farmakologi 8 toksikologi obat

B a h a n A j a r M a t a K u l i a h : F a r m a k o l o g i

Kegiatan Belajar

JUDUL : Toksikologi Obat: OBAT YANG MENYEBABKAN

HEPATOTOKSISITAS

120 Menit

PENDAHULUAN

B

Obat dalam dosis terapi dapat menyembuhkan berbagai penyakit. Meskipun

demikian keamanan penggunaan setiap obat adalah berbeda-beda. Salah satu

organ yang bekerja berat dalam hal biotransformasi adalah hepar selain ginjal.

Obat yang menyebabkan kerusakan hepar merupakan komplikasi potensial

hampir setiap obat yang diresepkan, karena hepar merupakan pusat metabolisme

obat dan substansi asing. Beberapa senyawa menghasilkan metabolit yang

menyebabkan kerusakan hepar yang sama, tergantung dosis yang diberikan.

Sebagian besar obat membentuk produk sampingan yang beracun meskipun

hanya pada orang tertentu. Kerusakan hepatosit menghasilkan baik secara

langsung dari gangguan fungsi intraseluler atau integritas membran atau secara

tidak langsung dari kerusakan membran me-mediasi imunitas. Faktor yang

menaikkan akumulasi racun hepatosit termasuk perubahan genetik pada enzim

yang memungkinkan pembentukan metabolit berbahaya, kompetisi dengan obat

lain, dan penipisan substrat yang diperlukan untuk detoksifikasi metabolit.

1


Dalam modul ini diperkenalkan tinjauan teoritis untuk memahami obat yang

menyebabkan kerusakan hepar, menguraikan jenis yang paling umum dari

kerusakan, hepatotoksisitas karena kombinasi obat, formulasi baru, dan cara

pengobatan alternatif (vitamin dan obat herbal), dan mendiskusikan diagnosis,

pengobatan, dan pencegahan.

A. TUJUAN

Setelah mempelajari modul ini, peserta didik diharapkan dapat memahami efek

dan keamanan obat terhadap gangguan fungsi hepar. Dapat memberi contoh

obat yang berpengaruh kepada hepar.

TUJUAN PEMBELAJARAN

Mahasiswa mampu menjelaskan tentang mekanisme terjadinya kerusakan hepar

karena bahan obat. Mahasiswa dapat menjelaskan enzim yang berperan dan

metabolisme obat di hepar. Mahasiswa dapat memberi pertimbangan penggunaan

obat-obat an yang menyebabkan kerusakan hepar meskipun dosis terapi.

2


URAIAN MATERI

1. Pengantar

Kebanyakan obat dan racun memasuki tubuh melalui saluran pencernaan,

dengan sebagian kecil saja diserap secara langsung melalui paru-paru atau kulit

atau melalui rute parenteral. Setiap senyawa asing dikeluarkan tanpa diubah atau

dimetabolisme oleh enzim, mengalami transformasi kimia spontan, atau sama

sekali tidak diubahkan. Sebagian besar senyawa yang lipofilik, memasuki tubuh

melalui saluran pencernaan dan hambatan membran hepatosit. Biotransformasi

adalah proses dimana obat dosis terapeutik yang diberikan lebih hidrofilik sehingga

dapat disaring oleh glomerulus atau diekskresikan dalam empedu. Biotransformasi

dari nonpolar menjadi senyawa polar berlangsung dalam beberapa langkah,

dikelompokkan sebagai reaksi fase 1 dan fase 2.

A. Reaksi Fase 1

Pada reaksi fase 1, terjadi oksidasi atau demethylasi, dengan zat antara sitokrom

P450 , gen superfamili ( CYP ) yang memiliki hampir 300 anggota. Berbagai reaksi

oksidatif fase 1 dilakukan oleh enzim yang membentuk sistem P450. Ditemukan terutama

di hati tetapi juga di saluran pencernaan , ginjal, otak , dan jaringan lain , enzim P450

terdiri dari apoprotein unik dan heme prostetik group, yang mengikat oksigen setelah

reaksi transfer elektron dari NADPH , dihasilkan dalam hidroksilasi senyawa alifatik dan

aromatik, O-, N-, atau S-dealkylasi , atau dehalogenasi . Reaksi khas dari jenis ini

menghasilkan gugus hidroksil, yang kemudian dapat berpartisipasi dalam reaksi fase 2.

