PENYAKIT-PENYAKIT AUTOIMUN

Objektif pembelajaran: Memahami jenis-jenis penyakit autoimun Memahami mekanisme bagaimana penyakit autoimun terhasil Mengetahui ujian-ujian yang digunakan untuk diagnosis penyakit autoimun

Dalam keadaan normal individu tidak menghasilkan antibodi yang boleh merosakkan sel-sel tubuhnya sendiri kerana tubuh mempunyai toleransi terhadap antigen diri. Toleransi ini diselenggara oleh rangkaian sel T dan B serta produknya yang kompleks. Walau bagaimanapun, dalam sesetengah penyakit gerak balas imun dijana terhadap sel atau tisu diri. Antibodi terhadap antigen diri dipanggil autoantibodi dan penyakit yang terhasil dikenali sebagai penyakit autoimun.

Dalam sesetengah keadaan tindak balas terhadap antigen diri berlaku secara normal dan mempunyai fungsi fisiologi mengawal gerak balas imun. Autoantibodi yang wujud pada aras fisiologi normal mungkin bertindak sebagai komponen mekanisme homeostasis tubuh seperti pengangkutan tisu lama untuk dimusnahkan. Penghasilan autoantibodi normal ini adalah terkawal ketat, dan apabila kawalan ini gagal penyakit autoimun boleh terhasil.

Penyakit-penyakit autoimun dikelaskan sebagai spesifik-organ atau tak spesifik-organ bergantung sama ada gerak balas yang terlibat adalah terhadap antigen yang terhad taburannya kepada satu organ atau lebih luas. Sesetengah haplotip HLA lebih cenderung terdedah kepada penyakit autoimun. Haplotip B8, DR3 kerap dikaitkan dengan penyakit spesifik-organ, sementara artritis reumatoid dikaitkan dengan satu jujukan nukleotida yang terdapat pada DR1 dan DR4.

A. Penyakit-penyakit Spesifik-organ

1. Myasthenia gravis

Antibodi dihasilkan terhadap reseptor asetilkolin pada persimpangan neurootot. Reseptor ini dimusnahkan menyebabkan isyarat dari saraf yang dibawa oleh asetilkolin tidak diterima oleh otot dan otot menjadi lemah. Penyakit ini boleh dirawat dengan perencat kolinesterase dan plasmaferesis untuk membersihkan autoantibodi.

2. Diabetes mellitus bergantung insulin

Penyakit ini dikenali juga sebagai diabetes jenis I (diabetes juvana) dan disebabkan oleh sel Tc spesifik memusnahkan sel pankreas yang terlibat menghasilkan insulin. Apabila sel dimusnahkan kurang insulin akan dihasilkan.

Aktiviti sel Tc bergantung kepada sitokin dari sel CD4 Th1, oleh itu kerentanan terhadap penyakit ini dikaitkan dengan individu yang mempunyai alel MHC II HLA-DR3 dan -DR4. Simptom-simptom penyakit ini dirawat dengan suntikan insulin. Siklosporin A yang menekan sel Tc telah berjaya digunakan untuk merawat penyakit ini.

3. Pernicious anemia

Penyakit ini berlaku pada usus. Sel plasma dalam mukosa perut merembeskan autoantibodi (IgG) terhadap faktor intrinsik dan mengganggu pengambilan normal vitamin B12. Pergabungan autoantibodi kepada faktor intrinsik menghalang pengangkutan vitamin B12 yang perlu untuk pematangan eritrosit dan tidak disintesis oleh tubuh. Oleh itu, lebih banyak eritrosit tak matang yang tak efisien mengangkut oksigen dihasilkan.

4. Anemia hemolisis autoimun

Autoantibodi dihasilkan terhadap berbagai antigen eritrosit seperti antigen ABO dan Rh. Pergabungan antibodi kepada eritrosit akan menyebabkan pemugaran eritrosit terpeka oleh limpa. Kesannya ialah anemia. Pengaktifan pelengkap juga boleh berlaku dan menyebabkan hemolisis.

5. Sindrom Goodpasteur

Autoantibodi dihasilkan terhadap kolagen jenis IV yang terdapat pada membran dasar alveolus peparu dan kapilari glomerulus ginjal. Pelengkap akan diaktifkan dan tisu ini dimusnahkan.

