BAB I

THALASSEMIA

Thalassemia adalah kelainan sintesis hemoglobin yang diturunkan. Defek genetik yang

mendasari meliputi delesi total atau parsial gen globin dan substitusi, delesi, atau insersi

nukleotida. Akibat dari berbagai perubahan ini adalah terjadi penurunan atau tidak adanya

mRNA bagi satu atau lebih rantai globin atau pembentukan mRNA yang cacat secara fungsional.

Akibatnya adalah penurunan dan supresi total sintesis rantai polipeptida Hb. Pada umumnya,

rantai globin yang disintesis dalam eritrosit thalassemia secara struktural adalah normal. Pada

bentuk thalassemia-α yang berat, terbentuk hemoglobin hemotetramer abnormal (β4 atau γ4)

tetapi komponen polipeptida globin mempunyai struktur normal.

A. Epidemiologi

Mortalitas dan Morbiditas

Thalassemia-α mayor adalah penyakit yang fatal, dimana semua janin yang terkena akan

lahir dalam keadaan hydrops fetalis akibat anemia berat. Beberapa laporan mendeskripsikan

adanya neonatus dengan thalassemia-α mayor yang bertahan setelah mendapat transfusi

intrauterin. Penderita seperti ini membutuhkan perawatan medis yang ekstensif setelahnya,

termasuk transfusi darah teratur dan terapi kelasi, sama dengan penderita thalassemia-β mayor.

Terdapat juga laporan kasus yang lebih jarang mengenai neonatus dengan thalassemia-α mayor

yang lahir tanpa hydrops fetalis yang bertahan tanpa transfusi intrauterin. Pada kasus ini,

tingginya level Hb Portland, yang merupakan Hb fungsional embrionik, diperkirakan sebagai

penyebab kondisi klinis yang jarang tersebut.

Pada pasien dengan berbagai tipe thalassemia-β, mortalitas dan morbiditas bervariasi

sesuai tingkat keparahan dan kualitas perawatan. Thalassemia-β mayor yang berat akan berakibat

fatal bila tidak diterapi. Gagal jantung akibat anemia berat atau iron overload adalah penyebab

tersering kematian pada penderita. Penyakit hati, infeksi fulminan, atau komplikasi lainnya yang

dicetuskan oleh penyakit ini atau terapinya termasuk merupakan penyebab mortalitas dan

morbiditas pada bentuk thalassemia yang berat.

Mortalitas dan morbiditas tidak terbatas hanya pada penderita yang tidak diterapi. Pada

pasien – pasien yang mendapatkan terapi dengan perencanaan yang baik juga tetap berisiko

mengalami berbagai komplikasi. Kerusakan organ akibat iron overload, infeksi berat yang kronis

yang dicetuskan transfusi darah, atau komplikasi dari terapi kelasi, seperti katarak, tuli, atau

infeksi, merupakan komplikasi yang potensial.

Usia

Meskipun thalassemia merupakan penyakit yang diturunkan (genetik), usia saat

timbulnya gejala dapat bervariasi secara bermakna. Dalam thalassemia, kelainan klinis pada

pasien dengan kasus-kasus yang parah dan temuan hematologik pada pembawa (carrier) tampak

jelas pada saat lahir. Ditemukannya gambaran anemia mikrositik hipokromik tanpa penyebab

yang jelas pada neonatus sangat mendukung diagnosis thalassemia.

Namun, pada thalassemia-β berat, gejala mungkin tidak jelas sampai paruh kedua tahun

pertama kehidupan; sampai waktu itu, produksi rantai globin γ dan penggabungannya ke Hb

Fetal dapat menutupi gejala untuk sementara.

Bentuk thalassemia ringan sering ditemukan secara kebetulan pada berbagai usia. Banyak

pasien dengan kondisi thalassemia-β homozigot yang jelas (yaitu, hipokromasia, mikrositosis,

elektroforesis negatif untuk Hb A, bukti bahwa kedua orang tua terpengaruh) mungkin tidak

menunjukkan gejala atau anemia yang signifikan selama beberapa tahun. Hampir semua pasien

dengan kondisi tersebut dikategorikan sebagai thalassemia-β intermedia. Situasi ini biasanya

terjadi jika pasien mengalami mutasi yang lebih ringan.

B. Patofisiologi

Thalassemia adalah kelainan herediter dari sintesis Hb akibat dari gangguan produksi

rantai globin. Penurunan produksi dari satu atau lebih rantai globin tertentu (α,β,γ,δ) akan

menghentikan sintesis Hb dan menghasilkan ketidakseimbangan dengan terjadinya produksi

rantai globin lain yang normal.