Setiap kelompok gen dengan ≥ 40 persen asam amino homolog menyusun sebuah

kelompok gen produk ( isozym ) yang dapat berfungsi dengan cara yang sama. Misalnya,

3


CYP3 adalah family yang terdiri dari A subfamily dan beberapa gen , bernomor 1, 2, dan

sebagainya. Enzim utama untuk metabolisme eritromisin pada manusia adalah P450

3A4 .

B. Reaksi Fase 2

Setelah reaksi fase 1, sebagian besar senyawa masih tidak terlalu larut dalam

air dan membutuhkan metabolisme lebih lanjut. Dalam reaksi fase 2, kelompok

polar larut air terikat ke oksigen hidroksil oleh glucuronidasi atau sulfasi, membentuk

eter atau sambungan ester. Ini adalah satu langkah yang diperlukan untuk

metabolisme hepatik dari beberapa senyawa, tetapi untuk sebagian besar, reaksi

fase 2 didahului atau diikuti oleh oksidasi fase 1. Senyawa membutuhkan

glucuronidasi termasuk acetaminophen, morfin, dan furosemide, serta bilirubin.

Sulfasi sama pentingnya dengan glucuronidasi, terutama untuk metabolisme

senyawa steroid dan asam empedu. Ada beberapa jenis sulfotransferasi dengan

spesifikasi yang tumpang tindih, masing-masing menggunakan 3'-

phosphoadenosine-5-phosphosulfate yang disintesis dari ion ATP dan sulfat.

Meskipun reaksi fase 2 biasanya dicapai tanpa efek yang merugikan, mereka

kadang-kadang dapat menyebabkan produk sampingan beracun atau

karsinogenik.

C. Metabolisme Glutathione

Jalur metabolisme ketiga untuk detoksifikasi banyak senyawa melibatkan

glutathione, suatu tiol yang mengandung tripeptida yang mampu mengikat

senyawa elektrofilik yang berbahaya melalui glutathione S-transferase. Substrat

Glutathione habis dalam proses detoksifikasi dan harus digantikan dengan

senyawa sulfhidril dari makanan atau dengan sistein yang mengandung obat-

4


obatan seperti N-acetylcysteine. Reaksi Glutathione S-transferase adalah pusat

detoksifikasi sejumlah senyawa, termasuk acetaminophen. Enzim lain, seperti

alkohol dehidrogenase, penting untuk menghilangkan beberapa senyawa, namun

jalur metabolisme utama bagi sebagian besar agen adalah yang dibahas di atas.

D. Patogenesis Reaksi Toksis

Karena hepatosit adalah mesin metabolik utama hati, reaksi obat yang

paling merugikan penyebab pertama nekrosis hepatosit. Reaksi yang paling

umum menyebabkan nekrosis sel adalah pembentukan ikatan kovalen antara

metabolit reaktif dari senyawa induk dan protein sel atau DNA. Oksidasi dapat

terjadi jika senyawa reaktif elektrofilik terakumulasi atau jika oksigen intermediat

(seperti anion superoksida atau radikal bebas) terbentuk, yang kemudian bereaksi

dengan komponen seluler. Mungkin contoh terbaik adalah asetaminofen.

