BAB I

PENDAHULUAN

Mania ditandai dengan aktivitas fisik yang berlebihan dan perasaan

gembira yang luar biasa yang secara keseluruhan tidak sebanding dengan

peristiwa positif yang terjadi. Obat yang digunakan untuk mengobati mania

disebut mood modulators, mood stabilizer atau anti manics.1,2 Penderita mania

mengalami elasi (suasana perasaan yang meningkat) disertai dengan energi yang

meningkat, sehingga terjadi aktivitas yang berlebihan, percepatan, kebanyakan

bicara dan berkurangnya kebutuhan tidur. Pengendalian yang normal dalam

kelakuan sosial terlepas, perhatian terpusat tidak dapat dipertahankan dan sering

kali perhatian sangat mudah dialihkan. Kadang juga dapat ditemukan harga diri

yang membumbung, pemikiran yang serba hebat dan terlalu optimistis dinyatakan

dengan bebas.3 Tujuan dari penatalaksanaan mania adalah menekan secara

menyeluruh semua gejala-gejala yang muncul dan mengembalikan pasien ke

keadaaan dan status mental sebelumnya (keadaan paling baik). Mood, pikiran, dan

kebiasaan harus dikembalikan ke kondisi normal, meskipun beberapa gejala

mempunyai tingkat keparahan yang berbeda.4

Antimania dikenal sebagai mood stabilizer karena kerjanya terutama

mencegah naik turunnya mood pada pasien dengan gangguan bipolar (manik

depresif). Obat acuan utama adalah litium kabonat. Obat antimania tentunya

memiliki efek samping yang perlu diketahui agar pengobatan klinis bisa efisien

dan sesuai dengan proporsi dan tentunya agar mencapai target terapi. Untuk itu

1

kita harus mengenali obat antimania ini terlebih dahulu, karena selain manfaatnya,

antipsikotik juga mempunyai kerugian yang menyertainya.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Pengertian

Mania merupakan gangguan mood atau perasaan ditandai dengan aktivitas

fisik yang berlebihan dan perasaan gembira yang luar biasa yang secara keseluruhan

tidak sebanding dengan peristiwa positif yang terjadi. Hal ini terjadi dalam jangka

waktu paling sedikit satu minggu hampir setiap hari terdapat keadaan afek (mood,

suasana perasaan) yang meningkat ekspresif atau iritabel.1,2 Sindroma mania

disebabkan oleh tingginya kadar serotonin dalam celah sinaps neuron, khususnya

pada sistem limbik, yang berdampak terhadap “dopamine receptor supersensitivity”.

Lithium karbonat merupakan obat pilihan utama untuk meredakan sindroma mania

akut dan profilaksis terhadap serangan sindroma mania yang kambuh pada gangguan

afektif bipolar.2 Bentuk mania yang lebih ringan adalah hipomania. Mania seringkali

merupakan bagian dari kelainan bipolar (penyakit manik-depresif). Beberapa orang

yang tampaknya hanya menderita mania, mungkin sesungguhnya mengalami episode

depresi yang ringan atau singkat. Baik mania maupun hipomania lebih jarang terjadi

dibandingkan dengan depresi. Mania dan hipomania agak sulit dikenali, kesedihan

yang berat dan berkelanjutan akan mendorong seseorang untuk berobat ke dokter,

2

sedangkan kegembiraan jarang mendorong seseorang untuk berobat ke dokter karena

penderita mania tidak menyadari adanya sesuatu yang salah dalam keadaan maupun

perilaku mentalnya.2

Tabel 1. Sediaan Obat Anti Mania dan Dosis Anjuran

No. Nama Generik

Nama Dagang Sediaan Dosis Anjuran

1 Lithium Carbonate

FRIMANIA Tab. 200-300-400-500 mg 250-500 mg/h

2 Haloperidol HALOPERIDOL

HALDOL

SERENACE

Tab. 0,5 - 1,5 - 5 mg

Tab. 0,5 – 2 - 5 mg

Tab. 0,5 - 1,5 - 5 mgLiq. 2 mg/mlAmp. 5 mg/cc

4,5 – 15 mg/h

5 mg (IM) setiap 2 jam,

maks 100 mg/h

3 Carbamazepine TEGRETOL

BAMGETOL

Tab. 200 mg

Caplet 200 mg

400-600 mg/h2-3x per hari

4 Valproic Acid DEPAKENE Syr. 250 mg/5ml 3 x 250 mg/h5 Natrium

DivalproexDEPAKOTE Tab. 250 mg 3 x 250 mg/h

B. Sejarah

Lithium pertama kali digunakan pada abad ke-19 sebagai pengobatan

untuk gout setelah ilmuwan menemukan, setidaknya di laboratorium, lithium bisa

melarutkan kristal asam urat diisolasi dari ginjal. Tingkat lithium yang dibutuhkan

untuk melarutkan asam urat dalam tubuh, namun, yang beracun. Karena teori

umum menghubungkan kelebihan asam urat untuk berbagai gangguan, termasuk

depresi dan gangguan manik, Carl Lange di Denmark dan William Alexander

3

Hammond di New York digunakan lithium untuk mengobati mania dari tahun

1870 dan seterusnya, meskipun digunakan dalam bentuk mata air untuk

mengobati mania dilaporkan pada zaman Romawi dan Yunani kuno. Pada

pergantian abad ke-20, ini penggunaan lithium sebagian besar ditinggalkan,

menurut Susan Greenfield, karena keengganan dari industri farmasi untuk

berinvestasi dalam obat yang tidak bisa dipatenkan.