Karena dua tipe rantai globin (α dan non-α) berpasangan antara satu sama lain dengan

rasio hampir 1:1 untuk membentuk Hb normal, maka akan terjadi produksi berlebihan dari

rantai globin yang normal dan terjadi akumulasi rantai tersebut di dalam sel menyebabkan sel

menjadi tidak stabil dan memudahkan terjadinya destruksi sel. Ketidakseimbangan ini

merupakan suatu tanda khas pada semua bentuk thalassemia. Karena alasan ini, pada sebagian

besar thalassemia kurang sesuai disebut sebagai hemoglobinopati karena pada tipe-tipe

thalassemia tersebut didapatkan rantai globin normal secara struktural dan juga karena defeknya

terbatas pada menurunnya produksi dari rantai globin tertentu.

Tipe thalassemia biasanya membawa nama dari rantai yang tereduksi. Reduksi bervariasi

dari mulai sedikit penurunan hingga tidak diproduksi sama sekali (complete absence). Sebagai

contoh, apabila rantai β hanya sedikit diproduksi, tipe thalassemia-nya dinamakan sebagai

thalassemia-β+, sedangkan tipe thalassemia-β° menandakan bahwa pada tipe tersebut rantai β

tidak diproduksi sama sekali. Konsekuensi dari gangguan produksi rantai globin mengakibatkan

berkurangnya deposisi Hb pada sel darah merah (hipokromatik). Defisiensi Hb menyebabkan sel

darah merah menjadi lebih kecil, yang mengarah ke gambaran klasik thalassemia yaitu anemia

hipokromik mikrositik. Hal ini berlaku hampir pada semua bentuk anemia yang disebabkan oleh

adanya gangguan produksi dari salah satu atau kedua komponen Hb : heme atau globin. Namun

hal ini tidak terjadi pada silent carrier, karena pada penderita ini jumlah Hb dan indeks sel darah

merah berada dalam batas normal.

Pada tipe trait thalassemia-β yang paling umum, level Hb A2 (δ2/α2) biasanya meningkat.

Hal ini disebabkan oleh meningkatnya penggunaan rantai δ oleh rantai α bebas yang eksesif,

yang mengakibatkan terjadinya kekurangan rantai β adekuat untuk dijadikan pasangan. Gen δ,

tidak seperti gen β dan α, diketahui memiliki keterbatasan fisiologis dalam kemampuannya untuk

memproduksi rantai δ yang stabil; dengan berpasangan dengan rantai α, rantai δ memproduksi

Hb A2 (kira-kira 2,5-3% dari total Hb). Sebagian dari rantai α yang berlebihan digunakan untuk

membentuk Hb A2, dimana sisanya (rantai α) akan terpresipitasi di dalam sel, bereaksi dengan

membran sel, mengintervensi divisi sel normal, dan bertindak sebagai benda asing sehingga

terjadinya destruksi dari sel darah merah. Tingkat toksisitas yang disebabkan oleh rantai yang

berlebihan bervariasi berdasarkan tipe dari rantai itu sendiri (misalnya toksisitas dari rantai α

pada thalassemia-β lebih nyata dibandingkan toksisitas rantai β pada thalassemia-α).

Dalam bentuk yang berat, seperti thalassemia-β mayor atau anemia Cooley, berlaku

patofisiologi yang sama dimana terdapat adanya substansial yang berlebihan. Kelebihan rantai α

bebas yang signifikan akibat kurangnya rantai β akan menyebabkan terjadinya pemecahan

prekursor sel darah merah di sumsum tulang (eritropoesis inefektif).

Produksi Rantai Globin

Untuk memahami perubahan genetik pada thalassemia, kita perlu mengenali dengan baik

proses fisiologis dari produksi rantai globin pada orang sehat atau normal. Suatu unit rantai

globin merupakan komponen utama untuk membentuk Hb : bersama-sama dengan Heme, rantai

globin menghasilkan Hb. Dua pasangan berbeda dari rantai globin akan membentuk struktur

tetramer dengan Heme sebagai intinya. Semua Hb normal dibentuk dari dua rantai globin α (atau

mirip-α) dan dua rantai globin non-α. Bermacam-macam tipe Hb terbentuk, tergantung dari tipe

rantai globin yang membentuknya. Masing-masing tipe Hb memiliki karakteristik yang berbeda

dalam mengikat oksigen, biasanya berhubungan dengan kebutuhan oksigen pada tahap-tahap

perkembangan yang berbeda dalam kehidupan manusia.

