosa di metabolisme sebagian besar ke dalam jaringan

untuk menghasilkan tenaga dan sisanya diubah menjadi glikogen (yang

disimpan didalam otot) atau lemak (yang disimpan di dalam jaringan

subkutan).(11) Fungsi metabolisme protein adalah menghasilkan protein plasma

berupa albumin (yang diperlukan untuk mempertahankan tekanan osmotik

koloid), protrombin, fibrinogen, dan faktor pembekuan lainnya. Fungsi

metabolisme lemak adalah menghasilkan bentukan lipoprotein, kolesterol,

fosfolipid dan asam asetosalisilat.(13)

8

Gambar 7. Metabolisme bilirubin(11)

Fungsi utama hati adalah pembentukan dan ekskresi empedu. Hati

mengekskresikan empedu sebanyak satu liter per hari kedalam usus halus.

Unsur utama empedu adalah air (97%), elektrolit, garam empedu. Walaupun

bilirubin atau pigmen empedu merupakan hasil akhir metabolisme, dan secara

fisiologis tidak mempunyai peran aktif, tapi penting sebagai indikator

penyakit hati dan saluran empedu, karena bilirubin dapat memberikan warna

pada jaringan dan cairan yang berhubungan dengannya.(13)

Dalam regenerasi organ hati, berbeda dengan organ padat lainya, hati

orang dewasa tetap mempunyai kemampuan untuk beregenerasi. Ketika

kemampuan hepatosit untuk regenerasi sudah terbatas, maka sekelompok sel

pluripotensial oval yang berasal dari duktulus-duktulus empedu akan

berproliferasi sehingga terbentuk kembali sel-sel hepatosit dan sel-sel bilier

yang tetap mempunyai kemampuan untuk beregenerasi.(6) Sampai dapat

dikatakan sangatlah memungkinkan untuk melakukan hepatektomi hingga 2/3

dari seluruh hati. Dari segi imunologi, hati merupakan komponen sentral

sistem imun, Sel Kupffer, yang meliputi 15 % dari massa hati serta 80% dari

total populasi fagosit tubuh, merupakan sel yang sangat penting dalam

menanggulangi antigen yang berasal dari luar tubuh dan mempresentasikan

antigen tersebut kepada limfosit.(15)

9

BAB III

PATOFISIOLOGI VASODILATASI LIEN

PADA HIPERTENSI PORTAL

A. Definisi Hipertensi portal

Hipertensi portal didefinisikan sebagai peningkatan patologis dari

tekanan vena portal dan hal ini didiagnosa ketika peningkatan tekanan vena

hepatic (hepatic venous pressure gradient / HVPG) di atas dari angka normal

(1-5 mmHg). HVPG ditaksir dari penelitian hemodinamik hepar melalui

kateterisasi vena suprahepatik dan menilai perbedaan tekanan antara vena

porta dan vena cava inferior. Sirosis hepatis adalah penyebab paling banyak

yang menyebabkan hipertensi portal di Negara barat. Ketika HVPG

meningkat hingga 10 mmHg atau lebih, sirosis hipertensi portal menghasilkan

beberapa komplikasi antara lain asites, hepatorenal sindrom, ensephalopati

hepatikum dan perdarahan dari varises esophagus. Dua factor utama yang

berkontribusi membangun dan memelihara hipertensi portal : resistensi

vascular bergantung kepada kesulitan outflow darah portal ke vena hepatis

dan meningkatnya aliran darah splanchnic (sindrom hiperdinamik). Hipertensi

portal juga dihubungkan dengan formasi kolateral vena portosistemik yang

diusahakan untuk dekompresi system vena portal. Bagaimanapun juga,

sirkulasi kolateral memimpin ke generasi dari varises yang mana yang

berkontribusi pada angka kesakitan dan kematian penyakit ini.

B. PATOFISIOLOGI HIPERTENSI PPORTAL

Penggunaan hukum Ohm di sistem vena porta : ∆P = Q x R, lalu peningkatan

tekanan portal (∆P), adalah hasil dari produk aliran darah dalam system vena

porta seluruhnya (Q) dan hambatan vascular pada system vascular yang

sama (R), termasuk vaskuler hepatis dasar dan kolateral porto sistemik.

Jadi, hipertensi porta disebabkan oleh kenaikan aliran darah, kenaikan

hambatan atau kedua-duanya terjadi bersamaan. Mekanisme awal yang

10

bertanggungjawab pada hipertensi portal adalah kenaikan hambatan hepatis,

terutama dari hasil hambatan mekanis. Stadium selanjutnya, kenaikan aliran

darah splanchnic bertanggungjawab kepada hiperdinamik nilai sirkulasi, yang

berkontribusi pada pemeliharaan dan perburukan dari beberapa komplikasi

dari sirosis dan hipertensi portal.

Gambar 8.Mekanisme pathofisiologi pada hipertensi portal

Kenaikan hambatan vaskuler terhadap aliran darah porta

Hambatan vaskuler di aliran darah porta tergantung pada dua factor, yaitu

hambatan intrahepatal dan hambatan yang dibangkitkan oleh sirkulasi

kolateral/ sirkulasi tambahan. Kenaikan hambatan vaskularitas intrahepatal

(the increase intrahepatic vasculature resistance/ IHVR) ke aliran darah porta

adalah factor utama dan factor penting hipertensi portal sekunder mengarah

ke sirosis hepatis.

11

Hambatan intrahepatal

Penyimpangan stuktural dari vaskularisasi intrahepatis, seperti fibrosis,

jaringan parut dan thrombosis vakuler, dipertimbangkan sebagai penyebab

utama dari kenaikan IHVR. Mekanisme seluler terdiri dari formasi fibrosis dan

sirhosis. Dari respon kerusakan hepatoseluler, sel stellat/ sel bintang hepatis

diaktivasi dan fenotip sel diubah dari sel diam menjadi sel myofibroblast-like

(sel mirip dengan miofibroblas). Hasil dari aktivasi sel stellat hepatis,

kolagenisasi/ kapilarisasi dari Space and Disse akan terjadi, dan hepar yang

rusak akan menjadi sirhosis. Penelitian yang diawali dari Bathal dan

Groszmann, berdasarkan hasil dari hewan uji tikus, mendemonstrasikan

bahwa dengan tambahan perubahan struktur, komponen dinamik, dihasilkan

oleh elemen kontraktil dari dasar vaskuler hepatis, mungkin berkontribusi

pada kenaikan sifat vaskuler intrahepatal. Hasil dari modifikasi komponen

tersebut memperlihatkan 40% dari total IHVR. Pada sirhosis hepatis,

kenaikan produksi vasokonstriktor dan kekurangan pelepasan vasodilator,

dalam kombinasi dari respon berlebihan vasokonstriktor dan kekurangan

respon vasodilatasi dari dasar vaskuler hepatal, adalah mekanisme yang

bertanggungjawab pada kenaikan komponen dinamik IHVR/ hambatan

intrahepatal.