Seperti mengumpulkan pengetahuan menunjukkan peran asupan sodium

berlebih dalam hipertensi dan penyakit jantung, garam lithium yang diresepkan

untuk pasien untuk digunakan sebagai pengganti garam meja diet (natrium

klorida). Praktek ini dihentikan pada tahun 1949 ketika laporan efek samping dan

kematian diterbitkan, menyebabkan larangan penjualan lithium. 5,3

Penggunaan garam lithium untuk mengobati mania ditemukan kembali

oleh psikiater Australia John Cade pada tahun 1949. Cade menyuntikkan tikus

dengan ekstrak urin yang diambil dari pasien skizofrenia, dalam upaya untuk

mengisolasi senyawa metabolik yang mungkin menyebabkan gejala-gejala

mental. Karena asam urat dalam gout dikenal sangat psikoaktif (reseptor adenosin

pada neuron dirangsang oleh itu, kafein blok mereka), Cade diperlukan urat larut

untuk kontrol. Dia menggunakan lithium urat, sudah dikenal sebagai senyawa urat

yang paling larut, dan mengamati hal ini menyebabkan tikus untuk ditenangkan.

Cade ditelusuri efek pada ion lithium itu sendiri. Segera, Cade mengusulkan

garam lithium sebagai obat penenang, dan segera berhasil mengendalikan mania

pada pasien kronis dirawat di rumah sakit dengan mereka. Ini adalah salah satu

aplikasi yang berhasil pertama dari obat untuk mengobati penyakit mental, dan

4

membuka pintu bagi pengembangan obat-obatan untuk masalah mental lainnya

dalam dekade mendatang.

Pada tahun 1843, lithium karbonat digunakan sebagai pelarut baru untuk

batu di kandung kemih. Pada tahun 1859, beberapa dokter merekomendasikan

terapi dengan garam lithium untuk sejumlah penyakit, termasuk asam urat, batu

urine, rematik, mania, depresi, dan sakit kepala. Pada tahun 1949, John Cade

menemukan efek anti-manik ion lithium. Temuan ini dipimpin lithium, khususnya

lithium karbonat, yang akan digunakan untuk mengobati mania terkait dengan

gangguan bipolar.

Lithium karbonat digunakan untuk mengobati mania, fase peningkatan

gangguan bipolar. Ion Lithium mengganggu proses transportasi ion (lihat

"natrium pompa") yang menyampaikan pesan dan memperkuat dibawa ke sel-sel

otak Mania dikaitkan dengan peningkatan teratur dalam protein kinase C (PKC)

aktivitas di dalam otak. Lithium karbonat dan natrium valproate, obat lain

tradisional digunakan untuk mengobati gangguan, bertindak di otak dengan

menghambat aktivitas PKC dan membantu menghasilkan senyawa lain yang juga

menghambat PKC tombol. 6 Meskipun temuan ini, banyak hal yang masih belum

diketahui tentang suasana hati lithium ini mengendalikan sifat.

Beberapa studi telah menyarankan manfaat terapeutik dari lithium

karbonat dalam kondisi neuromuskuler tertentu seperti amyotrophic lateral

sclerosis (ALS) dan atrofi otot tulang belakang. 7,8,9 Sebuah uji coba terkontrol

2.010 lithium karbonat di ALS tidak mengkonfirmasi saran sebelumnya,

menemukan senyawa yang tidak efektif dan mungkin beracun pada pasien ALS.

5

Carbamazepine ditemukan oleh kimiawan Walter Schindler di JR Geigy

AG (sekarang bagian dari Novartis) di Basel, Swiss, pada tahun 1953. [27]

Schindler kemudian disintesis obat pada tahun 1960, sebelum sifat anti-epilepsi

yang telah ditemukan.

Carbamazepine pertama kali dipasarkan sebagai obat untuk mengobati

trigeminal neuralgia (sebelumnya dikenal sebagai tic douloureux) pada tahun

1962. Telah digunakan sebagai antikonvulsan dan antiepilepsi di Inggris sejak

tahun 1965, dan telah disetujui di AS sejak tahun 1974.

Pada tahun 1971, Drs. Takezaki dan Hanaoka pertama kali digunakan

carbamazepine untuk mengontrol mania pada pasien refrakter terhadap

antipsikotik (lithium tidak tersedia di Jepang pada waktu itu). Dr Okuma, bekerja

secara mandiri, melakukan hal yang sama dengan sukses. Karena mereka juga

epileptologists, mereka memiliki beberapa keakraban dengan efek anti-agresi obat

ini. Carbamazepine akan dipelajari untuk gangguan bipolar sepanjang tahun 1970-

an.