Pada masa kehidupan embrionik, rantai ζ(rantai mirip-α) berkombinasi dengan rantai γ

membentuk Hb Portland (ζ2γ2) dan dengan rantai ε untuk membentuk Hb Gower-1 (ζ2ε2).

Selanjutnya, ketika rantai α telah diproduksi, dibentuklah Hb Gower-2, berpasangan dengan

rantai ε (α2ε2). Hb Fetal dibentuk dari α2γ2 dan Hb dewasa primer (Hb A) dibentuk dari α2β2. Hb

fisiologis yang ketiga, Hb A2, dibentuk dari rantai α2δ2.

Gambar 1. Gen rantai α yang berduplikasi pada kromosom 16 berpasangan dengan rantai-rantai non-α untuk memproduksi bermacam-macam Hb normal.

Patofisiologi seluler

Kelainan dasar dari semua tipe thalassemia adalah ketidakseimbangan sintesis rantai

globin. Namun, konsekuensi akumulasi dari produksi rantai globin yang berlebihan berbeda-beda

pada tiap tipe thalassemia. Pada thalassemia-β, rantai α yang berlebihan, tidak mampu

membentuk Hb tetramer, terpresipitasi di dalam prekursor sel darah merah dan, dengan berbagai

cara, menimbulkan hampir semua gejala yang bermanifestasi pada sindroma thalassemia-β;

situasi ini tidak terjadi pada thalassemia-α.

Rantai globin yang berlebihan pada thalassemia-α adalah rantai γ pada tahun-tahun

pertama kehidupan, dan rantai β pada usia yang lebih dewasa. Rantai-rantai tipe ini relatif

bersifat larut sehingga mampu membentuk homotetramer yang, meskipun relatif tidak stabil,

mampu tetap bertahan (viable) dan dapat memproduksi molekul Hb seperti Hb Bart (γ4) dan Hb

H (β4). Perbedaan dasar pada dua tipe utama ini mempengaruhi perbedaan besar pada manifestasi

klinis dan tingkat keparahan dari penyakit ini.

Rantai α yang terakumulasi di dalam prekursor sel darah merah bersifat tidak larut

(insoluble), terpresipitasi di dalam sel, berinteraksi dengan membran sel (mengakibatkan

kerusakan yang signifikan), dan mengganggu divisi sel. Kondisi ini menyebabkan terjadinya

destruksi intramedular dari prekursor sel darah merah. Sebagai tambahan, sel-sel yang bertahan

yang sampai ke sirkulasi darah perifer dengan intracellular inclusion bodies (rantai yang

berlebih) akan mengalami hemolisis; hal ini berarti bahwa baik hemolisis maupun eritropoesis

inefektif menyebabkan anemia pada penderita dengan thalassemia-β.

Kemampuan sebagian sel darah merah untuk mempertahankan produksi dari rantai γ,

yang mampu untuk berpasangan dengan sebagian rantai α yang berlebihan untuk membentuk Hb

F, adalah suatu hal yang menguntungkan. Ikatan dengan sebagian rantai berlebih tidak diragukan

lagi dapat mengurangi gejala dari penyakit dan menghasilkan Hb tambahan yang memiliki

kemampuan untuk membawa oksigen.

Selanjutnya, peningkatan produksi Hb F sebagai respon terhadap anemia berat,

menimbulkan mekanisme lain untuk melindungi sel darah merah pada penderita dengan

thalassemia-β. Peningkatan level Hb F akan meningkatkan afinitas oksigen, menyebabkan

terjadinya hipoksia, dimana, bersama-sama dengan anemia berat akan menstimulasi produksi

dari eritropoetin. Akibatnya, ekspansi luas dari massa eritroid yang inefektif akan menyebabkan

ekspansi tulang berat dan deformitas. Baik penyerapan besi dan laju metabolisme akan

meningkat, berkontribusi untuk menambah gejala klinis dan manifestasi laboratorium dari

penyakit ini. Sel darah merah abnormal dalam jumlah besar akan diproses di limpa, yang

bersama-sama dengan adanya hematopoesis sebagai respon dari anemia yang tidak diterapi, akan

menyebabkan splenomegali masif yang akhirnya akan menimbulkan terjadinya hipersplenisme.

