2 thalassemia

“KAKAKNYA MENDERITA THALASSEMIA”

MUJOSEMEDILAB BIOLOGI FK UNS

2Blok III Bio-Molekuler 2007

SKENARIO 2 :

“Kakaknya menderita Thalassemia”

Seorang anak perempuan umur 2 tahun, diantar ibunya datang ke UGD dg keluhan pucat. Dari anamnesis didapat pucat diderita sejak ± 7 bulan yang lalu. Penderita adalah anak kedua dari dua bersaudara. Pernah diperiksakan ke RS dua kali. Pada pemeriksaan fisik anak tampak lemah, anemis, perut agak membuncit, kurang aktif. Didapatkan hepatomegali dan splenomegali. Kakak penderita menderita thalassemia, sementara kedua orang tua tampak normal.


STATUS PASIEN :•Anak ♀ 2 th•Pucat sejak 7 bln yg lalu.•Lemah, anemis, perut agak membuncit, kurang

aktif.•Hepatomegali dan splenomegali.•Kakak pasien ald penderita thalassemia dan kedua

orang tuanya normal.•Apakah pasien juga penderita thalassemia?


THALASSEMIA• Kata thalassemia adl istilah Yunani (Greek) dr

thalassa, yg berarti “laut” (Mediterrania), dan haima, yg berarti “darah”.

• Thal adl kelainan sintesis hemoglobin (hb) yg diwariskan scr autosom resesif yaitu akibat dr reduksi laju produksi rantai globin ttt (α, β, γ, δ). Reduksi → ketdk seimbangan juml rantai globin yg tersedia utk penyusunan dimer hb.

• Misalnya : Andaikan juml rantai β tdk cukup disintesis → rantai α akan relatif berlebihan → rantai α berkombinasi dg rantai globin yd ada (γ dan δ) → ↑ HbA2 (α2 dan δ2) dan HbF (α2 dan γ2) atau Hb Barts (γ4).


•Pd β thal, sintesis rantai β adl defektif sdgkan pd α thal, sintesis rantai α yg defektif. Kedua rantai β dan α adl normal scr struktural, yg defek adl kuantitatifnya.

• β thal adl lazim di daerah Mediterrania, dan sebagian Afrika, Asia, Pasifik selatan, dan India.

• α thal paling lazim di Asia tenggara.•Pengetahuan latar belakang etnis pasien mungkin

membantu ketika thal adl dlm diagnosis yg diferensial.


•Hb adl molk dlm sel darah merah yg membawa Oksigen ke sel-sel di seluruh tubuh.

•Penurunan laju pruduksi rantai globin ttt → pembentukan molk Hb abnormal yg selanjutnya → anemia.


• α- dan β-Thal ini diturunkan scr autosom resesif.

• α- dan β-thal yg diturunkan scr autosom dominan tlh dilaporkan pertama di keluarga Irlandia yg memp delesi 4 dan 11 bp pd exon 3 yg diselingi dg insersi 5 bp pd gen β-

globin.


• Utk membentuk Hb normal 2 tipe rantai globin (α- dan non α-like globin) berpasangan satu sama lain pd rasio mendekati 1:1.

• Thal tdk sinonim dg hemoglobinopati (spt penyakit sickle cell). Thal yg → prod prot globin ↓ seringkali akibat dr mutasi pd gen-gen regulator.


•Hemoglobinopati adl kelainan genetik yg → abnormalitas protein globin.

•Tipe thalassemia berkenaan dg nama rantai globin yg “underproduced”.

•Reduksi bervariasi dr ringan hingga tdk diproduksi sm sekali.

•Thalassemia β+ → Rantai β diproduksi pd tingkatan yg lbh rendah, sdgkan thalassemia β-0 → tdk ada produksi rantai β sm sekali dr allel.

•Produksi rantai globin terganggu → deposit molk Hb setiap RBC lbh sedikit → hypochromasia.

•Defisiensi Hb → RBC lbh kecil → gambaran microcytic & hypochromic classic pd thalassemia.


STRUKTUR MOLEKULER HEMOGLOBIN :•Hemoglobin (Hb) td 4 rantai polipeptide globin yg

dihub ikatan nonkovalen, yg masing-masing mengandung sebuah grup heme (molekul yg mengandung Fe) dan sebuah “oxygen binding site”.