Asam valproik pertama kali disintesis pada tahun 1882 oleh BS Burton

sebagai analog dari asam valeric, ditemukan secara alami dalam valerian. 10 Ia

memiliki dua kelompok propil, maka nama "val.pro ~ ic". Asam valproik adalah

asam karboksilat, cairan bening pada suhu kamar. Untuk beberapa dekade, hanya

penggunaannya berada di laboratorium sebagai "metabolik lembam" pelarut untuk

senyawa organik. Pada tahun 1962, peneliti Perancis Pierre Eymard kebetulan

menemukan sifat antikonvulsan asam valproik saat menggunakannya sebagai

kendaraan untuk sejumlah senyawa lain yang sedang diperiksa untuk kegiatan anti

6

kejang. Dia menemukan itu mencegah pentylenetetrazol-induced kejang pada

tikus laboratorium. 11 Hal ini disetujui sebagai obat antiepilepsi pada tahun 1967 di

Perancis dan telah menjadi yang paling banyak diresepkan di seluruh dunia obat

antiepilepsi Asam valproat juga telah digunakan untuk profilaksis migrain dan

gangguan bipolar.12

Haloperidol itu disintesis pada 11 Feb 1958 di Laboratories Janssen, di

Belgia. Segera setelah sintesis dan studi hewan, yang menyarankan untuk Paul

Janssen dan rekan-rekannya bahwa obat butyrophenone ini akan menjadi sangat

menarik karena aksinya itu serupa tapi jauh lebih kuat daripada klorpromazin,

haloperidol diberikan kepada manusia di rumah sakit Liege. Studi klinis

selanjutnya mengkonfirmasi bahwa ini obat baru terutama aktif terhadap delusi

dan halusinasi. Pengenalan haloperidol di Amerika Serikat of America adalah

sulit bagi alasan klinis dan legal. Selama bertahun-tahun, haloperidol telah banyak

digunakan di negara-negara Barat, sampai pengenalan "antipsikotik baru."

C. Indikasi Penggunaan

Gejala sasaran (target syndrome) : SINDROM MANIA

Butir-butir diagnostik Sindrom Mania 4

Dalam jangka waktu paling sedikit satu minggu hampir setiap hari terdapat

keadaan afek (mood, suasana perasaan) yang meningkat, ekspresif atau

iritabel.

Keadaan tersebut disertai paling sedikit 4 gejala berikut:

7

1. Peningkatan aktivitas (di tempat kerja, dalam hubungan social atau

seksual) atau ketidak-tenangan fisik.

2. Lebih banyak berbicara dari lazimnya atau adanya dorongan untuk

berbicara terus-menerus.

3. Lompat gagasan (flight of ideas) atau penghayalan subjektif bahwa

pikirannya sedang berlomba.

4. Rasa harga diri yang melambung (grandiositas, yang dapat bertaraf

sampai waham/delusi).

5. Berkurangnya kebutuhan tidur.

6. Mudah teralih perhatian, yaitu perhatiannya terlalu cepat tertarik kepada

stimulus luar yang penting atau yang tidak berarti.

7. Keterlibatan berlebih dalam aktivitas-aktivitas yang mengandung

kemungkinan risiko tinggi dengan akibat yang merugikan apabila tidak

diperhitungkan secara bijaksana, misalnya berbelanja berlebihan,

tingkah laku seksual secara terbuka, penanaman modal secara bodoh,

mengemudi kendaraan (mengebut) secara tidak bertanggung jawab dan

tanpa perhitungan.

Hendaya berat dalam fungsi kehidupan sehari-hari, bermanisfestasi dalam

gejala: tidak mampu bekerja, menjalin hubugan sosial, dan melakukan

kegiatan rutin.

D. Jenis-Jenis Antimania

1. Lithium Karbonat

8

Lithium karbonat adalah jenis garam lithium yang paling sering digunakan

untuk mengatasi gangguan bipolar, menyusul kemudian lithium sitrat. Sejak

disahkan oleh Food and Drug Administration (FDA) pada tahun 1970 untuk

mengatasi mania akut, lithium masih efektif dalam menstabilkan mood pasien

dengan gangguan bipolar. Efek samping yang ditimbulkan dari penggunaan

lithium hampir serupa dengan efek mengonsumsi banyak garam, yakni tekanan

darah tinggi, retensi air, dan konstipasi. Oleh karena itu, selama penggunan obat

ini harus dilakukan tes darah secara teratur untuk menentukan kadar lithium

mengingat dosis terapeutik lithium berdekatan dengan dosis toksik. Bagaimana

kerja lithium sebenarnya dalam mengatasi mania belum diketahui secara pasti,

diduga ion lithium menimbulkan efek menstabilkan mood dengan menghambat

inositol monophosphatase (IMPase) dengan subsitusi satu dari dua ion

magnesium pada sisi aktif IMPase. IMPase merupakan enzim yang diyakini

sebagai penyebab beberapa gangguan bipolar.5,6 Pendapat lain mengatakan bahwa

efek antimania lithium disebabkan oleh kemampuannya mengurangi dopamine

receptor supersensitivity dengan meningkatkan cholinergic-muscarinic activity

dan menghambat Cyclic AMP.2

a. Indikasi

Mengatasi episode mania. Gejala hilang dalam jangka waktu 1-3 minggu

setelah minum obat. Lithium juga digunakan untuk mencegah atau mengurangi

intensitas serangan ulang pasien bipolar dengan riwayat mania.5

b. Dosis

9

Dosis lithium tergantung pada kebutuhan medis pasien, umur, berat badan

dan fungsi ginjal. Dosis dari lithium berkisar antara 600-2400 mg per hari,

meskipun sebagian besar pasien akan stabil pada 600-1200 mg per hari. Untuk

tablet atau kapsul immediate release biasa diberikan 3 dan 4 kali sehari.

Sedangkan tablet controlled release diberikan dua kali sehari, interval 12 jam.