Meskipun digunakan secara umum untuk penghilang rasa sakit nonnarkotik,

acetaminophen memiliki efek toksik yang bisa diprediksi jika dikonsumsi dalam

jumlah yang melebihi yang dianjurkan dalam kemasan, menyebabkan nekrosis

centrilobular dosis dalam hati . Jalur metabolisme acetaminophen melibatkan

reaksi fase 1 dan 2, detoksifikasi glutathione, dan pembentukan intermediet

reaktif , yang mengganggu makromolekul sel. Sebagai aturan umum , kapasitas

glucuronidasi jauh lebih besar daripada yang biasanya diperlukan setiap hari ,

bahkan pasien dengan penyakit hati memiliki glucuronidasi yang adequat. Jika

glucuronyl transferase dan sulfotransferase tersedia , reaksi fase 2 akan

mendominasi , dengan hanya sebagian kecil dari acetaminophen yang

dimetabolisme secara langsung oleh sitokrom P450 , kecuali jumlah

5


acetaminophen melebihi kapasitas enzim fase 2. Pada point ini , suatu senyawa

elektrofilik, N-asetil-p-benzoquinoneimine (NAPQI), terbentuk melalui sitokrom

P450 dan dapat mengikat secara kovalen dengan makromolekul sel, sehingga

mengganggu fungsi mitokondria dan mungkin nuklear . Pembentukan ikatan

kovalen tidak terjadi jika NAPQI dapat didetoksifikasi melalui konjugasi (melalui S-

transferasi glutathione), melalui serangkaian langkah, asam mercapturic, tidak

berbahaya, produk yang larut dalam air yang diekskresikan oleh ginjal. Dengan

demikian, setiap situasi yang mengarah ke penurunan glutathione akan

meningkatkan toksisitas , sedangkan peningkatan glutathione yang tersedia akan

mengurangi efek ini . Kelaparan dan alkohol menguras glutathione mitokondria,

sedangkan N - acetylcysteine mengisi ulang glutathione dan melindungi

kerusakan akibat acetaminophen. Dalam cara yang sama, isozim P450 ( P450

2E1 ) yang bertanggung jawab untuk konversi asetaminofen menjadi NAPQI ,

adalah diinduksi oleh etanol dan dihambat oleh cimetidine. Dengan demikian,

pada beberapa tahap metabolisme, meningkatkan toksisitas etanol, sedangkan

cimetidine dapat berfungsi sebagai antidotum. Usia lanjut dan insufisiensi ginjal

mungkin memiliki peran tambahan dipertimbangkan.

E. Polimorfisme Enzym

Kebanyakan obat sangat jarang menyebabkan reaksi toksik dan tanpa pola

yang berhubungan dengan dosis. Penjelasan peristiwa langka beracun termasuk

varian isozim P450, yang berkontribusi baik berkurangnya metabolisme prekursor

yang diberikan atau kelebihan pembentukan metabolit toksik. Salah satu contoh

adalah debrisoquin, senyawa antihipertensi dipasarkan di Eropa dan dipelajari

6


secara ekstensif , karena metabolit kemih yang dapat dengan mudah dianalisis.

Debrisoquin adalah hidroksilasi oleh P450 2D6, seperti perhexiline maleat,

propranolol, quinidine, dan desipramine. Hampir 10 persen dari orang normal tidak

terdeteksi kekurangan P450 2D6. Pada orang-orang tersebut, obat dimetabolisme

terutama oleh enzim ini akan memiliki waktu paruh yang panjang. Hal ini, yang

diwariskan sebagai sifat resesif autosomal, melibatkan produksi abnormal dari

RNA , sehingga apoprotein yang tepat tidak dapat dibuat. Studi P450 2D6

menunjukkan bahwa varian genetik enzim adalah adakalanya salah satu

penjelasan dan mengisolasi reaksi toksik terhadap zat yang hampir semua orang

dapat memetabolisme .

F. Nekrosis hepatosit

Penyebab sebenarnya dari kematian sel masih belum jelas. Salah satu

akibat dari pengikatan kovalen substrat atau peroksidasi lipid dalam sel adalah

peningkatan kadar kalsium sitosol. Kalsium penting untuk pengaturan sejumlah

fungsi sel, termasuk pemeliharaan sitoskeleton dan integritas membran. Aktin

depolimerisasi dan polimerisasi tergantung pada ion kalsium dalam sitosol. Hasil

penelitian dengan menggunakan NAPQI dalam isolasi hepatoksit menunjukkan

bahwa perubahan dalam homeostasis kalsium terjadi dengan masuknya ion

kalsium ke dalam sitosol. Apakah ini adalah penyebab atau akibat dari transportasi

membran tidak jelas, tetapi perubahan permeabilitas dapat menyebabkan blebs

dalam membran sel dan hilangnya integritas membran. Mekanisme lain juga

mungkin, pengikatan kovalen intermediet reaktif terhadap sel protein tampaknya

bisa menjadi langkah awal.