Apabila anemia kronik pada penderita dikoreksi dengan transfusi darah secara teratur,

maka ekspansi luas dari sumsum tulang akibat eritropoesis inefektif dapat dicegah atau

dikembalikan seperti semula. Memberikan sumber besi tambahan secara teori hanya akan lebih

merugikan pasien. Namun, hal ini bukanlah masalah yang sebenarnya, karena penyerapan besi

diregulasi oleh dua faktor utama : eritropoesis inefektif dan jumlah besi pada penderita yang

bersangkutan. Eritropoesis yang inefektif akan menyebabkan peningkatan absorpsi besi karena

adanya downregulation dari gen HAMP, yang memproduksi hormon hepar yang dinamakan

hepcidin, regulator utama pada absorpsi besi di usus dan resirkulasi besi oleh makrofag. Hal ini

terjadi pada penderita dengan thalassemia intermedia.

Dengan pemberian transfusi darah, eritropoesis yang inefektif dapat diperbaiki, dan

terjadi peningkatan jumlah hormon hepcidin; sehingga penyerapan besi akan berkurang dan

makrofag akan mempertahankan kadar besi.

Pada pasien dengan iron overload (misalnya hemokromatosis), absorpsi besi menurun

akibat meningkatnya jumlah hepsidin. Namun, hal ini tidak terjadi pada penderita thalassemia-β

berat karena diduga faktor plasma menggantikan mekanisme tersebut dan mencegah terjadinya

produksi hepsidin sehingga absorpsi besi terus berlangsung meskipun penderita dalam keadaan

iron overload.

Efek hepsidin terhadap siklus besi dilakukan melalui kerja hormon lain bernama

ferroportin, yang mentransportasikan besi dari enterosit dan makrofag menuju plasma dan

menghantarkan besi dari plasenta menuju fetus. Ferroportin diregulasi oleh jumlah penyimpanan

besi dan jumlah hepsidin. Hubungan ini juga menjelaskan mengapa penderita dengan

thalassemia-β yang memiliki jumlah besi yang sama memiliki jumlah ferritin yang berbeda

sesuai dengan apakah mereka mendapat transfusi darah teratur atau tidak. Sebagai contoh,

penderita thalassemia-β intermedia yang tidak mendapatkan transfusi darah memiliki jumlah

ferritin yang lebih rendah dibandngkan dengan penderita yang mendapatkan transfusi darah

secara teratur, meskipun keduanya memiliki jumlah besi yang sama.

Kebanyakan besi non-heme pada individu yang sehat berikatan kuat dengan protein

pembawanya, transferrin. Pada keadaan iron overload, seperti pada thalassemia berat, transferrin

tersaturasi, dan besi bebas ditemukan di plasma. Besi ini cukup berbahaya karena memiliki

material untuk memproduksi hidroksil radikal dan akhirnya akan terakumulasi pada organ-organ,

seperti jantung, kelenjar endokrin, dan hati, mengakibatkan terjadinya kerusakan pada organ-

organ tersebut (organ damage).

C. Klasifikasi Thalassemia dan Presentasi Klinisnya

Saat ini dikenal sejumlah tipe thalassemia; masing-masing melibatkan penurunan

produksi satu atau lebih rantai globin, yang membentuk bermacam-macam jenis Hb yang

ditemukan pada sel darah merah. Jenis yang paling penting dalam praktek klinis adalah sindrom

yang mempengaruhi baik atau sintesis rantai α maupun β.

Selain itu, thalassemia juga dapat diklasifikasikan berdasarkan kebutuhan akan transfusi.

Terdapat dua kelompok thalassemia berdasarkan kebutuhan tranfusi, yaitu transfusion dependent

thalassemia dan non transfusion dependent thalassemia.

Gambar 2. Klasifikasi thalassemia berdasarkan kebutuhan transfusi

Thalassemia-α

Anemia mikrositik yang disebabkan oleh defisiensi sintesis globin-α banyak ditemukan

di Afrika, Mediterania, dan sebagian besar Asia. Delesi gen globin-α menyebabkan sebagian

besar kelainan ini. Terdapat empat gen globin-α pada individu normal, dan empat bentuk

thalassemia-α yang berbeda telah diketahui sesuai dengan delesi satu, dua, tiga, dan semua empat

gen ini

Tabel 1. Thalassemia-α

Genotip Jumlah gen α Presentasi Klinis Hemoglobin Elektroforesis

Saat Lahir > 6 bulan

αα/αα 4 Normal N N

-α/αα 3 Silent carrier 0-3 % Hb Barts N

--/αα atau

–α/-α

2 Trait thal-α 2-10% Hb Barts N

--/-α 1 Penyakit Hb H 15-30% Hb Bart Hb H

--/-- 0 Hydrops fetalis >75% Hb Bart -

Ket : N = hasil normal, Hb = hemoglobin, Hb Bart’s = γ4, HbH = β4

Silent carrier thalassemia-α

o Merupakan tipe thalassemia subklinik yang paling umum, biasanya ditemukan

secara kebetulan diantara populasi, seringnya pada etnik Afro-Amerika. Seperti

telah dijelaskan sebelumnya, terdapat 2 gen α yang terletak pada kromosom 16.