Pemberian dosis lithium harus dilakukan hati-hati dan individual, yakni

berdasarkan kadar dalam serum dan respon klinis.5 Pada mania akut, pasien

biasanya memberikan respon optimal terhadap lithium karbonat jika diberikan

dosis 1800 mg per hari, dengan dosis terbagi.

Dosis ini secara normal akan menghasilkan kadar lithium serum yang

diinginkan berkisar antara 1 dan 1,5 mEq/l. Kontrol jangka panjang, kadar serum

lithium yang diinginkan adalah 0,6 -1,2 mEq/l. Dosis bervariasi per individu, tapi

biasanya berkisar 900 - 1200 mg per hari dalam dosis terbagi. Monitor serum

dilakukan setiap dua bulan. Pada pasien yang sangat sensitif biasanya

memperlihatkan tanda toksik pada kadar lithium serum dibawah 1,0 mEq/l.5

c. Interaksi obat

Penggunaan diuretik bersama lithium harus dilakukan hati-hati. Hal ini

dikarenakan diuretik yang menginduksi pengeluaran natrium, bisa mengurangi

klirens renal lithium yang akan menyebabkan kadar lithium serum meningkat dan

risiko toksisitas juga meningkat. Begitu juga pada pemberian bersamaan dengan

beberapa obat lain seperti NSAID dan ACE inhibitor.5 Lithium sebaiknya tidak

diberikan pada pasien jantung dan ginjal. Tapi jika kondisi psikiatri pasien

10

mengancam jiwa dan pasien tidak berespon dengan obat lain, maka lithium bisa

diberikan dengan pengawasan yang sangat ketat.

Pemeriksaan kadar lithium serum dilakukan tiap hari dan kemudian

dilakukan pengaturan dosis. Lithium sebaiknya tidak diberikan pada wanita hamil

karena diduga bisa mendatangkan efek merugikan bagi janin. Lithium juga

disekresikan melalui air susu ibu, sehingga tidak dianjurkan diberikan pada wanita

yang menyusui. Penggunaan lithium pada anak usia dibawah 12 tahun sebaiknya

tidak dilakukan mengingat data keamanan dan keefektifan dari obat ini pada

populasi ini belum ada. Pemberian lithium pada orang tua harus dilakukan

perngaturan dosis.5

2. Karbamazepin

Karbamazepin adalah suatu obat iminodibenzyl yang secara structural

mirip dengan imipramine (tofranil) dan disetujui digunakan di Amerika Serikat

sebagai anti epilepsi. Struktur molekul adalah serupa dengan struk trisiklik dari

imipramin (gambar 2).8 Karbamazepin sering digunakan sebagai terapi alternative

pengganti lithium walaupun efeknya tidak sekuat lithium. Cara kerja

karbamazepin belum diketahui dengan pasti, dapat digunakan sebagai antimania

akut dan terapi profilaksis. Efek sampingnya jauh lebih sedikit dibandingkan

dengan lithium.4

a. Indikasi

Karbamazepin pertama-tama digunakan untuk pengobatan trigeminal

neuralgia, kemudian ternyata bahwa obat ini efektif terhadap bangkitan parsial

kompleks dan bangkitan tonik-klonik (antikonvulsan) dan sebagai mood

11

modulator. Saat ini karbamazepin merupakan antiepilepsi utama di Amerika

Serikat untuk mengatasi berbagai bangkitan kecuali bangkitan lena.

Karbamazepin juga dapat digunakan sebagai antimania dan terapi profilaksis.9

Indikasi penggunaan terapeutik penggunaan karbamazepin adalah :8

- Epilepsi

- Gangguan bipolar (mania, depresi)

- Skizofrenia dan gangguan skizoafektif

- Gangguan depresif

- Gangguan pengendalian impuls

b. Dosis

Karbamazepin biasanya dimulai dengan dosis 200-400 mg per hari dalam 3

atau 4 dosis dan ditingkatkan menjadi 800-1000 mg per hari pada akhir minggu

pertama pengobatan. Bila kemajuan terapi tidak tercapai pada akhir minggu ke-2

pengobatan dan pasien tidak mempunyai efek intoleransi obat maka dosis

karbamazepin dapat ditingkatkan sampai 1600 mg per hari.4 Dosis Anjuran untuk

karbamazepin adalah 400-600 mg per hari 2-3 kali pemberian.2

Dalam buku Farmakologi dan Terapi FK Universitas Indonesia diterangkan

bahwa dosis untuk anak di bawah 6 tahun adalah 100 mg per hari, anak usia 6-12

tahun adalah 2 kali 100 mg per hari. Dosis awal untuk dewasa 2 kali 200 mg hari

pertama, selanjutnya dosis ditingkatkan secara bertahap. Dosis penunjang berkisar

antara 800-1200 mg per hari untuk dewasa dan 20-30 mg per KgBB untuk anak.

Dengan dosis ini umumnya tercapai kadar terapi dalam serum 6-8 μg/ml.9

12

c. Interaksi Obat

Pemberian bersama lithium, obat anti psikotik, verapamil atau nifedipin

dapat mencetuskan efek merugikan sistem saraf pusat akibat karbamazepin.