6. Sklerosis berganda

Sklerosis berganda (multiple sclerosis) ialah sejenis penyakit nyahmielin (demyelinating disease) pada sistem saraf pusat. Mielin ialah satu lapisan selaput berlemak yang memudahkan pengangkutan impuls saraf. Dalam penyakit sklerosis berganda, selaput ini dimusnahkan dan perpindahan impuls menjadi perlahan. Proses nyahmielin mungkin diperantarakan oleh gerak balas imun terhadap antigen diri, iaitu mielin. Autoantibodi anti-mielin akan bergabung dan pemusnahan selaput ini berlaku hasil tindakan bersama pelengkap. Pencetusan proses nyahmielin mungkin dimulakan oleh infeksi virus.

7. Penyakit Grave

Autoantibodi dihasilkan reseptor TSH (thyroid stimulating hormone) dan kesannya ialah hipertiroidisme. Dalam keadaan normal sel tiroid dirangsang oleh TSH dari kelenjar pituitari yang bergabung kepada reseptor TSH. Apabila autoantibodi bergabung dengan reseptor ini, kelenjar ini akan dirangsang untuk

merembeskan hormon dan menjadi hiperaktif. Penyakit ini boleh dirawat dengan dadah anti-tiroid atau pembuangan tiroid.

8. Penyakit Hashimoto

Kelenjar tiroid diserang oleh limfosit dan fagosit menyebabkan keradangan dan tiroid menjadi bengkak (goiter). Autoantibodi dihasilkan terhadap tiroglobulin dan pemusnahan sel-sel tiroid berlaku. Kedua-dua keimunanan humor dan perantaraan sel terlibat. Kesannya ialah hipotiroidisme. Penyakit ini dirawat dengan tiroksin.

B. Penyakit-penyakit Tak Spesifik-organ 1. Artritis reumatoid

Penyakit ini disebabkan pemusnahan sendi-sendi terutamanya pada jari. Pemusnahan ini berpunca dari sel keradangan Th1 yang mengaktifkan sel-sel sinovial menghasilkan enzim-enzim hidrolisis. Enzim-enzim ini memusnahkan kartilaj, ligamen dan tendon. Pesakit-pesakit mempunyai faktor reumatoid, iaitu antibodi terhadap bahagian Fc IgG. Kehadiran faktor reumatoid digunakan untuk diagnosis artritis reumatoid.

2. Lupus eritematosus sistemik (SLE)

SLE ialah satu penyakit autoimun kronik dan pelbagai organ yang melibatkan tindak balas imun terhadap beberapa antigen diri. Dalam SLE, kompleks imun yang terdiri dari DNA atau nukleoprotein diri, antibodi spesifik dan pelengkap, tertempat dalam kulit, ginjal dan sendi-sendi. Ini menyebabkan eritema, glomerulonefritis dan artritis, masing-masing. Antibodi anti-nukleus (DNA, nukleoproein) boleh dikesan dalam lebih 90% pesakit dan 20% mempunyai faktor reumatoid. Autoantibodi terhadap RNA, eritrosit, platlet juga boleh dikesan. Ciri utama penyakit ini ialah kemerahan berbentuk kupu-kupu (butterfly rash) pada hidung dan pipi. Satu lagi ciri penyakit ini ialah fenomenon sel LE (lupus erythematosus cell). Apabila darah pesakit ini dieram pada 37oC selama 30 - 60 min, limfosit menjadi bengkak dan membebaskan bahan nukleusnya. Bahan ini diopsoninkan oleh antibodi anti-DNA dan pelengkap, dan difagositosis oleh sel LE. Kehadiran antibodi anti-DNA dan sel LE digunakan untuk diagnosis SLE. Penyakit ini lazimnya berlaku pada wanita berumur antara 20 - 40 tahun.

3. Sindrom Sjogren

Ini ialah penyakit keradangan kronik yang diperantarakan sel T CD4 yang memasukki kelenjar eksokrin (terutamanya kelenjar lakrimal dan air liur). Sindrom Sjogren lazimnya dikaitkan dengan penyakit tisu hubungan lain seperti artritis reumatoid dan SLE.

4. Sindrom Guillain-Barre

Penyakit ini menjejaskan saraf periferi dan menyebabkan kelemahan yang mungkin berakhir dengan kelumpuhan. Lazimnya ia berlaku selepas pemvaksinan (seperti influenzae) atau selepas infeksi (contohnya measles, hepatitis). Kemungkinan gerak balas imun terhadap agen menginfeksi bertindak terhadap tisu neuron kerana kehadiran epitop yang dikongsikan.