Dari seluruh ekspresi vasokonstriktor yang berlebihan, endothelin/ ET

memainkan peran penting dalam peningkatan sifat vaskuler di sirhosis

hepatis. Pasien dengan sirhosis hepatis memperlihatkan kenaikan

konsentrasi plasma ET-1 dan ET-3. Jadi, bukan hanya level ET-1 hepatis

saja, tapi densitas reseptor ET juga mengalami kenaikan pada hepar tikus

yang sirhosis. Reseptor ETA ditemukan pada sel otot halus, menyebabkan

vasokonstriksi, dimana resptor subtype ETB berlokasi pada sel endothelial,

menginduksi vasorelaksasi dengan menstimuli sintase nitrikoksida endotel

(endothelial nitric oxcide synthase/ eNOS). Beberapa penelitian difokuskan

ke terapi blockade ET. Bagaimanapun juga, dengan hasil yang berbalikan

12

dengan apa yang diharapkan, stimulasi reseptor ETB oleh administrasi agonis

ETB, menghasilkan kenaikan tekanan porta pada hewan uji tikus sirhosis.

Efek dari antagonis ETA dalam mengurangi tekanan porta pada tikus sirhosis

terhitung controversial. Dengan penambahan endotelin, factor lain yang

berkontribusi pada IHVR adalah produksi S-lipoxygenase (cysteinyl-

leukotriene) dan cyclooxygenase pathways (thromboxane A2), angiotensin II

dan system simpatis.

Dengan penambahan produksi vasokontriktor yang berlebihan, produksi

vasodilator intrahepatal, terutama nitric oxide (NO), menyisakan insufisiensi

hepar yang sirhosis. NO adalah vasodilator poten yang memproduksi L-

arginin oleh NOS yang berbeda. Walaupun pada hepar terdapat eNOS dan

isoform NOS induktabel (inducible NOS/ iNOS) yang dapat diaktifkan,

observasi insufisiensi produksi NO hepatis pada sirhosis hepatis

dihubungkan ke isoform endothelial. Karena mRNA dan level protein eNOS

ditemukan dalam jumlah yang sama pada hepar yang normal dan hepar yang

sirhosis, produksi NO ini dihubungkan dengan disfungsi post translasi

aktivitas eNOS. Dengan kata lain, peningkatan ekspresi caveolin (protein

penghambat eNOs) dan di sisi yang lain, penurunan fosforisasi eNOS

terhadap abnormalitas pensinyalan Akt (protein kinase B), adalah

mekanisme yang dimungkinkan dapat menjelaskan penurunan aktivitas

eNOS di sirhosis hepatis. Dengan tambahan penurunan aktivitas NOS,

peningkatan degradasi NO juga bertanggungjawab pada pengurangan

bioavaibilitas NO. Sejak superoksida (superoxide/ O2) dapat bereaksi dengan

NO untuk meregenerasi peroksinitrit (peroxinitrite/ ONOO), bioavaibilitas NO

dapat dikurangi jika level O2 dinaikkan dengan konsekuensi aktivitas

dismutase superoksida dikurangi. Tentu saja, injeksi porta adenovirus yang

berisikan gene encoding dimutasi superokside mengurangi tekanan portal

dengan menaikkan bioavaibilitas NO pada hewan uji tikus sirhosis.

13

Gambar 9.Patofisiologi hipertensi portal:pada sirosis hepatis,factor awal

pada hipertensi portal adalah peningkatan resistensi vascular intra heppetal

(R),dimana peningkaatan aliran darah portal (F) adalah fenomena yang kedua yang

terjadi dan memperburuk kenaikan tekanan portal dan meningkatkan sindrom

sirkulasi hiperdinaamik.Ditampilkan faaktor yang berbeda yang

melibatkanmekanisme yang jelas pada hipertensi portal. AII :angiotensin II;

AEA :anandamide; AM:adrenomudullin; CGRP: calcitonine gene related peptide;

CO: carbon monoksida; ET:endotellin; H2S: hydrogen sulfide; LT: leukotrenes;

NE :norepinepprine; NO: nitric oxide; PGI2: prostasiclin; SP:substance P ;

TXA2:thromboxane A2.

14

Sirkulasi tambahan

Kenaikan tekanan portal memainkan peran penting pada hubungan antara

pembuluh darah porta dan sirkulasi tubuh. Usaha ini untuk menurunkan

tekanan vena porta sebelaum menjadi komplikasi yang serius, seperti

ensefalopati hepatikum dan varises esophagus. Telah dilaporkan bahwa

shunt porto sistemik menghasilkan aliran darah porta yang keluar dari hepar

sangat besar, hambatan vaskuler pada pembuluh darah ini yang

dimungkinkan berperan penting menaikkan hambatan vaskuler system vena

porta. Formasi tambahan system porto, yang mana terdiri dari

neovaskularisasi dan terbukanya pembuluh darah yang telah ada, akan

menjadi angiogenetik-dependen/ ketergantungan angiogenetik. Angiogenesis

dimediasi terutama oleh factor pertumbuhan vaskuler endothelial/ the

vascular endothelial growth factors (VEGF). Fernandez dkk

mendemonstrasikan bahwa antibody monoclonal reseptor-2 anti-VEGF

melindungi formasi pembuluh darah tambahan porto-sistemik pada hewan

tikus putih dengan hipertensi porta. Lebih lanjut, sejak NAD(P)H dibutuhkan

untuk angiogenesis VEGF-induced/ induksi VEGF, blockade oksidasi

NAD(P)H mengurangi formasi tambahan porto-sistemik secara signifikan.

Beberapa penulis mengatakan hal yang sama bahwa tikus dengan hipertensi

porta yang diobati hambatan VEGF dan platelet derived growth factor

(PDGF) berkurang penambahan system porto-nya secara signifikan.

Penggunaan Sorafenib, hambatan proangiogenic reseptor-2 VEGF dan

PDGF reseptor-β poten, pada hewan uji dengan hipertensi porta,

menginduksi penurunan neovaskularisasi splanchnic dan menaikkan

hambatan porto-sistemik, ditandai dengan perlemahan splanchnic

hiperdinamik dan system sirkulasi.

Kenaikan aliran darah splanchnic

Sirkulasi splanchnic adalah pembuluh darah utama yang bertanggungjawab

atas menurunnya hambatan vaskuler pada kejadian hipertensi porta.

15

Kenaikan aliran darah splanchnic pada hipertensi porta adalah hasil dari

vasodilatasi dari arteri organ splanchnic, yang mana mengalirkan darah dari

system vena porta. Kenaikan aliran darah dari organ splanchnic dan

kenaikan aliran vena portal setelah itu, bersama dengan kenaikan hambatan

aliran portal, semakin memperburuk sindrom hipertensi portal. Kenaikan

produksi atai aktivasi system dan mediator vasodilator, dan penurunan

reaktifitas vaskuler untuk berkonstriksi, adalah hal yang bertanggungjawab

terhadap hiperaemia (vasodilatasi). Sebagai tambahan, kenaikan

angiogenesis dimungkinkan berkolaborasi dalam kenaikan aliran darah

splancnic.

Sirkulasi hiperdinamik

Angka sirkulasi hiperdinamik dari hipertensi portal ditentukan oleh

vasodilatasi perifer dan lien, kenaikan plasma volume dan kenaikan cardiac

output.5 Sirkulasi hiperdinamik lien dimediasi sebagai bagian dari vasodilatasi

aterial, tapi vasodilatasi saja tidak cukup untuk membuat sirkulasi menjadi

hiperdinamik. Ini harus dikombinasikan antara vasodilatasi arterial dengan

ekspansi volume darah yang menyediakan kondisi optimal untuk

mempertahankan keadaan sirkulasi yang hiperdinamik pada hipertensi

portal.35,36 (gambar 1) Vasodilatasi arterial di pembuluh darah perifer dan

sirkulasi lien akan membuat penurunan volume darah sentral. Hipovolemia

arterial relative akan menstimuli reseptor volume kardiopulmoner dan

baroreseptor arteri, mengaktivasi system saraf simpatis, system 15etabo-

angiotensin-aldosteron dan vasopresor arginin (hormone antidiuretik).

