OBAT ANTIMIKROBA

Dr. Muh. Nasrum Massi, Ph.DBagian Mikrobiologi Fak. Kedokteran Unhas2006

PENDAHULUANAntibiotik: zat kimia dihasilkan oleh mo (tu. fungi) konsentrasi rendah: menghambat pertumb. mo. lain dipakai pd R/ peny. infeksi. Antimikroba (AM): bahan yg dpt mencegah perkembang biakan atau membunuh mikroba:antibiotik alamiah, AM sintetik atau semisintetikKhemoterapeutika: zat kimia yg dipakai unt mencegah atau mengobati penyakit. Antibiotik sebagai khemoterapi bisa bekerja sebagai:Bakteriostatikdan bakteriosid

Sifat antibiotik yg diinginkan: Cegah perkembang biakan atau merusak mikoba pathogen tp tdk sebabkan kerusakan pd inang.bakterisid > bakteristatik.Tidak sebabkan resistensi bakteri Effektif terhadap sebanyak mgkn bakteri,Tdk sebabkan alergi dan efek samping lainnya.Hrs ttp aktif di dlm plasma, eksudat dan cairan tubuh lainnya.Larut dlm air dan stabil.

Spektrum kerja antibiotik:Spektrum sempit: sensitif utk sejumlah kecil bakteri .Spektrum luas: sensitif thd banyak bakteri

Pengobatan yg rasional: pemberian obat tepat sasaran, tepat dosis, tepat resimen & tepat cara pemberian. Untuk R/ antibiotik rasional perlu diketahui:1. Mikrobiologi : penyebab infeksi & masih peka perlu dilakukan tes 2. Klinis: jar yg terinfeksi3. Farmakologi: Kerja obat, sifat toksis, efek samping

KLASIFIKASI ANTIBIOTIK BERDASAR MEKANISME KERJANYAAnti mikroba yang menghambat sintesis dinding selAntibiotik yang menghambat fungsi membrane selAnti mikroba yang menghambat struktur & fungsi DNAAntimikroba yang menghambat sintesis protein

A. Anti mikroba yang menghambat sintesis dinding selDind. sel bakteri kandung mukopeptida = peptidoglikan. Bakteri positif-Gram: >> peptidoglikan dp neg.-Gram..Peptidoglikan: polisakharida yg terikat secara bersilangan dgn polipeptida. ikatan silang tsb terjd dr hasil Rx transpeptidase. Zat yg hambat kerja enzim ini hambat terjdnya ikatan silang sintesis dind. sel terhambat.

Golongan -lactam antibioticPenicillinPenicillin sintetik: methicillin, nafcillin, dan isozazolyl penicillin (cloxacillin, dicloxacillin, oxacillin) Penicillin berspektrum luas: aminopenicillin ( ampicillin, amoxycillin), carboxy-penicillin ( : cerbenicillin, ticarcillin), dan piperacillin.Penicillin berspektrum luas tidak tahan penicillinase dipakai bersama antibiotik yg bs hambat -laktamase, mis. asam clavulanic, sulbactam.

B. Cephalosporindihasilkan oleh Cephalosporin. Struktur dan mekanisme kerja mirip penicillin, dasar struktur cephalosporin sintetik.. Spektrum kerjanya: berspektrum luas.Toksisitas : lebih toksik dari penicillin nefrotoksik ringan.

Cephalosporin yang beredar:Cephalosporin generasi pertama: oral dan injeksi cefazolin, cephalexin, dan cephalothin. Cephalosporin generasi kedua: ke>an injeksi: cefamandole, cefaclor, cefoxitin, dan cefuroxime.Cephalosporin generasi ketiga: ke>an injeksi cefotaxime, dan ceftriaxone. Cephalosporin generasi keempat: Ke>an injeksi.

3. Obat antibakteri golongan -laktam lainCarbapenem: imipenem: sangat luas spectrum Monobactam: Aztreonam : negative gram aerobic, termasuk Pseudomonas

B. Antibiotik lain yg menghambat sintesis dinding sel

Cycloserine: ototoksik, sebaiknya tdk digunakan

Dihasilkan oleh: Streptomyces orchidceus Aktif terhdp coliform, proteus & bsl tbcVancomycin: hambat polimerisasi peptido-glikan, berspektrum sempit, bakterisid terhdp kokkus positive Gram

> toksik dp penicillin, target toksiknya ginjal

Bacitracin:

Dihasilkan oleh: Bacillus subtilis, Cegah pilimerisasi peptidoglikan Bakterisid terhdp positive-Gram Nefrotoksik & ototoksik bl diberikan parenteral > Dipakai topikal

C. Antibiotik yg menghambat fungsi membran

Membran sel berperan sebagai barrier osmotik u/ mengatur difusi cairan intraselular dan cairan di luar selBahan yg bekerja pd membran sel bersifat independen & segera mulai saat sel bakteri bertemu dgn antibakteri tsbBahan ini sulit bedakan antara mikroba & sel jaringan inang toksik jarang digunakan.