7


Selain menghasilkan efek toksik langsung, pembentukan obat-protein dapat

menyebabkan reaksi alergi, seperti yang diamati pada halotan. Meskipun

demikian, pembentukan antibodi terhadap spesies enzim P450 setelah reaksi

hepatotoksik tidak selalu menunjukkan bahwa antibodi ini memiliki peran

patogenetik.

Peran Faktor fisiologis

Metabolisme senyawa apapun adalah proses yang kompleks. Tabel 1

dalam Modul ini adalah Variabel (selain potensi toksik dari senyawa itu sendiri)

yang mungkin berperan dalam metabolisme.

Table 1 Variabel yang mempengaruhi Metabolisme Obat

UmurJenis KelaminMakanan

Mikronutrient (Kalsium, Zat besi, Mg, Copper, dan Seng)KaffeinSayuran – Penginduksi enzymeLipidEthanol

KehamilanDiabetesPenyakit HatiPenyakit GinjalImmune stimuli

interferoninterleukin-6

Polimorphisme EnzymeInterferensi obat - obatInduksi Enzym

8


Beberapa faktor yang sering terlibat, yang paling sering adalah induksi

enzim. Umumnya senyawa yang merangsang adalah etanol, fenobarbital , dan

fenitoin, tapi asap rokok juga merupakan inducer kuat terhadap spesies enzim

P450 tertentu.

2. Jenis Reaksi Obat

Meskipun sebagian besar efek hepatotoksik melibatkan nekrosis hepatosit ,

beberapa obat merusak saluran empedu atau canaliculi , menyebabkan kolestasis

tanpa merusak hepatosit. Terapeutik lainnya mempengaruhi sel-sel endotel

sinusoidal atau ( mengakibatkan penyakit veno - oklusif atau fibrosis ) atau sel

menjadi penyimpan lemak ( menyebabkan toksisitas vitamin A , yang mengarah ke

fibrosis ) atau menyebabkan pola tertentu dari kerusakan hati yang mempengaruhi

beberapa jenis sel.

9


Reaksi obat dapat diklasifikasikan sebagai hepatoseluler, kolestasis, atau

campuran, tetapi ini adalah istilah umum dan tidak berlaku untuk semua situasi .

Cara yang paling praktis dalam mengkategorikan reaksi obat sesuai dengan jenis

reaksi diamati berdasarkan perubahan histologis dan jenis sel yang terlibat , serta

gambaran klinis ( Tabel 2)

Tabel 2. Reaksi Toksik Terjadi di Hati

Tipe Reaksi Contoh

Reaksi Langsung Acetaminophen, Karbon Tetraklorida, Mushrooms, phosphorus

Reaksi Idiosincratic Isoniazid, disulfiram, Propyl-thiouracilReaksi toksik-alergi Halothane, isoflurane, TicrynafenAlergik Hepatitis Phenytoin, Amoxicillin-asam clavulanat,

SulfonamidReaksi Granulomatous Diltiazem, quinidine, phenytoin,

procainamideHepatitis Kronik Nitrofurantoin, methyldopa, isoniazid,

trazodoneAlcoholic hepatitis Amiodarone, perhexiline maleat, asam

valproat

10


Microvesicular steatosis Tetrasiklin, aspirin, zidovudine, didanosin, haluridine

Fibrosis atau cirrhosis Methotrexate, vitamin A, methyldopaVeno-occlusive disease Cyclophosphamide, obat kemoterapi

lain, herbalischemic damage Kokain, asam nikotinat,

methylenedioxyamphetamine

a. Reaksi Toksik Langsung (asetaminophen)