C. Mekanisme Kerosakan Tisu

Kerosakan tisu dalam penyakit-penyakit autoimun boleh berlaku melalui beberapa cara:

Kerosakan oleh pelengkap yang diaktikan oleh antibodi terhadap antigen diri: Autoantibodi terhadap antigen diri yang terdapat pada membran sel tubuh bergabung dengan antigen-antigen ini dan mengaktifkan pelengkap, membawa kepada sitolisis. Ini berlaku dalam penyakit anemia autoimun hemolisis, apabila autoantibodi (IgG) bergabung dengan sesetengah antigen kumpulan darah, mengaktifkan pelengkap, memusnahkan eritrosit dan menyebabkan anemia.

Fungsi sel terkompromi (terganggu) apabila autoantibodi bergabung dengan reseptor permukaan sel yang memperantarakan fungsi lain: Autoantibodi boleh terhasil terhadap reseptor permukaan sel seperti reseptor hormon. Autoantibodi ini mungkin menyerupai (mimic) fungsi hormon normal, menghalang pergabungan hormon, atau memusnahkan reseptor. Kesemua ini akan menjejaskan fungsi reseptor tersebut. Dalam myasthenia gravis, autoantibodi dihasilkan terhadap reseptor asetilkolin pada persimpangan neurootot dan mengganggu perpindahan isyarat dari saraf ke otot. Dalam tirotoksikosis, pergabungan autoantibodi merangsang kelenjar tiroid dan menyerupai tindakan hormon normal.

Kerosakan tisu berlaku apabila autoantibodi dan antigen diri yang larut membentuk kompleks imun, dan mencetuskan gerak balas keradangan yang merosakkan: Pengaktifan pelengkap menjana anafilatoksin C3a dan C5a. Histamina kemudian dibebaskan dan aktiviti fagositosis ditingkatkan. Ini menyebabkan gerak balas keradangan yang merosakkan tisu berhampiran. Ini berlaku dalam SLE.

Sel Tc spesifik yang diaktifkan oleh antigen diri merosakkan sel: Apabila sel T mengcam antigen diri sebagai asing, subset sel ini akan diaktifkan. Sel fagositik dan sel Tc akan ditarik dan memusnahkan sel yang mempamerkan antigen diri spesifik. Ini berlaku dalam tiroiditis autoimun di mana pengumpulan fagosit dan sel Tc dicerap pada lesi tiroid.

D. Teori-teori Penyakit Autoimun

Terdapat beberapa mekanisme yang telah dicadangkan untuk menerangkan bagaimana penghasilan autoantibodi dicetuskan. Kejadian-kejadian yang mencetuskan gerak balas autoimun adalah kompleks dan mungkin mengelirukan penyelidik. Kombinasi beberapa kejadian mungkin diperlukan. Sebagai contoh, dalam penyakit anemia hemolisis

autoimun, kehadiran autoantibodi sahaja tidak cukup untuk menghasilkan penyakit dan faktor-faktor lain mungkin mempengaruhi pengekspresan penyakit. Faktor-faktor imunologi, hormon, genetik, infeksi dan penggunaan dadah mungkin bertindak sendiri atau secara kombinasi untuk mencetuskan penyakit autoimun.

Beberapa teori telah dicadangkan untuk menerangkan bagaimana toleransi diri gagal dan penyakit autoimun terhasil:

Infeksi tisu oleh virus: Infeksi virus boleh menyebabkan antigen virus dipamerkan pada permukaan sel walaupun virus wujud dalam keadaan laten. Antigen-antigen ini boleh mengaruh gerak balas autoimun. Virus juga boleh menyebabkan pengaktifan poliklon limfosit, mimik antigen atau mengganggu kawalan oleh sel Th dan sel Ts. Infeksi virus sebelum berlaku penyakit telah dikaitkan dengan SLE, sklerosis berganda dan diabetes.