Mediator system diketahui dari hasil retensi sodium atau cairan di ginjal, dan

akibatnya, ekspansi volume plasma. Retensi sodium akan menaikan

reabsorpsi tubular tehadap sodium, dimediasi oleh reseptor untuk aldosteron,

angiotensin dan stimulus alpha-adrenergic. Penurunan ekskresi air

tergantung dari kenaikan sekresi 15etabol antidiuretik.37

16

Efek yang berbahaya dari sirkulasi hiperdinamik ini tidak terbatas pada

sirkulasi lien saja, akan tetapi juga berefek pada jantung (peningkatan cardiac

output), paru-paru (sindrom hepatopulmonary), dan sirkulasi ke cerebral

(koma hepatikum akut).38,39 Organ lain yang mungkin dipengaruhi secara

tidak langsung yaitu ginjal dan otak (ensephalopati kronik) karena

vasodilatasi sirkulasi lainnya.5

Hewan uji

Perkembangan eksperimental dengan model untuk mempelajari perubahan

hipertensi portal sangat penting untuk mengetahui gejala-gejalanya.

Percobaan awal yang dilakukan adalah eksperimen Chojkier dan Groszmann

dalam membuat model portal-vein ligated (PVL) parsial, yang dijadikan

prinsip dasar untuk mempelajari patofisiologi hipertensi portal.3,40 Pada model

ini, vena porta diisolasi dan dibuat stenosis dari ikatan tunggal dengan jarum

blunt-tipped gauge no.20 yang dibuat sepanjang vena porta. Berikutnya,

pencabutan jarum menghasilkan kalibrasi stenosis dari vena porta.

Model PVL menghasilkan seluruh 16etaboli dan abnormalitas hemodinamik

terdeteksi di hipertensi portal dan status sirkulasi hiperdinamik: tekanan porta

dan kenaikan aliran portal, kejadian shunt porto-sistemik, vasodilatasi lien

dengan penurunan hambatan arteri lienalis dan kenaikan aliran lien,

vasodilatasi sistemik dengan hipotensi arteri, penurunan hambatan perifer

total dan kenaikan cardiac output.40 Model ini homogenisasi secara

menakjubkan, dapat dibuat dan secara kronologis dapat diprediksi secara

tepat. Hal tersebut membuat uraian teori dari rangkaian kejadian yang terdiri

dari generasi sindrom hiperdinamik.41,42 Shunting porto-sistemik dapat

dideteksi 2 (dua) hari setelah bedah PVL dan persentase pemindahan aliran

darah porta dialihkan ke sirkulasi tambahan mencapai 100% setelah 1 (satu)

minggu.42 Sirkulasi menjadi hiperedinamik 4-5 hari setelah PVL dan 1 minggu

setelah ligasi vena porta, tikus uji menunjukkan range yang komplet dari

17

hipertensi porta dengan sindrom sirkulasi hiperdinamik dan formasi shunting

porto-sistemik.

Meskipun model PVL mudah digunakan dan dapat diproduksi, hewan uji tikus

dengan sirhosis yang disebabkan oleh mekanisme yang berbeda (biasanya

oleh ligasi duktus kandung empedu dan adanya karbontetraklorida) lebih

mirip dengan kejadian sirhosis pada manusia, sejak penyampaian seluruh

perubahan hemodinamik pada hipertensi porta, perubahan tersebut termasuk

metabolic, infeksius dan komplikasi lain yang meningkatkan penyakit liver. 36,43 Hasil yang didapatkan dari tikus dengan PVL selalu diuji dengan model

sirhosis seperti ini.

Mekanisme vasodilatasi pada lien

Sifat vaskuler arteri ini ditentukan oleh keseimbangan anatara efek dari

vasoaktif molekul yang bereaksi pada vaskularisasi otot halus. Seperti yang

telah disebutkan, peningkatan konsentrasi vasodilator sirkulasi dan

peningkatan produksi endothelial dari vasodilator local, juga penurunan

respon vascular terhadap vasokokonstriktor endogen telah diobservasi di

pembuluh darah lien pada hipertensi portal.36 (gambar 1) Antara molekul dan

factor yang diketahui menjadi potensial terdiri dari vasodilatasi arterial, tidak

satupun dari mereka yang dapat disebutkan sebagai hal yang

bertanggungjawab, sejak fenomena dari hipertensi porta ini multifaktorial.44

Nitritoksida

Nitritoksida (NO), factor pelepasan yang diturunkan dari endotel, dirancang

sebagai molekul vasodilator yang sangat penting yang menengahi

vasodilatasi arteri yang berlebihan pada hipertensi porta.45 Hal ini, seperti

yang disebut oleh Vallance dan Moncada,46 telah dikonfirmasi beberapa

penelitian lainnya. Pada pasien sirhosis, peningkatan level nitrat dan nitrit,

hasil degradasi dari oksidasi NO,47 telah diteliti. Pada system vaskuler

splanchnic tikus uji dengan hipertensi portal, overproduksi NO telah diuji

18

bertanggungjawab kepada hiposensitifitas vasopresor.48 Lebih jauh, inhibisi

produksi NO mengurangi shunting portosistemik dan melindungi secara luas

pembentukan sirkulasi hiperdinamik.49 NO diproduksi dari L-arginin oleh

enzim NOS, membentuk radikal bebas NO dan sitrulin sebagai hasil

tambahan. NO memiliki daya tahan rendah dan sangat cepat dalam

beroksidasi menjadi stabil, menginaktifkan produk akhir, nitrit dan nitrat.51

Mekanisme yang menyebutkan NO menyebabkan vasodilatasi melalui

stimulasi dengan soluble guanylyl cyclase (sGC) untuk menghasilkan cyclic

guanosine monophosphate (cGMP) di vaskuler otot halus.52 (gambar 2).Tiga

isoform yang diketahui memproduksi NO: isoform yang didapat, eNOS53 dan

NOS neuronal (nNOS),54 dan iNOS55 yang secara mengejutkan tidak terlihat

pada pengingkatan produksi NO di kasus sirhosis.56 Sumber enzim mayor di

overproduksi NO vaskuler menjadi eNOS.57 Pada hewan uji (tikus PVL), hal

tersebut telah diteliti bahwa pengaturan eNOS mengawali perubahan

sirkulasi hiperdinamik.45 Beberapa bukti selanjutnya menyarankan bahwa

nNOS juga ditemukan di aorta58 dan arteri mesenterika,59 berperan penting

pada pembentukan sirkulasi hiperdinamik splanchnic di eksperimen sirhosis.