Karbamazepin dapat menurunkan kadar kontrasepsi oral dalam darah, dan

menyebabkan perdarahan banyak. Karbamazepin tidak boleh digunakan bersama

monoamin oksidase inhibitor (MOAI) dan MOAI harus dihentikan sekurang-

kurangnya dua minggu sebelum terapi karbamzepin dimulai.9 Fenobarbital dan

Fenitoin dapat meningkatkan kadar karbamazepin, dan biotransformasi

karbamazepin dapat dihambat oleh eritromisin. Konversi primidon menjadi

fenobarbital ditingkatkan oleh karbamazepin, sedangkan pemberian karbamazepin

bersama asam valproat akan menurunkan kadar asam valproat.9

3. Natrium Divalproex

Natrium divalproex adalah obat antikonvulsan, namun juga digunakan

dalam terapi mania dan untuk membantu mencegah sakit kepala migrain. Di

Amerika Serikat dijual dengan berbagai nama dagang seperti Depacon, Depakene,

Depakote dan Depakote sprinkle.10 Obat ini secara kimia dibentuk oleh gabungan

antara natrium valproat dan asam valproat dengan perbandingan 1 : 1. Pertama

kali ditemukan pada tahun 1963 mempunyai efek sebagai antikonvulsan dan pada

tahun 1978 diperbolehkan digunakan di Amerika Serikat. Melalui penelitian yang

dlakukan pada tahun 1995 ditemukan bahwa natrium divalproex juga efektif

sebagai antimania.10

13

a. Indikasi

Obat ini efektif untuk penanganan epilepsi, baik bangkitan sederhana,

kompleks, absen, campuran dan tonik klonik (grand mall). Natrium divalproex ini

juga digunakan untuk penanganan gangguan bipolar episode manik pada dewasa,

dan mencegah sakit kepala migrain.10 Natrium divalproex juga merupakan

alternatif terapi yang penting sebagai pengganti lithium dalam penggunaan dengan

tujuan pemeliharaan untuk kasus kasus gangguan bipolar (terutama pada pasien

dengan siklus berulang), penderita dengan riwayat disforia atau mania campuran,

gangguan anxietas, atau penyakit otak organik.4

b. Dosis

Sedian natrium divalproex tersedia dalam tablet 125 mg, 250 mg, 500 mg,

bentuk kapsul 125 mg dan bentuk sirup 250 mg per 5 ml. Untuk penanganan

mania, terapi diawali dengan dosis harian 750 mg. pada beberapa pasien dosis

harus ditingkatkan sampai 1000 mg per hari.10

c. Interaksi Obat

Natrium divalproex dimetabolisme di hati. Konsentrasi obat lain dalam

tubuh yang dimetabolisme di hati dapat sangat menurun atau sangat meningkat

bila dikombinasikan dengan natrium divalproex. Tingkat konsentrasi natrium

divalproex dapat meningkat apabila dikombinasikan dengan felbamat, isoniazid,

asam salisilat (aspirin), klaritomisin, eritromisin dan troleandomisin. Obat ini juga

meningkatkan kadar karbamazepin, fenitoin, lamotrigin, nimodipin, fenobarbital

dan zidovudin. Penggunaan dengan klonazepam mungkin dapat menimbulkan

14

bangkitan lena. Kolestiramin dan kolestipol dapat mengurangi absorsi dan

konsentrasi natrium divalproex dalam darah.10

4. Haloperidol

Haloperidol adalah turunan butiropenon yang mempunyai aktivitas

sebagai antipsikotik dan efektif untuk pengelolaan hiperaktivitas, agitasi dan

mania. Reaksi ekstrapiramidal timbul pada 80% penderita yang diobati dengan

haloperidol.9

Pada orang normal efek haloperidol mirip fenotiazin piperazin. Haloperidol

memperlihatkan efek antipsikotik yang kuat dan efektif untuk mania dan

skizofrenia. Efek penotiazin piperazin dan butiropenon berbeda secara kuantitatif

karena butiropenon selain menghambat efek dopamin, juga meningkatkan turn

over ratenya.9

Haloperidol cepat diserap dari saluran cerna. Kadar puncaknya dalam

plasma tercapai dalam waktu 2-6 jam sejak obat diminum, menetap sampai 72 jam

dan masih dapat ditemukan dalam plasma sampai berminggu-minggu. Obat ini

ditimbun dalam hati dan kira-kira 1% dari dosis yang diberikan dieksresikan

melalui empedu. Eksresi haloperidol lambat melalui ginjal, kira-kira 40% obat

dikeluarkan selama 5 hari sesudah pemberian dosis tunggal.9

a. Indikasi

Haloperidol diindikasikan pada keadaan:

- Psikosis akut dan kronis

- Halusinasi pada skizofrenia

- Kelainan sikap dan tingkah laku pada anak

15

Haloperidol menenangkan dan menyebabkan tidur pada orang yang

mengalami eksitasi. Efek sedatif haloperidol kurang kuat dibanding klorpromazin

(CPZ), sedangkan efek haloperidol terhadap EEG menyerupai CPZ yakni

memperlambat gelombang teta. Haloperidol dan CPZ sama kuat menurunkan

ambang rangsang konvulsif. Haloperidol menghambat sistem dopamin da

hipotalamus, juga menghambat muntah yang ditimbulkan oleh apomorfin.9 Efek

haloperidol terhadap sistem saraf otonom lebih kecil daripada antipsikotik lain,

walaupun haloperidol dapat menyebabkan pandangan mata menjadi kabur

(Blurring of Vision). Obat ini menghambat aktivitas reseptor alpa yang

disebabkan oleh amin simpatomimetik, tetapi hambatannya tidak sekuat hambatan

CPZ. 9 Haloperidol menyebabkan hipotensi, tetapi tidak sesering dan sehebat

hipotensi akibat CPZ. Haloperidol menyebabkan takikardi meskipun kelainan

EKG belum pernah dilaporkan. Seperti halnya CPZ, haloperidol menyebabkan

galaktore.9

b. Dosis

Sedian haloperidol terdapat dalam bentuk tablet : 0,5 mg, 1,5 mg dan 5 mg,

serta dalam bentuk likuor (injeksi) : 2 mg/ml dan 5 mg/ml. Besarnya dosis

tergantung kepada umur, keadaan fisik dan derajat kehebatan gejalanya.