Antigen diri diubahsuai oleh pergabungan dadah ke permukaan sel: Pergabungan dadah kepada permukaan sel boleh mengubah epitop permukaan sel. Sebagai contoh, anemia hemolisis boleh dihasilkan dalam individu rentan yang mengambil antibiotik penisilin. Penisilin boleh bergabung dengan eritrosit dan antibodi yang terhasil terhadap dadah ini kemudian boleh bergabung dengan molekul penisilin. Penisilin yang tergabung kepada membran sel boleh mengaktifkan limfosit dan antibodi yang diaruh akan bertindak bersama pelengkap untuk memusnahkan eritrosit dan menyebabkan anemia.

Tindak balas silang antara antigen bakteria dan antigen diri: Antibodi yang dihasilkan terhadap antigen pada agen infeksi mungkin bertindak-balas dengan tisu hos dan menyebabkan penyakit. Sebagai contoh, dalam kes siflis yang disebabkan oleh Treponema pallidum, antibodi yang dihasilkan terhadap organisma ini mungkin bertindak terhadap sesetengah antigen eritrosit dan menghasilkan anemia. Tindak balas silang antara antigen pada Streptococcus kumpulan A dan antigen otot jantung pula mungkin terlibat dalam gejala-gejala yang berlaku dalam demam reumatik.

Pengaruh hormon: Hormon dari kelenjar tiroid, hipotalamus dan adrenal memang diketahui mempengaruhi homeostasis sistem imun dan rangsangan terhadap antigen. SLE dan artritis reumatoid lebih kerap berlaku pada wanita, dan myasthenia gravis lebih kerap berlaku pada lelaki. Ini mungkin berkaitan hormon seks berbeza yang terdapat pada wanita dan lelaki.

Kegagalan rangkaian kawalan yang mengcam diri: Pengekspresan diri dikawal ketat oleh rangkaian imun dan kegagalan pada sistem ini akan mencetuskan penyakit autoimun. Gangguan kepada perkembangan sel T penekan (Ts) atau Th yang disebabkan oleh mutasi atau faktor sekitaran boleh menjejaskan rangkaian imun yang mengawal gerak balas imun terhadap diri. Sebagai contoh, sel T yang berpotensi menjana gerak balas terhadap diri sepatutnya telah terhapus semasa perkembangan dalam timus. Jika mekanisme ini tidak sempurna, sel yang

berpotensi menghasilkan tindak balas terhadap diri tidak dihapuskan dan mungkin diaktifkan kemudian.

Gerak balas autoimun juga boleh diaruh oleh pengaktif poliklon seperti lipopolisakarida yang mengaktifkan sel B secara terus tanpa bantuan sel T. Dengan cara ini mekanisme kawalatur oleh sel T dipintas. Pengaktifan poliklon mungkin membangunkan klon sel B yang mengekspres reseptor untuk antigen diri dan penghasilan autoantibodi terhadap antigen diri mungkin tercetus.

Antigen baru terdedah terbit dalam tubuh: Antigen-antigen yang terdapat dalam beberapa tempat tertentu seperti otak, ovari, plasenta, testis, uterus dan kebuk mata anterior dianggap antigen istimewa (immunologically privilege sites) dan tidak mengaruh gerak balas imun dalam keadaan normal kerana tiada interaksi antara antigen ini dengan sel T. Jika antigen ini dibebaskan dalam kuantiti yang banyak sebab berlaku kecederaan, ia mungkin akan mengaruh gerak balas imun. Sel T yang diaktifkan akan memasukki tempat asal antigen tersebut dan merosakkan tisu. Ini berlaku dalam sympathetic ophthalmia atau uveitis autoimun apabila pendedahan antigen mata kepada sistem imun akibat kecederaan atau infeksi mengaruh gerak balas imun yang merosakkan mata yang sihat.

E. Ujian-ujian Diagnosis

1. Imunopendarfluor (Immunofluorescence)

Ujian ini boleh digunakan untuk mengesan autoantibodi dalam serum. Sampel tisu yang mempunyai antigen diri dieram dengan serum pesakit. Jika autoantibodi terdapat dalam serum tersebut, ia akan bergabung dengan antigen diri. Antibodi anti-IgG manusia yang telah dilabelkan dengan pewarna pendarfluor ditambah dan kehadiran antibodi terhadap antigen diri dalam serum pesakit dicerap menggunakan mikroskop pendarfluor.