18etaboli endotel, eNOS diaktivasi oleh kalsium, calmodulin (Ca2+/CaM)

sebagai respon kenaikan sitosolik Ca2+ dan dengan fosforilasi dari eNOS

pada beberapa bagian.60,61 Upregulasi awal dari eNOS dimulai dari tingkat

post-translasi oleh fosforilasi eNOS62 yang dimediasi oleh Akt,62 yang mana

meningkatkan aktivitasnya di berbagai konsentrasi kalsium.63 Selama stadium

sirhosis awal, jalur ini distimulasi oleh berbagai stimulus yang berbeda,

seperti VEGF (vascular endothelial growth factors), sitokin inflamasi dan

kekuatan mekanis yang memotong jalur stressor.63-65 Mekanisme ini terdiri

dari interaksi kenaikan eNOS dengan molekul regulator positif chaperone

heat shock protein 90 (Hsp90).66 Selanjutnya, dalam tahap sirhosis hepatis,

translokasi bakteri mengaktifkan eNOS sepanjang tumor nekrosis factor alfa

(TNF-α) dependen yang naik oleh tetrahidrobiopterine,67,68 (gambar 2)

sebagai kofaktor eNOS. Hal ini disebutkan sesuai dengan penelitian yang

19

terdahulu, mekanisme lain seperti perubahan lokalisasi subseluler dari

eNOS,69 S-nitrosilasi70-71 atau dimetilarginin asimetris yang terdegradasi

enzyme mungkin dipengaruhi oleh regulasi aktivitas eNOS.72

Sebagai ringkasan, mekanisme yang berbeda seperti komplek protein-protein

interaksi dan post-tranlasi modifikasi, telah dilaporkan sebagai upregulasi

eNOS pada hipertensi porta.73

Gambar 10.Jalur molekuler pada vasodilatasi lien. Mollekul

vasoaktif terdapat pada tekanan vaskuler arteri di sirculasi lien.nitrit

oksida(NO).karbon monoksida(CO),prostasiklin(PGI 2),atau hydrogen

sulfide(H2S),melalui jalur yang berbeda,menyebabkan vasodilatasi di sel otot

polos vascular melalui soluble guanylate cyclase (sGC) menjadi cyclic

guanosin monophosphate (cGMP),menstimuli adenylate cyclase (AC) dan

cyclic adenosine monophosphat (cAMP) atau melalui pembukaan kanal

K-ATP,anadamid mengaktifkan reseptor 1 kanabinoid endotel (CB1R) untuk

bervasodilatasi.AA:arachidonic acid; AC:adenylyl cyclase; Akt:protein kinase

20

B; BH4: tetrahydrobiopterin; CaM: calmodulin; CSE: cystathionine-γ-lyase;

COX: cyclooksigenase; eNOS: endotileal nitric okside synthase; HSP 90:

heat shock protein 90; IP3: inositol triphosphate; TNFά: tumor nekrosis factor

ά; VEGF:vascular endothelial growth factor.

Vasodilator parakrin lainnya

Sebagai tambahan untuk NO, vasodilator autokrin atau parakrin laninnya

telah dideskripsikan sebagai hal yang mungkin bertanggungjawab pada

pathogenesis sirkulasi hiperdinamik yang berhubungan dengan hipertensi

porta.

Karbonmonoksida.

Karbonmonoksida (CO) adalah molekul gas yang diproduksi oleh oksigenasi

heme (HO) selama metabolism heme menjadi biliberdin IX,74 CO, dengan

pola yang sama dengan NO pada sirhosis, telah dipercaya sebagai hal yang

merelaksasi sel otot polos melalui aktivasi NO yang tergantung oleh sGC.,

sebagai hasil dari kenaikan produksi cGMP. Walaupun CO bukan mediator

yang sekuat NO,75 perannya dalam hipertensi porta telah diakui.76 CO yang

diinduksi vasodilatasi dapat terjadi lewat Ca2+ yang diaktivasi kanal

potassium.77 Pada hipertensi porta, isoform yang diinduksi HO, HO-1,

diperlihatkan sebagai upregulasi di sistemik dan sirkulasi arteri lienalis,78

walaupun mekanisme aktivasi telah dimengerti seluruhnya.

Prostasiklin

Prostasiklin (PGI2) adalah hasil sintesa siklooksigenase dan dilepaskan dari

endotel untuk mempromosikan relaksasi otot polos dengan aktivasi

adenilsiklase dan menambah tingkat intraseluler siklik adenosine

monofosfat.79 Kenaikan tingkat sirkulasi PGI2 telah diteliti pada pasien

sirhosis80 dan kelinci dengan hipertensi porta81, didukung dengan peran

prostaglandin pada pathogenesis sindrom sirkulasi hiperdinamik.

21

Hydrogen sulfide (H2S)

Bukti terbaru yang menyebutkan peran dari H2S, vasodilator poten pada

kejadian sirkulasi hiperdinamik pada pasien sirhosis.82 Hal ini didasarkan

pada observasi jika pada sirhosis, endotoksemia memimpin upregulasi enzim

sistathionin-γ-lyase, yang bertanggungjawab terhadap produksi H2S, yang

mana menyebabkan vasodiltasi melalui pembukaan kanal kalium (K-ATP

Channels).83

Vasodilator sirkulasi

Penelitian awal pada fisiopatologi hipertensi porta yang difokuskan pada

peran substansi vasodilator sirkulasi dari asal organ lien diakumulasi sebagai

konsekuensi penurunan 21etabolism hepatis dan atau kenaikan shunting

portosistemik. Bukti kuat adalah glucagon, dimana sustansi lainnya

dideskripsikansebagai hal yang tidak terlalu diteliti.84-85

Glucagon

Beberapa penelitian telah menemukan bahwa peningkatan level glucagon

pada pasien dengan sirhosis dan hipertensi porta pada hewan uji tikus.

Glukosa meningkatkan vasodilatasi dengan merelaksasi vaskulrer otot polos

dan menurunkan tingkat sensitifitasnya terhadap vasokonstriktor endogen.,

meskipun mekanisme yang sebenarnya telah dijelaskan.86

22

Gambar 11.Vasodilatasi/sinyal kontraktil pada sel otot polos.

Kontraktilitas sel otot polos tergantung padafosforilasi myosin light chains

(MLCs),pada kondisi normal aktivasi kontraktil mengaktifasi G protein

coumplek reseptors(GPCR).reseptor reseptor tersebut mengaktifasi efektor

downsteam seperti phospholipase C (PLC) GTP ase RhoA,meningkatan

phosphorilase MLC melalui aktifitas MLC-kinase atau hambatan MLC-

fosfatase. DAG: diacylglycerol; IP3:inositol triphosphate; PIP2:

Phosphatidylinositol4,5-biphosphate; PKC: protein kinase C.

Endokanabinoid

Kontribusi system endokanabinoid pada pembentukan vasodilatasi lien telah

dideskripsikan pada beberapa penelitian yang menyebutkan berbagai

mekanisme. Mediator endokanabinoid utama adalah anandamide, produk

metabolism asam araknoat. Endokanabinoid mengaktivasi endotel reseptor

kanabinoid 1 dan reseptor vaniloid 1 yang membuat vasodilatasi tikus BDL..