•Dua pasang rantai globin yg berbeda membtk struktur tetramerik dg sebuah “heme moiety” di pusat (center).

•Semua Hb normal terbtk dr 2 α-like chains dan 2 non-α-like chain.

•Molekul heme penting bagi RBC utk menangkap O2 diparu-paru dan membawanya keseluruh tbh.

•Prot Hb lengkap dpt membawa 4 molekul O2 sekaligus.

•O2 yg berikatan dg Hb memberi warna drh merah cerah.


•Berbagai tipe Hb terbtk, tgt pd tipe rantai yg berpasangan bersama. Hb dmk memp kharakteristik pengikatan oxygen yg berbeda (berhub dg kebutuhan pengiriman O2 pd tingk perkemb yg berbeda).

•Setiap RBC mengandung 200 -300 milyard molekul Hb.


MOLEKUL HEME :


GENE GLOBIN :Gen-gen yg mengontrol produksi rantai globin terletak

pd dua khrom yg berbeda 1)Khrom 11 (locus 11p15.5) ada “5 functional β-like

globin gene” : 5’- ε/γ-G/γ-A/δ/β - 3’ yg panjangnya > 60 kb.

2)Khom 16 (lokus 16pter-p13.3) ada “3 functional α-like globin gene” : 5’- ζ/α2/α1 – 3’.


PROSES FISIOLOGIS PRODUKSI RANTAI GLOBIN :

a)Masa embryonik : Hb Portland : ζ2/γ2 , Hb Gower-1 :

ζ2/ε2 dan Hb Gower-2 : α2/ε2 b)Hb Fetal (Hb F) : α2/γ2c) Hb dewasa primer (Hb A) : α2/β2 dan Hb A2 (3%) : α2/δ2.


Human Hemoglobins

Embryonic hemoglobins Fetal hemoglobin Adult hemoglobins

gower 1- zeta(2), epsilon(2)

gower 2- alpha(2), epsilon (2)

Portland- zeta(2), gamma (2)

hemoglobin F- alpha(2), gamma(2)

hemoglobin A- alpha(2), beta(2)hemoglobin A2- alpha(2), delta(2)

Macam-macam Hb manusia sesuai dg perkembangannya :


RANTAI GLOBIN : a)Rantai α globin: 141 residues.b)Rantai β dan δ globin : 146 residues.

DEFEK PD SINTESIS RANTAI Hb PD THALASSEMIA BERASAL DR MUTASI :

a)Gen hilang.b)Gangguan pd pemrosesan mRNA

• mutasi pd TATA box → juml mRNA yg disintesis ↓

• mutasi pd batas antara intron – exon → pemotongan menyimpang.

c)mRNA globin diproduksi dlm juml normal ttp mengkode prot terlalu abnormal (nonsense mutation).


ALPHA (α) THALASSEMIA :•menyangkut gen-gen HBA1 dan HBA2, yg diturunkan

dlm model resesif Mendelian.•Berhub dg delesi khrom 16p → penurunan produksi α

globin → kelebihan rantai β pd dewasa dan kelebihan rantai γ pd newborn. Rantai β yg berlebihan membtk tetramer yg tdk stabil (dsb Hemoglobin H atau HbH) yg memp kurva disosiasi oksigen abnormal.


•Ada 4 lokus genetik utk α globin, dua asal maternal dan dua paternal.

•Derajat α thalasemia dihub dg juml lokus α globin yg mutasi, semakin banyak juml lokus yg mutasi, semakin berat manifestasi penyakit itu.

Tipe α thalassemia :a)Silent carrier α thalassemia : salah satu dr empat

gen α absent (αα/αo). Tiga loki α globin cukup memungkinkan produksi Hb normal. Scr hematologis sehat, kadang-kadang indeks RBC rendah. Tdk ada anemia dan hypochromia pd orang ini. Diagnosis tdk dpt ditentukan dg elektroforesis. Etnis populasi African American. CBC (Complete blood count) salah satu orangtua menunjukkan hypochromia dan microcytosis.