2. Ujian pengaglutinatan

Serum pesakit dicampurkan dengan ampaian sel yang mempunyai antigen diri yang diuji. Jika autoantibodi spesifik wujud pengaglutinatan akan berlaku. Jika antigen yang disyakki adalah antigen larut ia boleh dijerapkan ke permukaan eritrosit dan digunakan dalam ujian penghemaglutinatan pasif atau tak terus.

3. Radioimunoasai

Kaedah ini adalah sensitif. Antigen dijerapkan ke permukaan tiub plastik dan serum pesakit ditambah. Kehadiran autoantibodi dikesan dengan penambahan antibodi sekunder (anti-IgG manusia) berlabel radioaktif. Selepas pembasuhan, kuantiti radioaktiviti ditentukan dan ini memberikan ukuran aras autoantibodi yang terdapat dalam serum pesakit.

Balik ke senarai tajuk kuliah

ULASAN Penyakit yang Berhubungan dengan Penghambatan Apoptosis Rochman Naim Fakultas Kedokteran Hewan Institut Pertanian Bogor, Bogor, Jawa Barat, Indonesia Pada mahluk hidup multiseluler, homeostasis dipertahan-kan melalui keseimbangan antara proliferasi/perkembang-biakan sel dan kematian sel. Dengan ketiadaan perubahan dalam laju proliferasi sel, perubahan dalam laju kematian sel dapat mengakibatkan terjadinya akumulasi atau kehilangan sel. Akumulasi sel terjadi bila laju kematian sel lebih rendah dibanding proliferasi sel, sebaliknya bila laju kematian sel lebih besar maka kehilangan sel akan terjadi. Walaupun telah banyak diketahui tentang kontrol dari proliferasi sel, kontrol dari kematian sel masih sangat sedikit diketahui dan masih terus dipelajari. Kematian sel secara fisiologik terjadi terutama melalui bentuk kematian sel yang disebut dengan apoptosis. Keputusan dari suatu sel mengalami apoptosis dapat dipengaruhi oleh sejumlah rangsangan dari luar sel. Kegagalan sel untuk mengalami kematian sel apoptotik mungkin melibatkan patogenesis dari sejumlah penyakit manusia yang meliputi penyakit-penyakit yang dikarakterisasi dengan terjadinya akumulasi sel, yaitu kanker, penyakit autoimun, dan penyakit viral tertentu. Akumulasi sel dapat berasal dari proliferasi sel yang meningkat atau kegagalan sel untuk melakukan proses apoptosis terhadap rangsangan yang sesuai. Walaupun banyak perhatian telah difokuskan pada peran potensial dari proliferasi sel pada penyakit-penyakit di atas, makin banyak bukti yang menunjukkan bahwa perubahan-perubahan dalam kontrol sel yang dapat bertahan hidup merupakan hal yang penting dalam patogenesis penyakit di atas yang disebut juga dengan penyakit proliferatif. KEMATIAN SEL DALAM KANKER Sel-sel dari sejumlah tumor ganas (malignancy) pada manusia memiliki kemampuan yang menurun untuk mengalami apoptosis dalam responnya terhadap beberapa rangsangan fisiologik(1). Hal ini lebih terlihat pada tumor-tumor yang bersifat metastatik. Kebanyakan sel normal tergantung pada faktor-faktor spesifik lingkungannya untuk mempertahankan viabilitasnya(2). Ketergantungan ini yang mungkin mencegah sel normal untuk dapat bertahan hidup pada lingkungan non-