o Pada tipe silent carrier, salah satu gen α pada kromosom 16 menghilang,

menyisakan hanya 3 dari 4 gen tersebut. Penderita sehat secara hematologis,

hanya ditemukan adanya jumlah eritrosit (sel darah merah) yang rendah dalam

beberapa pemeriksaan.

o Pada tipe ini, diagnosis tidak dapat dipastikan dengan pemeriksaan elektroforesis

Hb, sehingga harus dilakukan tes lain yang lebih canggih. Bisa juga dicari akan

adanya kelainan hematologi pada anggota keluarga ( misalnya orangtua) untuk

mendukung diagnosis. Pemeriksaan darah lengkap pada salah satu orangtua yang

menunjukkan adanya hipokromia dan mikrositosis tanpa penyebab yang jelas

merupakan bukti yang cukup kuat menuju diagnosis thalassemia.

Trait thalassemia-α

o Trait ini dikarakterisasi dengan anemia ringan dan jumlah sel darah merah yang

rendah. Kondisi ini disebabkan oleh hilangnya 2 gen α pada satu kromosom 16

atau satu gen α pada masing-masing kromosom. Kelainan ini sering ditemukan di

Asia Tenggara, subbenua India, dan Timur Tengah.

o Pada bayi baru lahir yang terkena, sejumlah kecil Hb Barts (γ4) dapat ditemukan

pada elektroforesis Hb. Lewat umur satu bulan, Hb Barts tidak terlihat lagi, dan

kadar Hb A2 dan HbF secara khas normal.

Gambar 3. Thalassemia alpha menurut hukum Mendel

Penyakit Hb H

o Kelainan disebabkan oleh hilangnya 3 gen globin α, merepresentasikan

thalassemia-α intermedia, dengan anemia sedang sampai berat, splenomegali,

ikterus, dan jumlah sel darah merah yang abnormal. Pada sediaan apus darah tepi

yang diwarnai dengan pewarnaan supravital akan tampak sel-sel darah merah

yang diinklusi oleh rantai tetramer β (Hb H) yang tidak stabil dan terpresipitasi di

dalam eritrosit, sehingga menampilkan gambaran golf ball. Badan inklusi ini

dinamakan sebagai Heinz bodies.

Thalassemia-α mayor

o Bentuk thalassemia yang paling berat, disebabkan oleh delesi semua gen globin-α,

disertai dengan tidak ada sintesis rantai α sama sekali.

o Karena Hb F, Hb A, dan Hb A2 semuanya mengandung rantai α, maka tidak

satupun dari Hb ini terbentuk. Hb Barts (γ4) mendominasi pada bayi yang

menderita, dan karena γ4 memiliki afinitas oksigen yang tinggi, maka bayi-bayi

itu mengalami hipoksia berat. Eritrositnya juga mengandung sejumlah kecil Hb

embrional normal (Hb Portland = ζ2γ2), yang berfungsi sebagai pengangkut

oksigen.

o Kebanyakan dari bayi-bayi ini lahir mati, dan kebanyakan dari bayi yang lahir

hidup meninggal dalam waktu beberapa jam. Bayi ini sangat hidropik, dengan

gagal jantung kongestif dan edema anasarka berat. Yang dapat hidup dengan

manajemen neonatus agresif juga nantinya akan sangat bergantung dengan

transfusi.

Thalassemia-β

Sama dengan thalassemia-α, dikenal beberapa bentuk klinis dari thalassemia-β; antara

lain :

Silent carrier thalassemia-β

o Penderita tipe ini biasanya asimtomatik, hanya ditemukan nilai eritrosit yang

rendah. Mutasi yang terjadi sangat ringan, dan merepresentasikan suatu

thalassemia-β+.

o Bentuk silent carrier thalassemia-β tidak menimbulkan kelainan yang dapat

diidentifikasi pada individu heterozigot, tetapi gen untuk keadaan ini, jika

diwariskan bersama-sama dengan gen untuk thalassemia-β°, menghasilkan

sindrom thalassemia intermedia.