23

Anandamide level ditingkatkan oleh monosit pada pasien sirhosis dan

overaktivasi oleh reseptor kanabinoid 1, menginduksi produksi NO

mesenterika oleh eNOS di pembuluh darah mesenterika dari tikus dengan

hipertensi porta.87-88

Adrenomedulin

Seperti halnya endokanabinoid, penigkatan level adrenomodulin peptida telah

ditemukan di tikus89 dengan sirhosis dan pasien sirhosis90. Adrenomodulin

adalah peptide vasoaktif yang diketahui berkontribusi terhadap peningkatan

aktivitas eNOS yang menyebabkan vasodilatasi. Fosforilasi peptide dan

mengaktivasi Akt dan meningkatkan produksi cGMP pada aorta tikus,

mungkin mempromosikan vasorelaksan selama produksi NO.91

Factor hiperpolarisasi derivate endothelium

Endothelium derived hyperpolarizating factor (EDHF) telah dikenal sebagai

vasodilator dependen endothelium yang sangat penting pada pembuluh

darah resisten dari eNOS pada tikus putih.92 Peran tersebut menjadi penting

karena ketika produksi NO dapat dihambat,maka NO tidak akan menghambat

pelepasan EDHF.93

Vasodilator humoral endogen lainnya termasuk peptide natriuretik atrial, yang

tingkatannya meningkatkan tahap lebih lanjut dari sirhosis hepatis dengan

asites,94 adenosine, histamine, garam empedu, gene kalsitinin yang

berhubungan dengan protein (CGRP/ calcitinin gene related protein) dan

substansi P, telah diindikasikan meminkan peran dalam vasodilatasi arterial

pada hipertensi porta.95

Perubahan sinyal kontraksi

Pada sirhosis dan hipertensi porta, kelebihan pembuluh darah adalah dapat

berdilatasi walaupun terdapat aktivasi sistemik vasokonstriktor.96-98 Resistensi

lien untuk bervasokontriksi dapat bergantung pada hiporesponsifitas terhadap

24

vaskuler,99,100 hal ini menjelaskan mengapa sirkulasi hiperdinamik meningkat

dengan progresifitas penyakit walaupun terdapat stimulasi rennin-

angiotensinm system saraf simpatis dan pelepasan vasopressin. Kerusakan

responsifitas untuk bervasokontriksi tergantung baik dari kenaikan vasodilator

dari lien dan vasokontriksi organ-organ penting selanjutnya, memicu

komplikasi yang lebih berat dari sirhosis.

Status kontraktil dari otot polos vaskuler tergantung dari fosforilasi ikatan pita

myosin (myosin light chain/ MLC) dan pengaturan lewat aktivasi MLC-kinase

atau hambatan fosfatase MLC.101-102 Sebaliknya, jalur vasorelaksan

menurunkan fosforilasi MLC via deaktivasi MLC-kinase atau aktivasi

fosfatase MLC.103-106 Seluruh reseptor vasokonstriktor akan menjadi

superfamily dari guanine nucleotide binding protein (G-protein) –coupled

receptors (GPCR). Stimulasi dari GPCR pada otot polos vaskuler

mengaktivasi G protein dan berakibat pada penurunan aliran efektornya,

fosfolipase C β (PLC β) dan GTPase kecil, RhoA. PLC β menghidrolisasi

fosfatidilinositol 4,5-bifosfat menjadi inositol trifosfat (IP3) dan diasilgliserol

(DAG). IP3 berdifusi di sitosol dan menyisakan DAG di membrane plasma

yang mengaktivasi protein kinase C. Kedua produk tersebut meningkatkan

kalsium intraseluler di sel otot polos vaskuler. Pelepasan kalsium mengawali

aliran intraseluler, berakibat fosforilasi MLC dan menghasilkan jembatan

aktin-miosin, kemudian menimbulkan kontraksi.101-102 Tambahannya, aliran

paralel G-protein yang diinduksi aktivasi RhoA berikutnya mengaktivasi Rho-

kinase menghambat fosfatase MLC, meningkatkan fosforilasi MLC dan

akhirnya menimbulkan vasokontriksi vaskuler.

Pada beberapa penelitian baik dengan hewan uji atau sampel manusia,

respon penurunan kontraktil terhadap α1- adrenergic agonis atau

vasokonstriktor lainnya dipertahankan setelah pemindahan endothelium atau

terdapat hambatan farmakologikal dari produksi NO endogen. Hal ini

diketahui bahwa hiporeaktifitas vaskuler tidak disebabkan oleh down-regulasi

dari reseptor ke vasokonstriktor endogen paling relevan atau oleh penurunan

25

afinitas masing-masing. Vasokonstriktor tersebut ditingkatkan di arteri

hepatica. Selanjutnya, kerusakan sinyal kontraktil harusnya berada di tingkat

subreseptor.107-108 Bukti terbaru mengatakan bahwa selama hipertensi porta,

jalur sinyalemen kontraksi diubah sejak awal setelah stimulasi reseptor, lebih

mungkin di tingkat Gα-reseptor. Pada tikus uji dengan sirhosis bilier yang

diinduksi oleh ligasi duktus bilier, telah diteliti jika respon perubahan terhadap

stimulasi α-adrenoreseptor menghasilkan penurunan aktivasi PLCβ dan

akibatnya, akan terjadi penurunan pembentukan inositol phosphate,109 seperti

juga penurunan aktivasi RhoA dengan akibat defek aktivasi Rho-kinase.110

Selanjutnya, kerusakan di PLCβ dan aktivasi RhoA secara resisten/ tahan

terhadap pemusnahan endothelium atau hambatan farmakologikal NOS,109,110

didukung oleh eksistensi defek di kontraksi aktivasi mediated-reseptor.

Respon kerusakan terhadap agonis kontraktil terjadi pada hipertensi porta

juga telah dijelaskan pada desentisisasi GPCRs oleh protein desentisisasi

reseptor, yang dinamakan G-protein-coupled receptor kinase 2 (GRK-2)dan

β-arrestin 2. Protein desentisisasi reseptor telah ditemukan menjadi up-

regulasi di aorta tikus BDL juga pada arteri hepatica pasien2 sirhosis hepatis,

yang dipicu oleh desentisisasi reseptor angiotensin II.111 Lebih lanjut,

desentisisasi reseptor yang dimediasi GRK-2/ β-arrestin 2 telah dikenali

responnya untuk memperbesar stimulasi reseptor. 112-113 Hal ini tampaknya

menunjukkan bahwa kenaikan level plasma angiotensin II dan katekolamin,

yang terbentuk sempurna di sirhosis, bertanggung jawab terhadap onset

proses tersebut di pembuluh darah kontraktil.114-115

Penelitian lainnya yang berkontribusi terhadap pemahaman dari disregulasi

sinyalemen kontraktil pada hipertensi porta ditunjukkan pada penelitian2

terbaru pada kenaikan pelepasan dan peningkatan efek dari neuropeptida Y

(NPY) pada kontraksi mesenterika adrenergic pada tikus PVL.116 Selanjutnya,

NPY memediasi vasokonstriksi secara tidak langsung, tetapi potensial

membangkitkan vasokontriksi NE di pembuluh darah mesenterika melalui

reseptor Y1 spesifik. Kenaikan pelepasan NPY akan menghasilkan

26

mekanisme kompensasi untuk mengimbangi vasodilatasi arterial dengan

memperbaiki efikasi katekolamin endogen, khususnya aktivitas alpha1-

adrenergik yang tinggi.