fisiologiknya. Sel-sel tumor metastatik dapat menghindari mekanisme homeostatik ini dan dapat bertahan hidup pada lingkungan yang berbeda dengan lingkungan/jaringan tempat mereka berkembang. Untuk melakukan proses ini, sel-sel tumor harus meningkatkan kemampuannya untuk tidak terikat/tergantung dari faktor-faktor bertahan hidup yang membatasi distribusinya. Kemajuan yang telah dicapai saat ini telah membuka basis molekuler tentang peningkatan resistensi sel tumor terhadap apoptosis, dan beberapa gen yang kritikal dalam regulasi apoptosis telah diketahui. Gen BCL2 ditemukan pertama kali lokasinya pada sisi translokasi antara kromosom 14 dan 18, dan berada dalam kebanyakan limfoma folikuler manusia(3). Sebagai suatu oncogene, pada awalnya BCL2 ditemukan memiliki sedikit atau tidak ada kemampuan untuk meningkatkan progresi siklus sel atau proliferasi sel. Namun, terjadinya overekspresi dari BCL2 secara spesifik menghambat sel untuk mengalami apoptosis dalam responnya terhadap sejumlah rangsangan(4). Lebih lanjut, introduksi gen yang menghambat fungsi BCL2 dapat menginduksi apoptosis pada sejumlah tipe tumor. Hal ini telah menghantarkan pada suatu hipotesis bahwa kebanyakan tumor secara kontinyu bersandar pada produk gen BCL2 atau gen yang berhubungan dengan BCL2 untuk mencegah kematian sel. Sesuai dengan hipotesis ini, ekspresi BCL2 telah berhubungan dengan prognosis yang buruk pada kanker prostat, kanker kolon, dan neuroblastoma(5). Gen BCL2 merupakan salah satu dari sejumlah gen yang dapat mengontrol proses awal apoptosis suatu sel(6). Pada sel tumor yang dikultur, overekspresi BCL2 atau gen yang berhubungan ditemukan mendukung resistensi sel terhadap kematian dalam responnya terhadap agen kemoterapetika seperti cytosine arabinoside, methotrexate, vincristine, dan cisplatin(7). Penemuan ini telah memberi gambaran baru karena agen kemoterapi pada awalnya diduga membunuh sel dengan menginduksi kerusakan metabolik yang irreversible yang berakibat kematian nekrosis sel target. Saat ini terlihat bahwa

mekanisme primer kebanyakan agen kemoterapetika dalam Cermin Dunia Kedokteran No. 153, 2006 36

menginduksi kematian sel terjadi melalui penyimpangan fisiologi seluler yang berakibat terinduksinya apoptosis. Hal ini sesuai dengan penemuan bahwa overekspresi BCL2 atau gen yang berhubungan secara in-vitro dapat mengakibatkan fenotipe resistensi multidrug. Sejumlah agen kemoterapetika bekerja dengan cara menginduksi kerusakan DNA. Kematian sel dalam responnya terhadap kerusakan DNA pada banyak kasus merupakan akibat dari apoptosis. Produk gen p53 dibutuhkan oleh sel untuk menginduksi apoptosis dalam responnya terhadap kerusakan genotoksik(8). Hal ini terlihat pada tumor yang tidak memiliki gen p53 ternyata tidak dapat mengalami apoptosis dalam responnya terhadap kerusakan DNA yang diinduksi oleh agen kemoterapetika dan radiasi(9). Sel-sel yang tidak dapat mengalami apoptosis dalam responnya terhadap kerusakan DNA mungkin lebih cenderung untuk memperoleh penyimpangan genetik dibanding sel yang normal. Kesalahan atau kekeliruan dalam "perbaikan" DNA yang rusak dapat berkontribusi terhadap laju mutasi yang tinggi yang telah diobservasi pada banyak kasus kanker manusia. Tumor promoter seperti phorbol myristate acetate (PMA) dan alpha-hexachlorocyclo-hexane dapat bertindak sebagai faktor spesifik untuk bertahan hidup bagi sel-sel yang memperlihatkan perkembangan tumor(10). Hal ini menunjukkan bahwa penghambatan apoptosis merupakan hal yang lebih penting dalam perkembangan tumor ganas. KEMATIAN SEL DAN AUTOIMUNITAS Regulasi fisiologik dari kematian sel merupakan hal esensial untuk "pemusnahan" limfosit yang secara potensial autoreaktif dalam perkembangannya dan untuk "pemusnahan" sel-sel yang berlebih setelah selesainya respon imun. Kegagalan memusnahkan sel autoimun yang meningkat selama perkembangan atau yang berkembang sebagai hasil mutasi somatik selama respon imun dapat mengakibatkan penyakit autoimun. Hasil pada hewan model telah mendemonstrasikan pentingnya disregulasi apoptosis dalam etiologi penyakit autoimun. Sebagai contoh, satu molekul yang penting dalam regulasi kematian sel pada limfosit adalah reseptor permukaan sel yang dikenal dengan nama Fas, anggota dari famili reseptor tumor necrosis factor (TNF)