Acetaminophen adalah contoh dari obat yang menyebabkan reaksi

beracun langsung. Dua kasus klinis menjelaskan kebanyakan kasus

acetaminophen terkait nekrosis hati : "kesalahan terapi" overdosis bunuh diri

disengaja dan Dalam kasus kedua , seorang alkoholik minum asetaminofen untuk

menghilangkan rasa sakit dalam dosis yang melebihi yang dianjurkan dalam

brosur ( 4 g setiap 24 jam ). Hasilnya adalah reaksi toksik langsung karena

mekanisme induksin enzim dan mekanisme deplesi glutathione seperti yang

penjelasan sebelummnya. Kelaparan juga dapat berperan , mungkin penyebab

deplesi glutathione. Sindrom alkohol asetaminofen ini, yang sering tidak diakui ,

mungkin bentuk yang paling umum dari gagal hati akut di Amerika Serikat dan

Australia. Serum alanin (ALT) yang sangat tinggi dan nilai aminotransferase

aspartat (AST) (rata-rata , sekitar 9000 U per liter dalam satu studi ) membedakan

kondisi ini dari virus atau alkohol hepatitis , tetapi nilai yang sangat tinggi juga

diamati pada pasien yang sengaja overdosis acetaminophen . Bahkan dengan

pengukuran kadar asetaminofen dalam darah , mungkin sulit untuk memprediksi

hasil dari banyak pasien. Jika ada ketidakpastian tentang dosis atau waktu

11


menelan atau jika dosis tampaknya telah berlebihan terlepas dari tingkat

acetaminophen darah , N - acetylcysteine harus diberikan melalui selang

nasogastrik segera dan untuk 48 jam berikutnya, memberikan substrat glutathione

.

Reaksi idiosinkrasi ( Isoniazid )

Tidak seperti acetaminophen, mayoritas reaksi obat seperti yang diamati

pada isoniazid , adalah idiosyncratic dan tidak bisa diprediksi. Lima belas sampai

20 persen pasien yang menerima isoniazid sebagai obat tunggal untuk profilaksis

terhadap TBC telah meningkatkan serum alanin dan kadar aminotransferase

aspartat , tetapi hanya 1 persen yang mengalami nekrosis hati yang cukup parah,

yang memerlukan penghentian obat . Beberapa faktor menjelaskan secara umum

( meskipun sporadis ) reaksi toksik yang diamati . Pertama , penggunaan simultan

alkohol atau rifampisin dapat meningkatkan toksisitas isoniazid . Kedua, orang tua

mungkin lebih cenderung memiliki reaksi toksik daripada orang muda Ketiga,

perbedaan genetik adalah penting, karena orang-orang yang mampu asetilasi

isoniazid cepat memiliki kemungkinan peningkatan reaksi toksik yang dihasilkan

dari pembentukan acetylhydrazine, yang kemudian diubah oleh sitokrom P450

menjadi metabolit reaktif. Beberapa studi menunjukkan bahwa orang dengan

asetilasi lambat memiliki risiko lebih besar untuk reaksi toksik melalui jalur terpisah

yang mengarah pada pembentukan hidrazin, yang dengan sendirinya mungkin

toxic. Dalam kasus isoniazid dan mungkin obat-obatan lain yang menyebabkan

reaksi idiosinkratik , seperti reaksi tidak benar-benar idiosyncratic tapi terjadi ketika

serangkaian pengaruh genetik dan lingkungan bertepatan untuk menghasilkan

jumlah yang cukup untuk satu atau lebih metabolit toksik. Pada kebanyakan

12


pasien , tidak ada reaksi alergi, dan gambar histologis hampir tidak bisa dibedakan

dari yang virus. Diklofenak adalah contoh lain dari obat yang umum digunakan,

seperti obat nonsteroid lainnya, kadang-kadang menyebabkan reaksi hepatotoksik

yang lebih serius.

b. Gabungan Racun dan Reaksi Alergi ( Halothane )