System saraf dan hipertensi porta

Penelitian histologis telah menyatakan bahwa otot polos vaskuler diinervasi/

dipersyarafi oleh neuron-neuron yang terdiri dari imunoreaktifitas NOS 54,

termasuk didalamnya hidroksilase tirosin dan asetiltransferase kolin.117 Saraf-

saraf post-ganglion eferen seperti nitrergik, nonadrenergik dan kolinergik,

mengontrol vasokokontriksi dari sel otot polos vaskuler dari pembuluh darah.

Secara fungsional, saraf nitrergik lebih penting sebagai pengontrol tekanan

vaskuler daripada saraf kolinergik, yang mana hanya berperan dalam

modulasi adrenergic dan fungsi saraf nitrergik118.pada sirkulasi mesenterika,

baik pada manusia atau tikus uji, vasokontriksi yang diinduksi oleh system

saraf simpatis (SNS/ sympathetic nervous system) utamanya dimediasi oleh

post-sinaptik α1-adrenoreseptor.119 Hasilnya, stimulasi α1-adrenoreseptor

adalah mekanisme utama selama system saraf simpatis mengatur tekanan

vaskuler. Hal tersebut ditunjukkan bahwa stimulasi dari saraf perifer di

pembuluh darah membangkitkan vasokonstriksi. Vasokonstriksi tersebut

dihambat oleh tetrodotoksin (neurotoksin), prazosin (α1-adrenoreseptor

agonis), guanethidine (adrenergic neuron bloker) atau 6-hidroksidopamin

(neurotoksin yang merusak saraf adrenergik).120-121 Hasilnya, tekanan

vaskuler dari pembuluh darah perifer mungkin dapat dikontrol secara penuh

oleh saraf adrenergic simpatis karena pelepasan neurotransmitter

norepinefrin (NE). lebih lanjut, penelitian yang berbeda juga menunjukkan

bahwa terdapat agen lain seperti NPY dan adenosine triposfat (ATP) yang

juga dilepaskan di system saraf simpatis, bekerja sebagai ko-transmiter dari

NE dan berpotensi beraksi.122

Terdapat banyak penelitian yang mempublikasikan peran SNS pada pasien

sirhosis. Kenaikan tingkatan sistemik dari katekolamin ditemukan pada

27

beberapa penelitian yang menyebutkan bahwa katekolamin akan meningkat

pada kerusakan liver yang semakin buruk.114-115 Kenaikan level ini adalah

hasil dari peningkatan produksi NE (peningkatan level plasma dari NE,

membuang NE dari neuroefektor-junction dan aktivitas saraf simpatis otot),

daripada pembuangannya.123,124 Bagaimanapun juga, asal dari hiperreaktifitas

SNS tidaklah homogen, sejak terdapat organ-organ atau jaringan yang dapat

meningkatkan produksi NE belum ditemukan. Satu organ yang memproduksi

NE berlebih adalah ginjal.124,125 Tempat lain yan juga memproduksi NE adalah

otot, dengan beberapa penelitian yang menunjukkan kenaikan lalu-lintas

saraf simpatis otot,126-127 terdapat juga perbedaan regional yang menyatakan

bahwa ekstremitas atas melepaskan kenaikan jumlah NE, tapi ekstremitas

bawah tidak.125,128 Juga dinyatakan bahwa berkebalikan dari kenaikan

lalulintas saraf simpatis yang ditemukan di otot, kulit menghasilkan aktivitas

saraf simpatis yang normal.127

Gamba 12.Hipotesis mekanisme dan efek atropi post ganglion

simpatis.stimulus eferen dari peningkatan tekanan di portal atau pembulu darah

28

mesenteric atau mikrovascularisasi,hingga nuclei cardiovascular batang otak melalui

syaraf aferen dari jalur tersebut,regresi saraf simpatis post ganglion di mediasi oleh

saraf eferen simpatis menghambat neurotransmisi dan vasokontriksi yang di mediasi

norepinephrine (NE).

Telah dijelaskan bahwa system adrenergic memainkan peran penting pada

system kardiovaskular, homeostatic dan disfungsi metabolic yang

dipresentasikan secara lebih dalam pada penyakit liver dan sirhosis dan juga

hipertensi porta. Hal yang masih perlu dikaji adalah apakah hiperaktifitas

SNS terdapat di tempat manapun di tubuh dan khususnya di pembuluh darah

mesenterika. Dalam hal ini, kelompok penelitian kami telah menunjukkan

down-regulasi yang sangat penting, baik dari tingkat transkripsi dan translasi,

bahwa banyak protein yang berimplikasi pada beurotransmisi adrenergic di

arteri mesenterika superior dari PVL dan tikus uji sirhosis.129 Hambatan

adrenergic ini berhubungan dengan regresi/ atrofi dari inervasi simpatis di

seluruh vaskularisasi mesenterika. Bagaimanapun juga, atrofi saraf tidak

ditemukan di bagian vascular lainnya seperti arteri renal. Down-regulasi dari

system adrenergic mesenterika telah diinterpretasikan sebagai konsekuensi

local dari hipertensi porta yang mungkin berkontribusi untuk memperburuk

vasodilatasi lien, yang bertanggungjawab terhadap overaktifitas simpatis

umumnya, terutama di otot dan ginjal. Penelitian yang menyatakan bahwa

agonis alfa-adrenergik seperti norepinefrin dan midodrin, sangat efektif untuk

pengobatan sindrom hepatorenal.,131,132 konsekuensi penting dari vasodilatasi

arterial pada sirhosis, disarankan bahwa aktivitas adrenergic dibandingkan

overaktivasi, mungkin dapat ditekan. Penelitian terbaru menyatakan bahwa

NPY dapat memulihkan hiporeaktifitas arteri mesenterika superior adrenergic

pada tikus PVL,116 dan juga ditujukan kepada defisiensi tekanan local

adrenergic pada hipertensi porta. Juga, Joh dan relasinya133 menemukan

bahwa menggunakan antagonis terhadap α-adrenergik reseptor, respon

blockade vasokonstriktor pada hewan dengan hipertensi porta dibedakan

29

secara drastic dari hewan tikus normal. Tidak seperti respon dari tikus

normal, blockade α-adrenergik tidak mengubah dimensi mikrovaskular

intestinal, akan tetapi vasopressin atau blockade angiotensin II dihubungkan

dengan dilatasi arterial. Data ini menyatakan bahwa kehilangan tekanan

vascular adrenergic dapat menjadi sangat penting bagi defek vasokonstriktor

fungsional pada hipertensi porta.