Untuk dewasa dan anak-anak di atas 12 tahun :

- Dosis awal bila gejala sedang : 0,5 mg – 2 mg pemberian 2-3 kali per hari.

- Dosis awal bila gejala berat : 3 mg – 5 mg pemberian 2-3 kali per hari.

16

Untuk anak 3 -12 tahun : 0,05 mg – 0,15 mg per KgBB per hari terbagi dalam 2-3

dosis pemberian. Selanjutnya dosis secara bertahap disesuaikan dengan kebutuhan

dan toleransi tubuh.

c. Interaksi Obat

Pemberian haloperidol dengan lithium akan mengurangi metabolisme

masing-masing obat, sehingga konsentrasi plasma kedua obat tidak akan

meningkat. Pemberian haloperidol bersama dengan methyldopa akan

menimbulkan efek aditif hipotensif. Pemberian haloperidol bersamaan dengan

antikonvulsan, alkohol, depresan sistem saraf pusat dan golongan opioid dapat

menimbulkan efek potensiasi. Amfetamin dapat menurunkan efek haloperido.

Pembeian dengan epinefrin akan menimbulkan hipotensi berat.

5. Asam Valproat

Valproat (depakene) juga disebut asam valproat karena obat ini dengan

cepat diubah menjadi bentuk asam di dalam lambung. Pertama kali diperkenalkan

sebagai obat anti epileptik yang efektif di tahun 1963. Di samping itu valproat dan

karbamazepin telah terbukti efektif dalam terapi gangguan bipolar.8

Pemberian valproat per oral cepat diabsorsi dan kadar maksimal serum

tercapai setelah 1 sampai 3 jam. Dengan masa paruh 8-10 jam kadar dalam darah

stabil setelah 48 jam terapi.. Dari suatu uji klinik terkendali, dosis valproat 1200

mg sehari, hanya menyebabkan kantuk, ataksia, dan mual selintas. Terlalu dini

untuk mengatakan bahwa obat ini aman untuk digunakan karena penggunaannya

masih terbatas.8 Sebelum penggunaan asam valproat dianjurkan untuk melakukan

uji darah komplit dan pemeriksaan faal hepar.4

17

a. Indikasi

Indikasi pemberian asam valproat adalah :

- Epilepsi

- Gangguan bipolar

- Gangguan skizoafektif

- Gangguan mental lain : gangguan depresif berat, gangguan panik, gangguan

stres pasca trauma, gangguan bulimia nervosa, putus alkohol, dan hipnotik atau

ansiolitik dan gangguan eksplosif intermiten. 8

b. Dosis

Asam valproat tersedia dalam bentuk kapsul 250 mg dan bentuk sirup 250

per 5 ml. Dosis hari pertama adalah 250 mg diberikan bersama makanan. Dosis

dapat dinaikkan sampai 250 mg per oral 3 kali per hari selama 3 sampai 6 hari.

Kadar plasma teraputik untuk mengendalikan kejang adalah 50 dan 100 mg per ml

bila obat ditoleransi dengan baik. Dosis anak yang disarankan berkisar antara 20-

30 mg per KgBB per hari.8,9

c. Interaksi Obat

Asam valproat akan meningkatkan kadar fenobarbital 40% karena terjadi

penghambatan hidroksi fenobarbital. Sedangkan interaksinya dengan fenitoin

terjadi melalui mekanisme yang lebih kompleks. Fenitoin total dalam plasma akan

turun, karena biotransformasinya yang meningkat dan pergeseran fenitoin dari

ikatan protein plasma, sedangkan fenitoin bebas dalam darah mungkin tidak

dipengaruhi.9

E. PROFIL EFEK SAMPING

18

Efek samping pada obat anti-mania (lithium) berhubungan erat dengan dosis dan

kondisi fisik pasien. GEjala efek samping yang dini (kadar serum lithium 0,8-1,2

mEq/L) : 5

Mulut kering

Haus

Gastrointestinal distress (mual, muntah, diare, feses lunak)

Kelemahan otot

Poli-uria

Tremor halus (fine tremor, lebih nyata pada pasien usia lanjut dan

penggunaan bersamaan dengan neuroleptika dan antidepresan)

Tidak ada efek sedasi dan gangguan ekstrapiramidal

Hipotiroidisme

Peningkatan berat badan

Perubahan fungsi tiroid (penurunan kadar tiroksin dan peningkatan TSH)

Edema pada tungkai

“Metalic taste”

Leukositosis

Gangguan daya ingat dan konsentrasi pikiran

Gejala intoksikasi: (kadar serum Lithium >1,5 mEq/L)

Gejala dini: muntah, diare, tremor kasar, mengantuk, konsentrasi pikiran

menurun, bicara sulit, pengucapan kata tidak jelas, dan gaya berjalan tidak

stabil.

19

Dengan semakin beratnya intoksikasi terdapat gejala: kesadaran menurun

(confusional state) dapat sampai coma dengan hipertoni otot dan kedutan,

oliguria, kejang-kejang.