Obat anestesi yang jarang digunakan yang sangat populer selama

beberapa tahun , halotan dapat menyebabkan kombinasi reaksi beracun dan

alergi yang mengarah ke kerusakan hati. Hepatitis yang parah karena halotan

umumnya berkembang setelah beberapa eksposur terhadap obat seperti yang

terjadi pada tindakan subspesialisasi bedah. Meskipun biasanya tidak ada ruam ,

demam dan eosinofilia yang teramati, dan fitur biopsi histologis specimen hati yang

mirip dengan yang terlihat pada reaksi idiosinkratik. Ketinggian awal dalam serum

alanine aminotransferase aspartat tertunda, tetapi interval antara halotan dan

reaksi toksik menjadi lebih pendek. Protein yang terbentuk dari awal reaksi toksik

memberikan hapten untuk pembentukan antibodi, sehingga dengan paparan

berikutnya , antibodi dan sel membentuk antigen halotan-protein pada permukaan

hepatosit menyebabkan sel lysis. Proses serupa terjadi dengan halogenasi lain,

obat anestesi volatil.

c. Hepatitis alergik ( Phenytoin )

Obat-obatan seperti fenitoin dapat menyebabkan reaksi alergi sistemik

ditandai dengan demam, ruam, limfadenopati, eosinofilia, dan adanya eosinofil

atau granuloma pada biopsy specimen hati. Reaksi alergi ini disertai dengan

13


nekrosis hepatosit dan cholestasis. Mekanisme yang bertanggung jawab untuk

gabungan reaksi alergi dan hepatotoksik tidak diketahui, tetapi resolusi lambat

penyakit menunjukkan bahwa allergen tetap pada permukaan hepatosit selama

beberapa minggu atau bulan.

Obat yang menyebabkan sindrom hipersensitivitas hepatitis pada penyakit

seperti mononukleosis yang mungkin mirip dengan penyakit virus atau faringitis

streptokokus , sehingga obat tidak dihentikan , meskipun tanda-tanda terkena

hepatitis . Hasilnya sering merupakan bentuk parah dari sindrom Stevens -

Johnson , dengan demam yang berlangsung selama berminggu-minggu.

Substitusi fenobarbital untuk fenitoin kadang-kadang menghasilkan reaktivitas

silang dan reaksi hipersensitivitas yang sama. Seperti halnya obat terapeutik,

penanganan yang cepat dari reaksi toksik dan penghentian obat adalah kunci

untuk membatasi kerusakan hati . Bentuk dari reaksi alergi yang kadang-kadang

tidak jelas, meskipun eosinofilia atau granuloma mungkin ada dalam hasil biopsi

spesimen hati.

d. Reaksi Cholestatic ( Estradiol )

Obat-obatan yang terutama mempengaruhi aliran empedu, menyebabkan

kerusakan kolestatik, termasuk estradiol, klorpromazin, trimethoprim-

sulfamethoxazole, rifampisin, eritromisin estolate, nafcillin, dan captopril. Biopsi

hati menunjukkan pembengkakan dari canaliculi dengan empedu dan kerusakan

minimal hepatoseluler. Eosinofil dapat ditemukan dalam kondisi agak meradang .

Mekanisme kerusakan kolestasis masih belum jelas . Estradiol dan estrogen

lainnya telah terbukti menurunkan aliran empedu dan Na+ / K+ -ATPase ,

mengubah persimpangan antara sel-sel, dan mengubah fluiditas membran

14


hepatosit. Mengingat sejumlah besar wanita (dan pria ) mengambil estrogen,

bentuk kolestasis ini adalah sangat langka.

e. Reaksi granulomatosa

Noncaseating granuloma menyerupai sarkoidosis di hati disebabkan oleh

berbagai obat . Gambaran klinis sama dengan bentuk lain dari hepatitis

granulomatosa : demam ringan dan kelelahan kronis, dengan penyakit kuning

adalah kasus yang jarang terjadi.

Tabel 3. Obat yang Berhubungan dengan Penyakit Liver Granulomatous

Allupurinol; AspirinCarbamazepine;Cephalexin;DiazepamHalothane;HydralazineIsoniazid;MethyldopaMetolazone;NitrofurantoinOxyphenbutazone;PenicillinPhenytoin;ProcainamideProcarbazine;QuinidineSulfonamides;Sulfonylureas;Trichlormethiazide

f. Obat yang menyebabkan hepatitis kronis ( Methyldopa )

Metildopa dan sejumlah senyawa lain menyebabkan bentuk yang lebih

lambat dari kerusakan hati yang mirip autoimun hepatitis kronis aktif.