Jalur persarafan mengkontrol system kardiovaskuler termasuk inervasi aferen

primer (neuron sensoris), saraf kardiovaskuler medulla batang otak, dan

cabang efektor yang berisi saraf efern simpatis dan parasimpatis.134,135

Sehubungan dengan system ini, sinyal2 bertanggungjawab terhadap regresi

saraf simpatis post ganglion ditetapkan oleh penelitian kami, mungkin mula-

mula membentuk saraf preganglion atau saraf lain dengan koneksi sinaps ke

saraf postganglion. Stimulus aferen diawali dari tekanan yang meningkat

pada system porta atau pambuluh darah mesenterika atau mikrovaskuler

yang dapat mencapai system saraf pusat melalui saraf aferan dan dari

tempat tersebut ke ganglia simpatis.136,137 Dalam hal ini, sangat penting dalam

menyebutkan bahwa beberapa penelitian telah menyatakan jika dengan

eliminasi saraf aferen primer secara farmakologik dengan pemberian

capsaicin, pembentukan perubahan hemodinamik dan juga kejadian asites

dapat dicegah, pada tikus PVL dan tikus sirhosis.138-141 Sebagai tambahan,

saraf sensoris aferen sekali diaktivasi oleh stimulus perifer dapat juga

melepaskan isi transmitter (peptide vasodilator substansi P dan CGRP) dari

terminal perifer pada inervasi jaringan untuk memperoleh fungsinya masing-

masing.142 Hal ini telah dijabarkan bahwa stimulasi saraf periarterial pada

arteri resisten mesenterika tikus uji menghasilkan vasodilatasi neurogenik

dimediasi olah CGRP,143 dan CGRP tersebut melepaskan peningkatan saraf

simpatis untuk vasokonstriksi.143 Akhirnya, beberapa penelitian berbeda

menunjukkan tingkat tertinggi dari substansi P dan CGRP pada pasien

dengan sirhosis dan gagal liver yang telajh disarankan bahwa secara

30

persarafan yang mengakibatkan vasodilator dapat memerankan peran

penting pada vasodilatasi lien pada hipertensi porta.144,145

Perivaskuler menunjukkan bahwa nNOS, terdiri dari saraf yang disebut saraf

nitrergik, telah menunjukkan pada beberapa vaskularisasi dan banyak

spesies. Serat imunoreaktif nNOS ini memainkan peran penting pada

pengaturan tekanan vaskuler, dimediasi oleh vasodilatasi neurogenik dengan

pelepasan NO. up-regulasi dari nNOS telah ditunjukkan pada arteri

mesenterika tikus uji PVL.58,146 Aktivasi nNOS memediasi kenaikan

vasodilatasi neural NO-mediated dan mungkin dapat sebagai jalur tambahan

untuk relaksasi otot polos mesenterika dalam hipertensi porta. Lebih lanjut,

hambatan non-selektif NOS oleh L-NAME (N-(G)-nitro L-arginine methyl

ester) dan hambatan selektif dari nNOS oleh L-VNIO (vinyl-L-N-5-(1-imino-3-

butenyl)-L ornithine), meningkatkan induksi vasokonstriksi adrenergic pada

arteri mesenterika tikus uji sebagai respon terhadap stimulasi saraf perifer.147

Penemuan ini menyatakan bahwa NO endogen juga dapat memodulasi

pelepasan saraf NE dari terminal saraf adrenergic

BAB IV

31

RINGKASAN

Kenaikan aliran arteri lien yang berkontribusi terhadap hipertensi porta

didapatkan dari vasodilatasi mesenterika persisten bersama dengan

angiogenesis. Penelitian pada hewan uji dan pasien telah menunjukkan

bahwa vasodilatasi arteri lienalis adalah fenomena multifaktorial. Sebagai

tambahan terhadap overproduksi vasodilator (khususnya nitrit oksida),

memperburuk jalur kontraktil sinyalemen pada sel otot polos sebagai respon

terhadap vasokonstriktor yang berkontribusi terhadap hiporesponsifitas

vaskuler menjadi vasokonstriktor endogen. Atrofi simpatis juga tampaknya

berpertisipasi dalam tahap akhir hipertensi porta. Sangat disarankan bahwa

atrofi simpatis mesenterika menurunkan tekanan vaskuler dari pohon

mesenterika, menawarkan aktivitas peningkatan dari mediator vasodilator

(humoral dan persarafan). Bagaimanapun juga, pengetahuan yang masih

sedikit tentang interaksi antara jalur pastisipan dan mekanismenya, serta

usaha yang lebih keras dibutuhkan untuk mengklarifikasi komponen yang

penting dari hipertensi porta.

DAFTAR PUSTAKA

32

1. Martin P. Liver Transplantation. American College of Gastroenterology. 2010. (29):45-56.

2. Ng K.K, Lo C.M. Liver transplantation in Asia : Past, Present and Future. Ann Acad Singapore. 2009. (38):322-31.

3. Chan S.C, Fan S.T. Historical perspective of living donor liver transplantation. World J Gastroenterol. 2008. 14(1):15-21.

4. Abbasoglu O. Liver transplantation: yesterday, today and tomorrow. World J Gastroenterol. 2008. 14(20): 3117-3122.

5. Sugawara Y, Makuuchi M. Living donor liver transplantation: present status and recent advances. British Medical Bulletin. 2005. (76):15-28.

6. Sulaiman A. Transplantasi Hati. Dalam: Sulaiman A, Akbar N, Lesmana L.A, et all (eds). Buku Ajar Ilmu Penyakit Hati. 2007. Hal:581-89.

7. Morana J.G. Psychological evaluation and follow-up in liver transplantation. Gruttaduria S (ed). World J Gastroenterol. 2009. 15(6):694-696.

8. McGuire B.M, Rosenthal P, Brown C.C, Busch A.M.H, Calcatera S.M, Claria R.S, et all. Long term management of the liver transplant patient: recommendation for the primary care doctor. American Journal of Transplantation. 2009. (9):1988-2003.

9. McCaughan G.W. Immunology and Immunosupression. In: Bacon B.R, O’Grady J.G, DiBisaglie A.M, et all(eds). Comprehensive Clinical Hepatology. Second Edition. Elsevier. 2006. P: 621-642.

10. Qamar A.A. liver Trasnplantation. In: Greenberger N.J, Blumberg R.S, Burakokoff R. Current Diagnosis and Treatment Gastroenterology, Hepatology and Endoscopy. Lange, McGraw Hill. 2009. P: 517-528.

11. Amirudin R. Fisiologi dan Biokimia hati. Dalam: Soedoyo AW, Setiyohadi B, Alwi, Marcellius SK, Setiati S, (editors). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid I Edisi IV. Jakarta: Balai Penerbit FK UI; 2006.hal: 417-421.

12. Putz R, Pabst R. Hati. Dalam: Putz R, Pabst R, (editors). Sobotta : Atlas Anatomi Manusia. Alih bahasa : Joko S. Jilid II. Jakarta: Buku Kedokteran EGC; 2007.hal:82.

13. Guyton A.C. The Liver : Biology and Pathobiology. In : Guyton A.C., Hall J.E, (editors). Text Book of Medical Physiology. 9th Edition. Pennsylvania: WB Saunders Company, Philadelphia ; 1996.hal:1103-1110.

14. Mae A, Hopskin J, Tetre B. Non alcoholic steatohepatitis: review. National Digestive Disease Information Clearinghouse. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease. NIH Publication. 2006. 07-4921:2-6.

15. James M.C. Liver and Billiary Tract. In: Kumar, Abbas, Fausto, Mitchell (editors). Robbins and Cotran Pathology Basic of Disease. 8 th Edition. New York: WB Saunders Elsevier. 2007. P:877-905.

16. Imperial J.C, Keeffe E.B,. Liver Transplantation. In: Friedman L.S, Keeffe E.B (eds). Handbook of Liver Disease. 2008. P: 401-415.

33

17. Everson G.T, Membreno F.E,. Liver Transplantation: indications, contraindications and results. In: Rodes J, Benhamou J.P, Blei A.T (eds). Textbook of Hepatology. 3rd edition. Blackwell. 2007. P: 1984-1992.

18. Supardjo T. Transplantasi Hati. Health First. 2011. (14):25-2719. Lee S.G. Living donor liver transplantation in adults. British Medical Bulletin.