(11). Stimulasi Fas pada limfosit yang teraktivasi dapat menginduksi apoptosis. Dua bentuk dari penyakit autoimun yang bersifat herediter berhubungan dengan apoptosis berperantara Fas (Fas-mediated apoptosis)(12). Mencit (mouse) strain MRL-lpr, yang memperlihatkan systemic lupus erythematosus yang fatal pada umur 6 bulan, memiliki suatu mutasi pada reseptor Fas. Sebaliknya, mencit strain GLD, yang memperlihatkan penyakit yang mirip, memiliki suatu mutasi pada Fas ligand(12). Pada manusia telah diidentifikasi adanya bentuk Fas yang disekresikan(13). Pasien systemic lupus erythematosus memiliki level Fas soluble yang meningkat, yang mungkin secara kompetitif menghambat interaksi Fas ligand-Fas. Akibatnya akan terjadi penurunan apoptosis berperantara Fas yang akan mendukung akumulasi sel-sel autoimun pada penyakit tersebut di atas. Penyakit autoimun mirip lupus yang juga dilaporkan pada mencit transgenik memperlihatkan adanya overekspresi BCL2 pada sel-sel B-nya(14). Mencit strain nonobese diabetik (NOD) memperlihatkan adanya hubungan antara lokus BCL2 dan diabetes autoimun(15). Investigasi terhadap peran apoptosis dalam perkembangan penyakit autoimun pada manusia seperti systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, psoriasis, dan autoimmune diabetes mellitus mulai meningkat. Perubahan kepekaan limfosit terhadap kematian apoptosis secara in vitro telah dilaporkan pada beberapa penyakit di atas(16). KEMATIAN SEL DALAM INFEKSI VIRAL Kerusakan fisiologi sel sebagai akibat infeksi virus dapat menyebabkan sel yang terinfeksi mengalami apoptosis. Kematian sel yang terinfeksi mungkin digambarkan sebagai suatu mekanisme pertahanan seluler untuk mencegah propagasi virus. Sel T sitotoksik juga beraksi untuk mencegah penyebaran virus dengan mengenal dan membunuh sel-sel

yang mengandung peptida viral dalam kaitannya dengan molekul kelas I dari kompleks histokompatibilitas utama permukaan sel(17). Sel T dapat menginduksi kematian sel dengan aktivasi program endogen kematian sel dari sel target. Sel T sitotoksik menginduksi apoptosis dengan aktivasi reseptor Fas pada permukaan sel target atau dengan introduksi protease seperti granzyme B yang mengaktivasi apoptosis dari dalam sitoplasma sel target(18). Untuk menghindari sistem pertahanan host, sejumlah virus telah mengembangkan mekanisme untuk merusak regulasi normal apoptosis dalam sel yang terinfeksi. Sebagai contoh infeksi adenoviral yang efektif tergantung pada fungsi protein E1B dengan berat molekul 19 kDa(19). Protein ini telah memperlihatkan penghambatan secara langsung apoptosis, dan fungsinya pada adenovirus dapat digantikan oleh BCL2. Sekuens primer dan analisis mutasional menunjukkan bahwa ada kemiripan struktural di antara kedua gen E1B dan BCL2(20). Gen BHRF1 dari virus Epstein-Barr dan gen LMW5-HL dari virus African swine fever memiliki sekuens dan fungsi yang mirip dengan BCL2(21). Gen viral lainnya yang tidak memiliki kemiripan dengan BCL2 dapat juga menghambat apoptosis. Sebagai contoh gen p35 dan inhibitor of apoptosis gene (IAP) yang ditemukan pada baculovirus dapat menghambat apoptosis dalam responnya terhadap sejumlah rangsangan(22). Kemampuan p35 untuk menghambat apoptosis tidak tergantung pada ekspresi protein viral lainnya. Virus pox terlihat menghambat apoptosis dengan memproduksi inhibitor molekul efektor kematian interleukin-1 -converting enzyme (ICE). ICE merupakan suatu cysteine protease yang berhubungan erat dengan protein yang dikode oleh gen kematian sel ced3 pada cacing Caenorhabditis elegans. Produk gen ced3 dibutuhkan oleh sel untuk mengalami apoptosis selama perkembangan dalam C. elegans

(23). Gen crmA dari virus cowpox berfungsi sebagai inhibitor ICE(24). Gen crmA dapat menghambat apoptosis dalam responnya terhadap sejumlah rangsangan dan juga dibutuhkan untuk menghambat perkembangan respon inflama-torik terhadap sel-sel yang terinfeksi virus cowpox(24,25). Cermin Dunia Kedokteran No. 153, 2006 37