RBC NORMAL VS RBC HYPOCHROMIC-MICROCYTIC


b) α thalassemia trait : delesi pd 2 gen α (αα/oo) atau (αo/αo). Dua loki α globin memungkinkan erythropoiesis hampir normal, ttp ada anemia hypochromic microcytic ringan dan indeks RBC rendah. Penyakit ini dpt disalah artikan dg anemia defisiensi Fe. α thal trait ada dlm 2 btk :

salah satu btk yg diasosiasikan dg orang Asia, menyangkut delesi cis pd 2 loki alpha dr khrom yg sama, yg lain diasosiasikan dg African-Americans, yg menyangkut delesi trans loki alpha pd khrom (homolog) yg berbeda.


c) α thalassemia intermedia (Hb H disease) : delesi 3 gen α globin (αo/oo). 2 Hb yg tdk stabil ada dlm drh : HbH (tetramer rantai β) & Hb Barts (tetramer rantai γ). Kedua Hb yg tdk stabil ini memp afinitas yg › thd O2 drpd Hb normal → pengiriman O2 yg rendah ke jar. Ada anemia hypochromic

microcytic dg sel-sel target dan “Heinz bodies” (precipited HbH) pd preparat apus drh tepi, juga splenomegali. Kelainan ini nampak pd masa anak-anak atau pd awal kehidupan dewasa ketika anemia dan splenomegali terlihat.


• α Thalassemia :

Heinz bodies dan basophilic stippling.


d) α thalassemia major/homozygous α thalassemia : delesi sempurna 4 gen α (oo/oo). Fetus tdk dpt hidup segera sesdh keluar dr uterus dan kehamilan mungkin tdk bertahan lama. Sebag besar bayi dmk mati pd saat lahir dg hydrops fetalis,dan bayi yg lahir hidup akan segera mati stlh lahir, kecuali transfusi darah intrauterine diberikan. Mereka edema dan memp sedikit Hb yg bersirkulasi, dan Hb yg ada semua tetramer rantai γ (Hb Barts).


BETA (β) THALASSEMIA :•Adl karena mutasi pd gen HBB pd khromosom 11.•Diturunkan scr autosom resesif.•Derajad penyakit tgt pd sifat dasar mutasi. Mutasi

diklasifikasikan sbg (βo) jika mereka mencegah pembtkan rantai β, mereka dikatakan sbg (β+) jika mereka memungkinkan formasi bbrp rantai β terjadi.

•Ada rantai α relatif berlebihan, ttp ini tdk membtk tetramer. Mereka berikatan dg membran sel drh merah, yg menyebabkan kerusakan membran, dan pd konsentrasi tinggi mereka membtk agregat toksik.


Tipe β thalassemia : lbh dr 150 mutasi β thalassemiaa)Silent carrier β thalassemia : mutasi tdk ada

gejala, kecuali kemungkinan indeks RBC rendah. Mutasi thalassemia sangat ringan (β+ thalassemia),

b)β thalassemia trait/minor : prod rantai β berkisar dr 0 – tingkat defisiensi yg bervariasi. Anemia ringan, indeks RBC abnormal & Hb elektroforesis abnormal (HbA2 &/ HbF ). Hipochromia & microcytosis, target cells and faint basophilic stippling. Pd sebag besar kasus asimtomatik, dan banyak penderita tdk menyadari kelainan ini. Deteksi biasanya dg mengukur ukuran RBC (MCV : mean corpuscular volume) dan memperhatikan volume rata-rata yg agak ↓ drpd normal.


Thalassemia minor


Beta thalassemia minor


Sel target


Hb Elektroforesis


c)β Thalassemia intermedia (heterozygous) : suatu kondisi

tengah antara bentuk major dan minor. Penderita dpt hidup normal, ttp mungkin memerlukan transfusi sekali-sekali, misal pd saat sakit atau hamil, tgt pd derajad anemianya.

d)β thalassemia associated with β chain structural variants : sindrom thalassemia (HbE/β thalassemia). Scr klinik : seringan thal intermedia – thal major


e)Thalassemia major (Cooley anemia) : kedua allele β-globin

mutasi. Hypochromic & microcytosis berat, anisocytosis, RBC terfragmentasi, hypochromic macrocytes, polychromasia, RBC bernucleus & kdg leukosit immatur. Anemi tgt transfusi, massive splenomegaly, bone deformities, retardasi pertban. Tanpa pengobatan mati dlm 5 th pertama sebab komplikasi anemi