Gambar 4. Thalassemia beta menurut Hukum Mendel

Trait thalassemia-β

o Penderita mengalami anemia ringan, nilai eritrosit abnormal, dan elektroforesis

Hb abnormal dimana didapatkan peningkatan jumlah Hb A2, Hb F, atau keduanya

o Individu dengan ciri (trait) thalassemia sering didiagnosis salah sebagai anemia

defisiensi besi dan mungkin diberi terapi yang tidak tepat dengan preparat besi

selama waktu yang panjang. Lebih dari 90% individu dengan trait thalassemia-β

mempunyai peningkatan Hb-A2 yang berarti (3,4%-7%). Kira-kira 50% individu

ini juga mempunyai sedikit kenaikan HbF, sekitar 2-6%. Pada sekelompok kecil

kasus, yang benar-benar khas, dijumpai Hb A2 normal dengan kadar HbF berkisar

dari 5% sampai 15%, yang mewakili thalassemia tipe δβ.

Thalassemia-β yang terkait dengan variasi struktural rantai β

o Presentasi klinisnya bervariasi dari seringan thalassemia media hingga seberat

thalassemia-β mayor

o Ekspresi gen homozigot thalassemia (β+) menghasilkan sindrom mirip anemia

Cooley yang tidak terlalu berat (thalassemia intermedia). Deformitas skelet dan

hepatosplenomegali timbul pada penderita ini, tetapi kadar Hb mereka biasanya

bertahan pada 6-8 gr/dL tanpa transfusi.

o Kebanyakan bentuk thalassemia-β heterozigot terkait dengan anemia ringan.

Kadar Hb khas sekitar 2-3 gr/dL lebih rendah dari nilai normal menurut umur.

o Eritrosit adalah mikrositik hipokromik dengan poikilositosis, ovalositosis, dan

seringkali bintik-bintik basofil. Sel target mungkin juga ditemukan tapi biasanya

tidak mencolok dan tidak spesifik untuk thalassemia.

o MCV rendah, kira-kira 65 fL, dan MCH juga rendah (<26 pg). Penurunan ringan

pada ketahanan hidup eritrosit juga dapat diperlihatkan, tetapi tanda hemolisis

biasanya tidak ada. Kadar besi serum normal atau meningkat.

Thalassemia-β° homozigot (Anemia Cooley, Thalassemia Mayor)

o bergejala sebagai anemia hemolitik kronis yang progresif selama 6 bulan kedua

kehidupan. Transfusi darah yang reguler diperlukan pada penderita ini untuk

mencegah kelemahan yang amat sangat dan gagal jantung yang disebabkan oleh

anemia. Tanpa transfusi, 80% penderita meninggal pada 5 tahun pertama

kehidupan.

o Pada kasus yang tidak diterapi atau pada penderita yang jarang menerima

transfusi pada waktu anemia berat, terjadi hipertrofi jaringan eritropoetik

disumsum tulang maupun di luar sumsum tulang. Tulang-tulang menjadi tipis dan

fraktur patologis mungkin terjadi. Ekspansi masif sumsum tulang di wajah dan

tengkorak menghasilkan bentuk wajah yang khas.

o Pucat, hemosiderosis, dan ikterus sama-sama memberi kesan coklat kekuningan.

Limpa dan hati membesar karena hematopoesis ekstrameduler dan hemosiderosis.

Pada penderita yang lebih tua, limpa mungkin sedemikian besarnya sehingga

menimbulkan ketidaknyamanan mekanis dan hipersplenisme sekunder.

o Pertumbuhan terganggu pada anak yang lebih tua; pubertas terlambat atau tidak

terjadi karena kelainan endokrin sekunder. Diabetes mellitus yang disebabkan

oleh siderosis pankreas mungkin terjadi. Komplikasi jantung, termasuk aritmia

dan gagal jantung kongestif kronis yang disebabkan oleh siderosis miokardium

sering merupakan kejadian terminal.

o Kelainan morfologi eritrosit pada penderita thalassemia-β° homozigot yang tidak

ditransfusi adalah ekstrem. Disamping hipokromia dan mikrositosis berat, banyak

ditemukan poikilosit yang terfragmentasi, aneh (sel bizarre) dan sel target.

Sejumlah besar eritrosit yang berinti ada di darah tepi, terutama setelah

splenektomi. Inklusi intraeritrositik, yang merupakan presipitasi kelebihan rantai

α, juga terlihat pasca splenektomi. Kadar Hb turun secara cepat menjadi < 5 gr/dL

kecuali mendapat transfusi. Kadar serum besi tinggi dengan saturasi kapasitas

pengikat besi (iron binding capacity). Gambaran biokimiawi yang nyata adalah

adanya kadar HbF yang sangat tinggi dalam eritrosit.