Penting sekali monitoring kadar Lithium dalam darah (mEq/L)

Faktor predisposisi terjadinya intoksikasi lithium:

Demam (berkeringat berlebihan)

Diet rendah garam (pasien dengan hipertensi)

Diare dan muntah-muntah

Diet untuk menurunkan berat badan

Pemakaian bersama diuretika, antirematika NSAID

Tindakan mengatasi intoksikasi Lithium:

Mengurangi factor predisposisi

Forced dieresis dengan garam fisiologis (NaCl 0,9%) diberikan i.v

sebanyak 10 cc (1 ampul), bila perlu hemodialisis.

Tindakan pencegahan intoksikasi Lithium dengna edukasi tentang faktor

predisposisi, minum secukupnya (sekitar 2500 cc per hari), bila berkeringat dan

diuresis banyak harus diimbangi minum lebih banyak, mengenal gejala dini

intoksikasi, kontrol rutin kadar serum Lithium.

F. INTERAKSI OBAT 5

20

Lithium + diuretika Thiazide = dapat meningkatkan konsentrasi serum

Lithium sebanyak 50% → risiko intoksikasi menjadi besar, sehingga dosis

Lithium harus dikurangi 50% agar tidak terjadi intoksikasi. Sedangkan

“loop diuretics”, seperti Furosemid, kurang mempengaruhi konsentrasi

Lithium).

ACE inhibitors + Lithium = dapat meningkatkan konsentrasi serum

Lithium sehingga menimbulkan gejala intoksikasi.

Haloperidol + Lithium = efek neurotoksis bertambah (dyskinesia, ataksia),

tetapi efek neurotoksis tidak tampak pada penggunaan kombinasi Lithium

dengan haloperidol dosis rendah (kurang dari 20 mg/h). Keadaan yang

sama untuk Lithium + Carbamazepine.

NSAID (e.g. Indometasin, ibuprofen) + Lithium = dapat meningkatkan

konsentrasi serum lithium, sehingga risiko intoksikasi menjadi besar.

Aspirin dan paracetamol (analgesics) tidak ada interaksi dengan lithium.

G. CARA PENGGUNAAN

Pemilihan Obat

Pada Mania akut diberikan: Haloperidol (IM) plus tablet lithium

karbonat. Haloperidol (IM) untuk mengatasi hiperaktivitas, impulsivitas,

21

iritabilitas, dengan onset of action yang cepat (kalau perlu dengan “rapit

enuroleptization”).5

Lithium karbonat → efek anti-mania baru muncul stelah penggunaan 7-10

hari.

Pada gangguan afektif bipolar (manic-depressive disorder) dengan

serangan-serangan episodic mania/depresi: Lithium karbonat sebagai obat

profilaksis terhadap srangan sindrom mania/depresi dapat mengurangi

frekuensi, berat, dan lamanya suatu kekambuhan.

Bila oleh karena sesuatu hal (efek samping yang tidak mampu ditolerir

dengan baik, atau kondisi fisik yang kontra indikatif tidak menggunakan

obat alternative : Carbamazepine, Valproic Acid, Divalproex Na, yang

terbukti juga ampuh untuk meredakna “sindrom mania akut” dan

profilaksis serangan sindrom mania/depresi pada gangguan afektif bipolar.

Pada gangguan afektif unipolar (recurrent unipolar depression),

pencegahan kekambuhan dapat juga dengan obat anti depresi SSRI (e.g.

Fluoxetine, Sertraline) yang lebih ampuh dari Lithium karbonat).

Pengaturan Dosis

Dalam pengaturan dosis perlu dipertimbangkan : 5

Onset efek primer (efek klinis) : 7-10 hari (1-2 minggu)

Rentang kadar serum terapeutik = 0,8 – 1,2 mEq/L (dicapai dengan dosis

sekitar 2 atau 3 x 500 mg per hari).

Kadar serum toksik – di atas 1,5 mEq/L.

22

Biasanya preparat Lithium yang digunakan adalah “Lithium

Carbonate” mulai dengan dosis 250-500 mg/h diberikan 1-2 kali sehari,

dinaikkan 250 mg/h setiap minggu, diukur serum lithium setiap minggu

sampai diketahui kadar serum lithium berefek klinlis terapeutik (0,8 – 1,2

mEq/L). biasanya dosis efektif dan optimal berkisar 1000-1500 mg/h.

dipertahankan sekitar 2-3 bulan, kemudian diturunkan menjadi “dosis

maintenance”, konsentrasi serum Lithium yang dianjurkna untuk

mencegah kekambuhan (profilaksis) berkisar antara 0,5 – 0,8 mEq/L ini

sama efektifnya bahkan elebih efektif dari kadar 0,8 – 1,2 mEq/L dan juga

untuk mengurangi insidensi dari efek samping dan risiko intoksikasi.

Dosis awal harus lebih rendah pada pasien usia lanjut atau pasien dengan

gangguan fisik, yang mempengaruhi fungsi ginjal.

Pengukuran serum dilakukan dengan mengambil sampel darah pada

pagi hari, yaitu: sebelum makan obat dosis pagi dan sekitar 12 jam setelah

dosis petang (hari sebelumnya). Untuk mengurangi efek samping pada

saluran makanan (mual, muntah, diare), Lithium karbonat dapat diberikan

setelah makan.