Beta thal

Beta thalassemia major


Beta thalassemia major


Thalassemia major

Thalssemia minor


•Mutasi genetik yg ada pd β thalassemia sangat beragam, dan sejumlah mutasi yg berbeda dpt menyebabkan reduksi atau absen sintesis β globin

•Mutasi genetik pd β thalassemia :◦Nondelesi : substitusi basa tunggal, insersi atau

delesi kecil di dekat atau hulu gen β globin.◦Delesi : Del dlm ukuran yg berbeda pd gen β

globin → sindrom spt βo atau HbF.•Pd β thalassemia, point mutations atau delesi pd

khrom 11 → defek sintesis rantai β. Lbh dr 100 mutasi tlh diidentifikasi. Mutasi pd promoter mempengaruhi transkripsi. Mutasi pd coding regions, splice sites, atau kodon terminasi mempeng pemrosesan mRNA & translasi.


•Scr normal rantai α dan β globin diproduksi dlm juml yg hampir sama.

•Ktk rantai β globin diprodukdsi sedikit atau absen, spt pd β thal, rantai α berlebihan. Kelebihan rantai α → berkombinasi dg rantai β family globin yg lain yg ada (δ atau γ) utk ↑ juml HbA2 (α2/δ2) dan HbF (α2/γ2).

•Pd δ-β- thalassemia, produksi rantai δ dan β berkurang.

•Pd hemoglobin Lepore, suatu “Erroneous cross” antara gen β dan δ mengakibatkan fusi abnormal protein βδ. Tdk ada rantai β atau δ diproduksi dan fusi protein hemoglobin βδ diproduksi tdk dg efisien.


Anak panah menunjukkan 2 tempat dmn point mutation tjd pd gen β globin yg menyebabkan thalassemia.


δ thalassemia :•mutasi gen δ globin dpt mencegah atau menurunkan

produksi rantai δ globin.•Mutasi δ0 : tdk ada pembtkan rantai delta. Individu yg

mewarisi dua mutasi δ0, tdk terbentuk HbA2 (α2/δ2). Scr hematologis tdk berbahaya, sebab HbA2 hanya 2-3% dr Hb dewasa normal.

•Mutasi δ+ : Individu yg mewarisi ini mengalami penurunan juml HbA2 → tdk ada konsekuensi hematologis.


PENGOBATAN DAN KOMPLIKASI :•Tdk ada perawatan (pengobatan utk thalassemia).•Penderita thal sebaiknya berkonsultasi seorang

hematologist yg berkualifikasi sbgmn mestinya.•Thal mungkin berdampingan dg defisiensi yg lain

spt asam folate, vit B-complex, dan defisiensi Fe.•Thal Major & Intermedia :

◦Pasien thal major menerima transfusi darah → “iron overload”. Pengobatan “iron chelation” diperlukan utk mencegah kerusakan organ internal akibat “iron overload”.

◦Chelator yg terkenal adl deferoxamine (lebih sedikit efek samping) dan deferiprone.


β thalassemia :


Iron chelator


◦Keluhan pasien adl sulit utk memenuhi pengobatan “chelation” intravena → sakit & tdk cukup waktu.

◦Chelator oral deferasirox (dipasarkan sbg Exjade) disetujui digunakan di bbrp negara.

◦Thal major yg tdk diobati → kematian (biasanya gagal jantung) → “birth screening” sangat penting.

◦Transplantasi sumsum tlg → ↓ ketergantungan transfusi.

Thalassemia Minor :◦ Anemia ringan – moderat dpt mempengaruhi

kualitas hidup.◦Thal minor sering berdampingan dg penyakit lain

spt asma, dan “mood disorder”.


MANFAAT :•Menjadi seorang “carrier” dr suatu penyakit

mungkin memberi proteksi thd malaria, dan ini lazim pd orang Italia atau asal Yunani (Greek), dan juga bbrp bagian Afrika dan India.

•Thal → RBC lebih rentan thd Plasmodium vivax spesies yg kurang lethal, dan RBC host lingkungan yg tdk sesuai utk merozoit dr strain lethal Plasmodium falciparum. Ini dipercaya menjadi keuntungan kelangsungan hidup selektif bg pasien dg berbagai “thalassemia traits”.

2 thalassemia

Documents