Antimikroba yg meghambat fungsi membranPolymyxin: dihasilkan Bacillus polymyxa (A, B, C, D, dan E.) hanya polymyxin B dan polymyxin-E (colisin) yg digunakan

Cara kerja: adakan ikatan dgn bgn luar membran sel struktur sel & sifat osmotik berubah. Bacterisid tu. utk. : P. aeruginosa Tidak aktif thd jamur.

. Polyenes: Microlide antibiotics selktif hambat pertumbuhan mo yang membrannya mengandung sterol. Yg penting dlm golongan ini: antifungal amphotericin B & nystatin sel ragi, jamur, sel eukariotik lain Tdk hambat bkteri prokriotik yang tdk mengandung sterol.

D. Antimikroba yg mengganggu struktur & fungsi DNAHanya sdkt yg digunakan diklinik krn toksikDNA memp. dua fungsi utama: duplikasi & transkripsiSemua zat yg ganggu struktur DNA sebabkan effek pd semua tngkat metab. & petumb. sel.

Antimikrob yang mengganggu DNAMitomycin: Dihslkan oleh Streptomyces spp.

Bersifat bakteriostatik krn ganggu replikasi DNA Utk R/ tdk dianjurkan : toksikQuinolone (as. Nalidiksik) & Fluoroquinolone

(oflxacine, ciprofloxacin) Semua sintetik, memp struktur mirip & mek. kerja unik

Obat golongan quinolone:Nalidicxic acid: pertama diperkenalkan dr gol ini dulu untuk R/ ISK tanpa komplikasi sekarang diganti quinolones baru Norfloxacine & Ciprofloxacine

Spektrum: termasuk enterococcus, streptococci, dan Pseudomonas Ciprofloxacine plg poten aktif u/ sebgn bsr negative-gram & positive gram (ISK), dipakai oral utk infeksi sal. Nafas, sal. Cerna

Metronindazole: u/ R/ inf anaerob & bbrp protozoa

Tdk berguna u/ fakultatif anaerob & erob Sintetik sbg derivat 5-nitromidazoleNovobiocin: Dihslkan oleh Streptomyces niveus, hambat multiplikasi DNA

Bakterisid tu. u/ positive-Gram. sekarang tdk dipakai u/ R/

E. Antimikrob yg menghambat sintesis proteinSintesis protein merupakan hsl akhir dua proses, yaitu:Sintesis RNA pd template DNA (Transkripsi)Sintesis protein yang RNA-dependent (Translasi)

1. Anti mikroba yang menghambat transkripsiHambatan transkripsi bisa terjadi:

- perubahan pd template DNA ada hambatan pd polymerase RNA.

Antibiotik yg masuk dlm gol. ini ad. :Actinomycin, dihasilkan Streptomyces hambat polymerase RNA sepanjang template DNA.

Spektrum: bakteri pos.-Gram dan neg.-Gram kurang digunakan krn toksik.Rifampicin: dihasilkan Streptomyces mediterrane mengikat enzim RNA-polimerase shg RNA tidak terbentuk.

Berspektrum luas: tu. thp pos.-Gram & mycobacteria. Obat utama utk R/ tuberculosis dan lepra & u/ profilaksis meningitis o/ meningococci.

2. Antimikroba yang menghambat translasiHambatan translasi bisa terjadi bila terjadi:a. gangguan terhadap sub-unit 30S ribosomeb. gangguan terhadap sub-unit 50S ribosome.

Hambatan pada sub-unit 30S ribosome Mekanisme kerja golongan ini adalah :mencegah perlekatan m-RNA pada template DNAmenghambat penerimaan aminocyl

Yang termasuk gol ini:1. Gol. Aminoglikosida: sama sifat kimia , farmakologi, toksik, & AM. Termasuk: Streptomycin, Neomycin, Kanamycin, Gentamycin, Tobramycin, Amikacin, dan Netilmicin. Bila diberikan bersama-sama antibiotik sinergi baik, karena keduanya termasuk dlm gol. bakterisid. Bersifat toksik thd sistim syaraf dan ginjal.