2010. (94):33-48.20. Florman S, Miller C.M. Live donor liver transplantation. Liver

Transplantation. 2006. (12):449-510.21. Wiesner R.H, Rakela J, Ishitani M.B, Mulligan D.C, Spiyev J.R, Steers J.L, et

all. Recent advances in liver transplantation. Mayo Clin Proc. 2003. (78):197-210.

22. Moreno R, Berenguer M. Post liver transplantation medical complications. Annals of Hepatology. 2006. 5(2): April-June:77-85.

23. Pillai A.A, Levitsky J. Overview of immunosuppression in liver transplantation. World J Gastroenterol. 2009. 15(34):4225-4233.

24. Murray K.F, Carithers R.I. AASLD Practice Guideline: Evaluation of the patients for liver transplantation. Hepatology. 2005. P:1407-1425.

25. Neuberger J. Developments in liver transplantation. Gut BMJ. 2004. (53):759-768.

26. Ahmed A, Keeffe E.B. Pretransplant evaluation and care. In: Boyer T.D, Wright T.C, Manns M.P. Zakim and Boyer’s Hepatology : A textbook of liver disease. 5th edition. Elsevier. 2006. P:933-960.

27. Varma V, Mehta N, Kumaran V, Nundy S. Indications and contraindications for Liver Transplantation. International Journal of Hepatology. 2011. (10) 121862:1-9.

28. Sherlock S, Dooley J. Hepatic Transplantation. In: Disease of the Liver and Billiary System. 8th edition. Blackwell. London. 2002. P:657-676.

29. Kaido T, Uemoto S. Does living donation have advantages over deceased donation in liver transplantation? Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010. (25):1598-1603.

30. Chan S.C, Dai W.C, Lo C.M, Kwan Y.M, Ho W.Y, Fan S.T. Monday blues of deceased donor liver transplantation. Hepatobiliary Pancreas Dis Int. 2011. (10)26-29.

31. Clavien P.A, Petrowsky H, DeOlievera M.D, Graft R. Strategies for Safer Liver Surgery and Partial Liver Transplatation. N Engl Med. 2007. (356):1545-49.

32. Melendez H.V, Heaton N.D. Paediatric liver transplantation: the surgical review. Postgrad Med J. 2004. 80:571-76.

33. Brown R.S. Live Donors in Liver Transplatation. Gastroenterology. 2008. (134):1802-1813.

34. Han S.H, Tran T, Martin P. Liver Transplatation. In: Redy R, Faust T (eds). The Clinician’s Guide to Liver Disease. 2006. P:297-318.

35. Chan S.C, Liu C.L, Lo C.M, Lam B.K, Lee E.W, Wong Y, et all. Estimating Liver Weight of Adults by Body Weight and Gender. World J Gastroenterolo. 2006. 12(14):2217-2222.

34

36. Lucey M.R. Assessment for Liver Transplantation. Liver Transplantation. 2003. Volume 6. P:80-92.

37. Nickkholgh A, Weitz J, Encke J, Sauer P, Mehrabi A, Buchler M.W, et all. Utilization of Extended donor criteria in liver transplantation: a comprehensive review of the literature. Nephrol Dial Transplant. 2007. 22(suppl 8):29-36.

38. Forns X, Rimola A. Recurrent Disease and Management in Liver Transplantation. In: Rodes J, Benhamou J.P, Blei A.T, et all(eds). Textbook of Hepatology. 3rd edition. Blackwell. 2007. P:2010-2017.

39. Chung R.T. Liver Transplantation. In: Fauci A.S, Kasper D.L, Braunwald E,et all(eds). Harrison’s Principles of Internal Medicine. 18 th edition. McGraw-Hill. New York. 2008. Chapter 310. P:1-17.

40. Muller S.A, Mehrabi A, Schmied B.M, Welsch T, Fonouni H, Engelmann G, et all. Partial liver transplantation-living donor liver transplantation and split liver transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2007. 22(suppl 8):13-22.

41. Lake J.R. Indications and Patients Selection. In: Bacon B.R, O’Grady J.G, DiBisaglie A.M, et all (eds). Comprehensive Clinical hepatology. 2nd edition. Elsevier.2006. p:585-604.

42. Schilky M.L, Kinkhabwala B, Emond J.C. The transplant operation: what the hepatologist should know. In: Bacon B.R, O’Grady J.G, DiBisaglie A.M, et all(eds). Comprehensive Clinical Hepatology. 2nd edition. Elsevier. 2006. P:605-620.

43. Pietrosi G, Vizzini G.B, Gruttadauria S, Gridelli B. Clinical applications of hepatocyte transplantation. In: Pietrosi G (ed). World J Gastroenterol. 2009. 15(17):2074-2077.

44. Chandramohan A, Eupen A, Govil S, Jeyasechan V. Determining standard liver volume assessment of existing formulae in Indian population. Indian J Gastroenterol. 2007. (26):22-25.

45. Neuhaus P. Surgical Techiques. In: Rodes J, Benhamou J.P, Blei A.T, et all (eds). Textbook of Hepatology. 3rd edition. Blackwell. 2007. P:1965-1983.

46. Chouke A. Martignoni A, Dugas M, Eisenmenger W, Schauer R, Kaufmann I, et all. Estimation of liver size for liver transplantation : the impact of age and gender. Liver Transplantation. 2004. Vol 10, No 5 : 678-685.

47. Yu H.C, You H, Lee H, Jin Z.W, Moon J.I, Cho B.H. Estimation of standard liver volume for liver transplantation in the Korean Population. Liver Transplantation. 2004. Vol 10. No 6 : 779-783.

48. Walter J, Orth S.I, Broering D.C. The Accuracy of Estimations of Liver Volume. Liver Transplantation. 2010. (16):786-787.

49. Li G, Liu Y, Liang J. Isolation and protective effect in UW solution of human hepatocytes during cold storage. International Congress series. 2003. (1255):217-218.

50. Tan K.C. Liver transplantation for hepatocelluler carcinoma : how far can we push the envelope? Singapore Med J. 2003. Vol 44(6):309-311

35

51. Tanwar S, Khan S.A, Grover V.P.B, Gwilt C, Smith B, Brown A. Liver transplantation for hepatocelluler carcinoma. World J Gastroenterol. 2009. 15(44):5511-5516.

52. Gaglio P.J, Brown R.S. Post Liver Transplantation Management and Complication. In: Boyer T.D, Wright T.C, Manns M.P. Zakim and Boyer’s Hepatology : A Textbook of Liver Disease. Fifth edition. Elsevier. 2006. P:961-972.

53. Keegen M.T, Plevak D.J. The perioperative care and complications of liver transplantation. In: Rodes J, Benhamou J.P, Blei A.T, et all (eds). Textbook of Hepatology. Third Edition. Blackwell. 2007. P:1996-2001.

54. Neuberger J. Immunosuppression. In: Rodes J, Benhamou J.P, Blei A.T, et all (eds). Textbook of Hepatology. Third Edition. Blackwell. 2007. P:2003-2009.

55. Neuberger J. Acute and chronic rejection of the liver allograft. Gershwin M.A, Vierling J.M, Manns M.P (eds). In: Liver Immunology. 2007. Humana Press, Towota, New Jersey. p:423-430.