Lama Pemberian

Pada penggunaan untuk “Sindrom Mania Akut”, setelah gejala-gejala

mereda, Lithium carbonate harus diteruskan sampai lebih dari 6 bulan, dihentikan

secara gradual (tapering off) bila memang tidak ada indikasi lagi.

23

Pada “Gangguan Afektif Bipolar dan Unipolar” penggunaan harus

diteruskan sampai beberapa tahun ,sesuai dengan indikasi profilaksis serangan

Sindrom Mania/Depresi. Penggunaan jangka panjang ini sebaiknya dalam dosis

minimum, dengan kadar serum Lithium “terendah” yang masih efektif untuk

terapi profilaksis (kadar serum Lithium diukur setiap hari).

H. PERHATIAN KHUSUS

Sebelum dan selama penggunaan obat anti-mania Lithium Carbonate perlu

dilakukan pemeriksaan laboratorium secara periodik

- Kadar serum Na dan K (Li dan Na saling mempengaruhi di tubulus

proximalis renalis). Kadar ini merendah pada pasien diet garam dan

menggunakan diuretika.

- Tes fungsin ginjal (serum kreatinin). Hampir semua kadar Lithium

dalam darah diekskresi melalui ginjal.

- Tes fungsi kelenjar tiorid (serum T3 dan T4). Lithium merendahkan

kadar serum yodium.

- Pemeriksaan EKG (lithium mempengaruhi “cardiac repolarization”).

Wanita hamil adalah kontraindikasi penggunaan Lithium karena bersifat

teratogenik. Lithium dapat melalui plasenta dan masuk ke peredaran darah

janin, khususnya mempengaruhi kelenjar tiroid.

BAB III

24

SIMPULAN DAN SARAN

A. Simpulan

a. Mania merupakan gangguan mood atau perasaan yang ditandai dengan

aktivitas fisik yang berlebihan dan perasaan gembira yang luar biasa yang

secara keseluruhan tidak sebanding dengan peristiwa positif yang terjadi.

b. Obat yang digunakan untuk mengobati mania disebut mood modulators,

mood stabilizier atau anti manics.

c. Obat anti mania yang ada diantaranya adalah lithium karbonat,

karbamazepin, asam valproat, haloperidol dan natrium divalproex.

d. Obat anti mania yang paling sering digunakan adalah lithium karbonat.

e. Pada penggunaan lithium perlu pengawasan khusus agar bila terjadi efek

samping obat dapat segera diatasi.

f. Karbamazepin, asam valproat dan natrium divalproex adalah obat

antiepileptik yang juga mempunyai efek anti mania.

g. Haloperidol mempunyai aktivitas sebagai antipsikotik dan efektif untuk

pengelolaan hiperaktivitas, agitasi dan mania.

B. Saran

a. Diperlukan pengawasan ketat pada penggunaan obat anti mania,

khususnya lithium karbonat mengingat efek samping yang akan terjadi.

25

b. Tenaga kesehatan meningkatkan kompetensinya mengenai obat-obat

penanganan mania, sehingga penatalaksanaan mania dan penanganan efek

sampingnya dapat dilaksanakan dengan baik.

26

DAFTAR PUSTAKA

1. Esa, Emy. Antipsikotik. [online]. Scribd 2010 [cited 2010 Okt 15]; [1].

Available from:URL:h ttp://www.scribd.com/doc/39228424/Refer-At

2. Anonymous. Antipsychotic Medications. [online] Available from:URL:

http://www.namigc.org/content/fact_sheets/medicationinfo/Antipsychotics/

ANTIPSYCHOTIC_MEDS_0106.pdf

3. Anonymous. Penggunaan Obat Antipsikotik Atipikal Lebih Efektif. [online]

curhatkita 2009 [cited 2009 Feb 09]; Available

from:URL:http://curhatkita.blogspot.com/2009/02/penggunaan-obat-

antipsikotik-atipikal.html

4. Sinaga,RB. Skizofrenia dan Diagnosis Banding. Jakarta: Balai Penerbit

FKUI. 2007

5. Maslim,Rusdi. Panduan Praktis Penggunaan Obat Psikotropik. Edisi Ketiga.

Jakarta. 2007

6. Ganiswarna,Sulistia. Farmakologi dan Terapi. Edisi 4. Jakarta: Bagian

Farmakologi Fakultas Kedokteran UI. 1995

27

7. Abidin, Taufik. Obat Psikotropik. Fakultas Kedokteran Mataram. [online].

Scribd 2010 [cited 2009 Agustus 26]; Available from:

URL:http://scribd.com/doc/19110482/Obat-Psikotropik

8. Ramirez, Monica. Antipsychotic Treatment. Medical Chemistry [cited 2005

March 06]; Available from;URL: faculty.smu.edu/jbuynak/images/ Anti-

psychotic s.ppt

9. Anonymous. Psikotropik. [online]. [cited 2008 Okt 24]. Psikofarmaka Mental

Health Nursing Eight Club-Universitas Padjadjaran. Available from:

URL:http://antipsikotik-psikofarmaka.blogspot.com/

10. Widayati, E. Obat Antipsikotik Tingkatkan Resiko Penggumpalan Darah.

[online]. mentalhealth 2010 [cited 2010 Sept 22]; Available from:URL:

http://www.go4healthylife.com/articles/2434/1/Obat-Antipsikotik-

Tingkatkan-Risiko-Penggumpalan-Darah/Page1.html

28