2. Gol. Tetracyclin

Alamiah dihasilkan Streptomyces , (tetracycline dan derivatnya: chlortetracycline, oxytetracyclin. Sintetik: methacyclin doxycyclin, dan minocyclin Bakteriostatik berspektrum luas. Efektif unt infeksi bakteri intraselular & obat alternatif penicillin. Tetracycline tidak berguna unt ISK karena tidak diekskresi di ginjal.Toksisitas tetracycline: GI & superinfeksi candida & jamur lainTdk boleh u/ anak & wanita hamil

2. Hambatan pada sub-unit 50S ribosomeHambatan pada sub-unit 50S ribosome terjadi bila ada gangguan pada: perlekatan peptidil-t-RNA pembentukan ikatan peptidil translokasi

Antimikroba golongan ini adalah:Chloramphenicol: antimikroba pertama yg disintese di laboratorium. Berspektrum luas, termasuk untuk bakteri anaerob.

Pilihan utama unt R/ demam tifoid, dan meningitis oleh N. meningitidis. Toksisitas : bisa menyebabkan pansitopenia karena gangguan pada sistim hematopoetik

Gol. makrolida (erythromycin, azitromycin): AB khas mengandung lingkaran macrocyclic lactone yg td 12-22 atom karbon dimana terikat satu atau lebih gula-gula.

Berspektrum sempit & toksik thd hati. Antibiotik gol ini:Erythromycin: terpenting dlm gol. makrolide.

Utamanya bakteristatik, tp bakterisid bila digunakan konsentrasi cukup tinggi. Pilihan utama utk R/ infeksi Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila, difteri, dan pertussis. Juga dipakai sbg alternative pd infeksi strept. grup A dan pn. yg alergi penicillin.

Gol. linkomisin (lincomycin dan clindamycin).

Spektrum kedua obat ini = erythromycin, walaupun mereka tidak ada hub. scr kimiawi. Keduanya aktif thd strept. grup A, pn. & staph. yg hasilkan penicillinase. Clindamycin: derivate lincomycin diabsorbsi > baik bila dibanding dgn lincomycin. Aktivitas > thd inf bakteri anaerobic tu Bacteroides fragilis. Krn spectrum kerjanya, toksisitasnya yg rendah, & efikasi kliniknya dianggap paling cocok menggantikan penicillin.

Griseofulvin: s/ fungisitik spesifik u/ fungi yg dind. mengandung khitin.

Tidak bermanfaat u/ bakteri dan fungi dgn dind. yg mengandung sellulose, mis. sel-sel ragi

F. Antibakteri (AB) yg menganggu metab. antaraKebanyakan bakteri butuh folic acid yg dpt disintesa sendiri gunakan PABA (para-amino-benzoic acid) sbg bahan dasar. Klp AB yg hambat sintesis asam folat dgn ganggu metab. purin dan pirimidin ad. AB yg memp. struktur yg mirip PABA, shg di dlm sintese asam folat dr PABA, asam folat tdk tbtk krn kedudukan PABA digantikan o/ obat yg bersangkutan.

Antibakteri yg masuk gol. ini ad.:

Sulfonamida: sulfadiazine, sulfafurazole, sulfamethoxazole, sulfoxazole, sulfamethoxazole

Bakteristatik dgn spektrum luas. Diresorbsi baik di usus dgn jumlah yg adekuat dlm darah setelah per- oral.

Kejelekan obat sulfa: Pemberian kedua bs sebabkan rx hipersensitif. Pemberian dosis tinggi: sebabkan kelainan hematologi & pembentukan kristal dlm sal. kemih. Menyebabkan: an. hemolitik krn efek toksiknya thd hati. Memp. efek toksik thp ginjal.

Trimetoprim: struktur sgt mirip asam hidrofolat bs mengikat enzim dihidrofolate reductase yg diperlukan pd metab. folat.Sulfamethoxazole-trimetoprim (co-trimoxazole): kombinasi sinergi

Banyak dipakai utk ISK dan gastroenteritis bakterial.

Obat lain yang bentuknya mirip PABA adalah:Sulfones

Derivat sulfone yg dikenal sbg Dapsone: R/ inf. genus Mycob., lebih banyak digunakan utk R/ lepra. Rx toksik pd gunaan dapsone: an. hemolitik, neuropati perifer, dermatitis, dan eritema nodosum.P-Aminosalicylic acid (PAS). Aktivitas PAS khusus u/ M. tbc

Bakteristatik: struktur mirip PABA invivo dapat dihambat oleh PABA.

JENIS RESISTENSI BAKTERI TERHADAP OBAT ANTIBAKTERIResitensi alamiah ( Intrinsic Resistance)Resistensi akibat terjadinya mutasi (Mutational Resistance)Timbulnya gen resisten (Acquisition of Resistance genes)

Resistensi alamiah (Intrinsic resistance)

Ada hub.nya dgn gamb. Struk. bakteri: permiabilitas dind. sel bakteri. Kekebalan alamiah bakteri dibawa o/ gen dlm khromosom. Mis. kekebalan P. aeroginosa thd AB. Resistensi akibat terjadinya mutasi (Mutational resistance)

R. bakteri terjadi akibat mutasi khromosom bakteri yg dahulu sensitive thd satu obat AM menj. resisten.

Mutations

Timbulnya gen resisten (Acquisition of resistance genes)

Sifat resistensi dari bakteri terj. akibat: - pindahnya satu plasmid pembawa gen Resistance ( R ) plasmids dr bakteri lain yg sudah R thd AB yg bersangkutan. - tbtk satu gen chromosomal yg baru.