Hyperglobulinemia mungkin ada, dengan tes positif untuk antibodi antinuclear .

Obat yang memproduksi reaksi ini adalah oxyphenisatin, pencahar yang ditarik

15


telah dari pasar. Identifikasi dini hubungan obat dengan hepatitis kronis tidak

mudah, sirosis dapat berkembang sebelum hepatitis ini didiagnosis.

Mengidentifikasi obat atau toksin yang menyebabkan sirosis sulit jika pasien telah

mengkonsumsi alkohol atau jika telah terkena virus hepatitis. Namun demikian,

selain metildopa, acetaminophen, nitrofurantoin, trazodone, dan fenitoin telah

dinilai menyebabkan sindrom ini. Karena obat ini digunakan untuk pengobatan

jangka panjang, pemantauan efek tak diinginkan mungkin tidak memadai.

Beberapa resep dalam kasus nitrofurantoin, yang digunakan untuk mengontrol

infeksi saluran kemih berulang.

g. Fatty Liver dan Hepatitis alcoholic ( Amiodarone )

Meskipun fatty liver paling sering berhubungan dengan obesitas, diabetes,

alkoholisme, atau terapi kortikosteroid, amiodaron dan beberapa obat lain dapat

menyebabkan gangguan mirip dengan hepatitis alkoholik, disebut steatohepatitis

nonalkoholic . Amiodaron , yang memiliki profil histologis dan klinis yang unik,

adalah obat antiarrhythmia yang digunakan untuk mengobati takikardia ventrikel

yang mengancam jiwa. Obat ini ( dan beberapa senyawa terkait ) telah terbukti

menyebabkan toksisitas hati yang berat, dalam bentuk akut atau kronis, sebagai

bagian dari sindrom multisistem . Pasien biasanya memiliki serum alanine dan

tingkat aminotransferase aspartat yang cukup tinggi, dengan lesi karakteristik

steatohepatitis, dan sirosis dapat berkembang hanya dalam beberapa bulan .

Adanya lemak mikrovesikular dalam hepatosit memiliki arti yang berbeda

dari steatosis macrovesicular yang dibahas di atas. Vesikel halus berhubungan

dengan disfungsi seluler yang cukup tapi tanpa kematian sel. Ini adalah lesi

16


karakteristik fatty liver yang disebabkan oleh kehamilan, dosis tinggi tetrasiklin, dan

sindrom Reye terkait dengan aspirin. Steatosis macrovesicular dan microvesicular

terjadi dalam hubungan dengan sindrom immunodeficiency (AIDS) dan dengan

penggunaan zidovudine. Lesi tersebut dilaporkan dalam delapan pasien yang

menerima zidovudine dan pada satu pasien diobati dengan didanosine. Laporan

ini adalah menerangkan hasil tragis dengan fialuridine , analog nukleosida baru

untuk pengobatan hepatitis B. Seperti pasien yang diobati dengan didanosine,

beberapa pasien yang mendapat fialuridine mengalami asidosis laktat yang fatal

dalam hubungan dengan microvesicular steatosis setelah delapan minggu terapi.

Perubahan ini diasumsikan menjadi tahap dari metabolisme oksidatif mitokondria.

h. Indolent Sirosis ( Methotrexate )

Dari beberapa obat yang menyebabkan perkembangan bertahap menjadi

sirosis tanpa manifestasi dari penyakit klinis, methotrexate adalah contoh yang

paling sering dikaji. Obat ini digunakan pada pasien dengan psoriasis berat atau

rheumatoid arthritis, dan toksisitas dapat berkembang selama beberapa tahun

tanpa gejala atau tanda hepatitis atau biokimia abnormal lainnya. Biopsi hati

adalah satu-satunya cara yang pasti untuk menegakkan diagnosis sirosis

disebabkan oleh reaksi obat. Biopsi pretreatment tidak diindikasikan kecuali pasien

memiliki nilai fungsi hati yang abnormal atau ada kecurigaan dari alkoholisme .

Banyak dokter secara rutin melakukan biopsi setelah pemberian dosis total 2500

mg metotreksat. Methyldopa dan vitamin A telah dilaporkan menyebabkan

sindrom serupa.