D. Stadium Thalassemia

Terdapat suatu sistem pembagian stadium thalassemia berdasarkan jumlah kumulatif

transfusi darah yang diberikan pada penderita untuk menentukan tingkat gejala yang melibatkan

kardiovaskuler dan untuk memutuskan kapan untuk memulai terapi kelasi pada pasien dengan

thalassemia-β mayor atau intermedia. Pada sistem ini, pasien dibagi menjadi tiga kelompok,

yaitu :

Stadium I

o Merupakan mereka yang mendapat transfusi kurang dari 100 unit Packed Red

Cells (PRC). Penderita biasanya asimtomatik, pada echokardiogram (ECG) hanya

ditemukan sedikit penebalan pada dinding ventrikel kiri, dan elektrokardiogram

(EKG) dalam 24 jam normal.

Stadium II

o Merupakan mereka yang mendapat transfusi antara 100-400 unit PRC dan

memiliki keluhan lemah-lesu. Pada ECG ditemukan penebalan dan dilatasi pada

dinding ventrikel kiri. Dapat ditemukan pulsasi atrial dan ventrikular abnormal

pada EKG dalam 24 jam

Stadium III

o Gejala berkisar dari palpitasi hingga gagal jantung kongestif, menurunnya fraksi

ejeksi pada ECG. Pada EKG dalam 24 jam ditemukan pulsasi prematur dari atrial

dan ventrikular.

E. Terapi

Penderita trait thalassemia tidak memerlukan terapi ataupun perawatan lanjut setelah

diagnosis awal dibuat. Terapi preparat besi sebaiknya tidak diberikan kecuali memang dipastikan

terdapat defisiensi besi dan harus segera dihentikan apabila nilai Hb yang potensial pada

penderita tersebut telah tercapai. Diperlukan konseling pada semua penderita dengan kelainan

genetik, khususnya mereka yang memiliki anggota keluarga yang berisiko untuk terkena

penyakit thalassemia berat.

Penderita thalassemia berat membutuhkan terapi medis, dan regimen transfusi darah

merupakan terapi awal untuk memperpanjang masa hidup. Transfusi darah harus dimulai pada

usia dini ketika anak mulai mengalami gejala dan setelah periode pengamatan awal untuk

menilai apakah anak dapat mempertahankan nilai Hb dalam batas normal tanpa transfusi.

Transfusi Darah

Transfusi darah bertujuan untuk mempertahankan nilai Hb tetap pada level 9-9.5 gr/dL

sepanjang waktu.

Pada pasien yang membutuhkan transfusi darah reguler, maka dibutuhkan suatu studi

lengkap untuk keperluan pretransfusi. Pemeriksaan tersebut meliputi fenotip sel darah

merah, vaksinasi hepatitis B (bila perlu), dan pemeriksaan hepatitis.

Darah yang akan ditransfusikan harus rendah leukosit; 10-15 mL/kg PRC dengan

kecepatan 5 mL/kg/jam setiap 3-5 minggu biasanya merupakan regimen yang adekuat

untuk mempertahankan nilai Hb yang diinginkan.

Pertimbangkan pemberikan asetaminofen dan difenhidramin sebelum transfusi untuk

mencegah demam dan reaksi alergi.

Komplikasi Transfusi Darah

Komplikasi utama dari transfusi adalah yang berkaitan dengan transmisi bahan infeksius

ataupun terjadinya iron overload. Penderita thalassemia mayor biasanya lebih mudah untuk

terkena infeksi dibanding anak normal, bahkan tanpa diberikan transfusi. Beberapa tahun lalu,

25% pasien yang menerima transfusi terekspose virus hepatitis B. Saat ini, dengan adanya

imunisasi, insidens tersebut sudah jauh berkurang. Virus Hepatitis C (HCV) merupakan

penyebab utama hepatitis pada remaja usia di atas 15 tahun dengan thalassemia. Infeksi oleh

organisme opurtunistik dapat menyebabkan demam dan enteriris pada penderita dengan iron

overload, khususnya mereka yang mendapat terapi kelasi dengan Deferoksamin (DFO). Demam

yang tidak jelas penyebabnya, sebaiknya diterapi dengan Gentamisin dan Trimetoprim-

Sulfametoksazol.

Terapi Kelasi (Pengikat Besi)

Apabila diberikan sebagai kombinasi dengan transfusi, terapi kelasi dapat menunda onset

dari kelainan jantung dan, pada beberapa pasien, bahkan dapat mencegah kelainan

jantung tersebut.