MEKANISME KEKEBALAN BAKTERI TERHADAP ANTIBIOTIKInaktivasi obat antimikroba akibat kerja enzim (Enzymatics inactivation) R terj. akibat perub. Permiab. dind sel bakteri. Perub.pd molekul target.Bakteri mengubah jalur sintesis yg digunakan o/ antimikroba. Obat antimikroba dikeluarkan secara aktif dari bakteri.Terjadinya toleransi

A. Inaktivasi obat antimikroba akibat kerja enzim (Enzymatics inactivation) Inaktivasi penicillin: hidrolisa lingkaran -lactam o/ -lactamases. Inaktivasi aminoglycosides: perub. akibat kerja acetyltranferases, phosphorylases, nucleotidases tidak mampu lagi terikat pd ribosom. Inaktivasi chloramphenico: chloramphinecol acetyltransferases yg mekanisme kerjanya mirip dgn kerja aminoglycoside transferases.

B. Resistensi terjadi akibat perubahan permiabilitas dinding sel bakteri.

Porin: protein outer memb spesifik pd neg Gram berperan pd masuknya AM yg hidrofilik

Mutasi porin: transportasi AM ke dalam sel terhambat bakteri ybs jadi R/ thd banyak AM (multi-resisten)Lipopolisakharida (LPS): hambat msknya obat AM yg hidrofilik melalui dinding

Mutan yg mengandung sedikit kapsul polisakharida & sejumlah kecil LPS akan lebih permiabel thd banyak AM

Membr. transport proteins. Mutasi membr. transport protein penyebab terjadinya R/ bakteri thd tetracycline sbg akibat berkurangnya transport ke dlm sel. Transport elektron. Masuknya aminoglycosides ke dlm sel tergantung pd transport electron ke oksigen. Krn itu obat aminoglycoside tdk efektif thd bakteri anaerob, & bakteri fakultatif yg terdapat dlm lingk. yg anaerobik, seperti pd abscess.

D. Perubahan pada molekul target. Target AM bisa pd: Sitoplasma: penicillin-binding protein (PBP), Membr. Sitopl.: ribosom 30S atau ribosom 50S. Perubahan yg terjd pd molekul target menurunnya affenitet bakteri thd bahan antibakteri . Contoh:Perub. ribosomo 30S R bakteri thd aminoglyside.Perub. ribosom 50S R bakteri thd macrolidePerub. DNA gyrase: R bakteri thd quinolone.

E. Bakteri mengubah jalur sintesis yg digunakan o/ AM. Krn terjadinya satu enzim mutan perub. jalur sintesis. Mis. bakteri yg resisten thd vancomycin menghasilkan satu enzim yg kurang affenitetnya thd vancomycin.

F. Obat AM dikeluarkan scr aktif dr bakteri. R. bakteri thd tetracycline disebabkan o/ terbent. satu transport protein baru yg dgn aktif dpt mengeluarkan AM dr dlm sel bakteri. G. Terjadinya toleransi Dgn hilangnya permiabilitas outer membrane & inaktivasi enzim otolisis akan menyebabkan perub. bahan yg bakterisid menj. bakteriostatik.

BAHAYA PEMAKAIAN ANTIMIKROBA YANG TIDAK RASIONAL

Bertambahnya galur (strain) bakteri yg kebal ( R) thd AB. Peny. yg diderita o/ penderita makin parah. Meningkatnya angka kematian. Meningkatnya angka infeksi Meningkatnya biaya pengobatan

TES KEPEKAAN ANTIBAKTERITes kepekaan: u/ mengetahui kepekaan bakteri thd AB tertentu. Ada dua metode yg sering dipakai u/ melihat kepekaan AB, yaitu:Metode pengenceran dlm tabung (Tube Dilution Method)Metode diffusi (Diffusion Method)

Metode Diffusi: hanya u/ lihat Resistensi

Metode Diffusi yang direkomendasikan oleh National Commettee of Clinical Laboratory Standard (NCCLS) Amerika Serikat.

Metode pengenceran dalam tabung (Tube Dilution Method) : menentukan MIC & MBCMIC : konsentrasi terendah dari antibakteri yg masih menghambat pertumbuhan bakteri. MBC :konsentrasi terendah AB yg masih dapat mematikan bakteri.