Pencegahan apoptosis juga penting untuk pembentukan viral latency. Virus Epstein-Barr membentuk infeksi laten pada sel-sel B. Gen viral LMP-1 yang diproduksi selama infeksi laten secara spesifik meregulasi upstream ekspresi BCL2, yang secara potensial mengakibatkan sel yang terinfeksi laten bertahan hidup(26). Infeksi kronis dari virus Sindbis juga telah dilaporkan tergantung pada ekspresi BCL2 sel host(27). Inhibitor-inhibitor Apoptosis Inhibitor fisiologik Gen-gen viral Agen farmakologik 1. Faktor pertumbuhan 2. Matriks ekstraseluler 3. Ligand CD40 4. Asam amino netral 5. Zinc 6. Estrogen 7. Androgen 1. Adenovirus E1B 2. Baculovirus p35 3. Baculovirus IAP 4. Cowpox virus crmA 5. Epstein-Barr virus BHRF1, LMP-1 6. African swine fever virus LMW5-HL 7. Herpesvirus 1 34.5 1. Inhibitor calpain 2. Inhibitor cysteine protease 3. Tumor promoter: PMA, fenobarbital, alfa hexachloro- cyclohexane 38 Penyakit-penyakit Penghambat Apoptosis 1. Kanker: follicular lymphomas, carcinoma dengan mutasi p53, hormone-dependent tumor (breast cancer, prostate cancer, ovarian

cancer) 2. Penyakit autoimun: systemic lupus erythematosus, immune-mediated glomerulonephritis 3. Infeksi viral: herpesvirus, poxvirus, adenovirus KEPUSTAKAAN 1. Hoffman B, Liebermann DA. Oncogene 1994; 9: 1807. 2. Boudreau N, Sympson CJ, Werb Z, Bissel MJ. Science 1995; 267: 891. 3. Tsujimoto Y, Gorham J, Cossman J, Jaffe E, Croce CM. Science 1985; 229: 1390. 4. Hockenbery DM, Oltvai ZN, Yin XM, Milliman CL, Korsmeyer SJ., 1993. Cell 75: 241. 5. Hague A, Moorghen M, Hicks D, Chapman M, Paraskeva C. Oncogene 1994; 9: 3367. 6. Oltvai ZN, Milliman CL, Korsmeyer SJ. Cell 1993; 74: 609. 7. Miyashita T, Reed JC. Blood 1993; 81: 151. 8. Lowe SW, Schmitt EM, Smith SW, Osborne BA, Jacks T. Nature 1993; 362: 847. 9. Lowe SW et al. Science 1994; 266: 807. 10. Bursch W et al. Carcinogenesis 1990; 11: 847. 11. Watanabe-Fukunaga R, Brannan CI, Copeland NG, Jenkins NA, Nagata S. Nature1992; 356: 314. 12. Suda T, Takahashi T, Golstein P, Nagata S. Cell 1993; 75: 1169. 13. Cheng J et al. Science 1994; 263: 1759. 14. Strasser A et al. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 8661. 15. Garchon HJ, Luan JJ, Eloy L, Bedossa P, Bach JF. Eur J Immunol. 1994; 24: 380. 16. Emlen W, Niebur J, Kadera R. J Immunol. 1994; 152: 3685. 17. Henkart PA. Immunity 1994; 1: 343.

18. Kagi D et al. Science 1994; 265: 528. 19. Rao L. et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992 ; 89: 7742. 20. Boyd JM et al. Cell 1994; 79: 341. 21. Neilan JG et al. J Virol. 1993 ; 67: 4391. 22. Sugimoto A, Friesen PD, Rothman JH. EMBO J. 1994; 13: 2023. 23. Miura M, Zhu H, Rotello R, Hartwieg EA, Yuan J. Cell 1993; 75: 653. 24. Ray CA et al. Cell 1992; 69: 597. 25. Gagliardini V et al. Science 1994; 263: 826. 26. Henderson S et al. Cell 1991; 65: 1107. 27. Levine B et al.. Nature 1993; 361: 739. Good books, like good friends, are few and chosen ; the more select, the more enjoyable (AB Alcott) Cermin Dunia Kedokteran No. 153, 2006

Document Outline þÿ

o þÿ þÿ þÿ þÿ

o þÿ þÿ þÿ