Chelating agent yang biasa dipakai adalah DFO yang merupakan kompleks

hidroksilamin dengan afinitas tinggi terhadap besi. Rute pemberiannya sangat penting

untuk mencapai tujuan terapi, yaitu untuk mencapai keseimbangan besi negatif (lebih

banyak diekskresi dibanding yang diserap). Karena DFO tidak diserap di usus, maka rute

pemberiannya harus melalui parenteral (intravena, intramuskular, atau subkutan).

Dosis total yang diberikan adalah 30-40mg/kg/hari diinfuskan selama 8-12 jam saat

pasien tidur selama 5 hari/minggu.

Transplantasi Sel Stem Hematopoetik (TSSH)

TSSH merupakan satu-satunya yang terapi kuratif untuk thalassemia yang saat ini

diketahui. Prognosis yang buruk pasca TSSH berhubungan dengan adanya hepatomegali, fibrosis

portal, dan terapi kelasi yang inefektif sebelum transplantasi dilakukan. Prognosis bagi penderita

yang memiliki ketiga karakteristik ini adalah 59%, sedangkan pada penderita yang tidak

memiliki ketiganya adalah 90%. Meskipun transfusi darah tidak diperlukan setelah transplantasi

sukses dilakukan, individu tertentu perlu terus mendapat terapi kelasi untuk menghilangkan zat

besi yang berlebihan. Waktu yang optimal untuk memulai pengobatan tersebut adalah setahun

setelah TSSH. Prognosis jangka panjang pasca transplantasi , termasuk fertilitas, tidak diketahui.

Biaya jangka panjang terapi standar diketahui lebih tinggi daripada biaya transplantasi.

Kemungkinan kanker setelah TSSH juga harus dipertimbangkan.

Terapi Bedah

Splenektomi merupakan prosedur pembedahan utama yang digunakan pada pasien

dengan thalassemia. Limpa diketahui mengandung sejumlah besar besi nontoksik (yaitu, fungsi

penyimpanan). Limpa juga meningkatkan perusakan sel darah merah dan distribusi besi. Fakta-

fakta ini harus selalu dipertimbangkan sebelum memutuskan melakukan splenektomi.. Limpa

berfungsi sebagai penyimpanan untuk besi nontoksik, sehingga melindungi seluruh tubuh dari

besi tersebut. Pengangkatan limpa yang terlalu dini dapat membahayakan.

Sebaliknya, splenektomi dibenarkan apabila limpa menjadi hiperaktif, menyebabkan

penghancuran sel darah merah yang berlebihan dan dengan demikian meningkatkan kebutuhan

transfusi darah, menghasilkan lebih banyak akumulasi besi.

Splenektomi dapat bermanfaat pada pasien yang membutuhkan lebih dari 200-250 mL /

kg PRC per tahun untuk mempertahankan tingkat Hb 10 gr / dL karena dapat menurunkan

kebutuhan sel darah merah sampai 30%.

Risiko yang terkait dengan splenektomi minimal, dan banyak prosedur sekarang

dilakukan dengan laparoskopi. Biasanya, prosedur ditunda bila memungkinkan sampai anak

berusia 4-5 tahun atau lebih. Pengobatan agresif dengan antibiotik harus selalu diberikan untuk

setiap keluhan demam sambil menunggu hasil kultur. Dosis rendah Aspirin® setiap hari juga

bermanfaat jika platelet meningkat menjadi lebih dari 600.000 / μL pasca splenektomi.

Diet

Pasien dianjurkan menjalani diet normal, dengan suplemen sebagai berikut : asam folat,

asam askorbat dosis rendah, dan alfa-tokoferol. Sebaiknya zat besi tidak diberikan, dan makanan

yang kaya akan zat besi juga dihindari. Kopi dan teh diketahui dapat membantu mengurangi

penyerapan zat besi di usus.

F. Skrining

Dapat dilakukan skrining premarital dengan menggunakan pedigree. Atau bisa juga dilakukan

pemeriksaan terhadap setiap wanita hamil berdasar ras, melalui ukuran eritrosit, kadar Hb A2

(meningkat pada thalassemia-β). Bila kadarnya normal, pasien dikirim ke pusat yang bisa

menganalisis rantai α.

G. Prognosis

Prognosis bergantung pada tipe dan tingkat keparahan dari thalassemia. Seperti dijelaskan

sebelumnya, kondisi klinis penderita thalassemia sangat bervariasi dari ringan bahkan

asimtomatik hingga berat dan mengancam jiwa.