17


i. Penyakit Veno – oklusif

Kemoterapi intensif, biasanya termasuk obat siklofosfamid, paling erat

terkait dengan perkembangan penyakit oklusi dari venula hati yang kecil menjadi

kerusakan endothelial-sel. Onset mendadak dari hepatomegali, ascites, sakit

kuning , dan gejala lain dari insufficiency hati ini, yang merupakan komplikasi yang

paling umum dari transplantasi sumsum tulang. Suatu sindrom serupa diamati

pada orang yang minum "bush tea " Jamaika.

3. Faktor-faktor lain untuk Obat yang menyebabkan penyakit Liver

a. Penyalahgunaan kokain

Kerusakan hati Ischemik dikenal sebagai komplikasi dari gagal jantung

parah namun juga bisa disebabkan oleh reaksi terhadap obat hipotensi . Meskipun

penyalahgunaan kokain merupakan masalah yang banyak terjadi, hanya sedikit

yang telah ditulis tentang kerusakan hati akibat kokain. Setelah menelan kokain ,

dapat terjadi shock dan koagulasi intravaskular, dengan bukti myonecrosis . Efek

toksik pada hati cenderung terkait iskemik, hasil dari hipotensi sistemik yang

disebabkan oleh koroner (dan arteri sistemik ) vasospasme dengan kegagalan

jantung kongestif. Untuk memilah bentuk yang lebih mudah dari kerusakan hati

pada penyalahguna kokain diperumit oleh penyalahgunaan bersamaan obat lain,

termasuk alkohol , dan dengan adanya virus hepatitis, tetapi kokain tampaknya

menjadi langsung hepatotoksik. Reaksi sistemik yang sama dengan

rhabdomyolysis telah diamati dengan pelepasan asam nikotinat dan

methylenedioxyamphetamine ( " ekstasi " ) .

b. Obat yang tidak diresepkan dan obat yang direformulasi

18


Pemberiaan bahan obat melalui perhitungan diasumsikan lebih aman

daripada obat yang diresepkan, tapi ini tidak selalu terjadi. Obat pencahar yang

mengandung oxyphenisatin adalah contoh obat yang tidak diresepkan yang

berhubungan dengan kerusakan hati. Produk yang dijual di toko-toko makanan

kesehatan dapat sangat berbahaya, karena mereka diasumsikan setidaknya tidak

beracun, bahkan jika tidak efektif. Karena asumsi ini implisit, pasien lebih mungkin

untuk menginduksi reaksi toksik dengan melebihi dosis yang dianjurkan. Daftar

obat-obatan alternatif yang dapat menyebabkan reaksi toksik termasuk vitamin A,

germander, daun chaparral, comfrey, dan jin bu huan, produk herbal Cina.

Profil keamanan mungkin berubah bila obat direformulasi. Sebagai contoh,

asam nikotinat, obat yang relatif aman, akan sangat meningkat efek

hepatotoksiknya saat dibuat dalam bentuk pelepasan lambat. Penggunaan

formulasi lepas lambat menyebabkan toleransi dosis yang lebih tinggi, yang pada

gilirannya menyebabkan hipotensi, kerusakan hati iskemik, dan kegagalan hati.

c. Multidrug Regimens

Tidak mengherankan bahwa satu obat dapat mengganggu biotransformasi

obat lain. Yang mengejutkan adalah bahwa gangguan tersebut tidak terjadi lebih

sering. Ada beberapa situasi di mana kombinasi obat dikaitkan dengan

peningkatan risiko reaksi toksik. Pertama, obat dapat dikombinasikan dalam

formulasi tunggal, seperti trimetoprim-sulfametoksazol, amoksisilin- asam

klavulanat, dan isoniazid-rifampin. Dengan masing-masing kombinasi obat, ada

banyak laporan reaksi hepatotoksik yang lebih parah daripada yang terkait dengan

satu obat digunakan sendiri. Mekanisme kerusakan melibatkan induksi sitokrom

19


P450 oleh salah satu obat, yang meningkatkan jumlah metabolit toksik yang

terbentuk dari yang lain.

Isoniazid dan rifampisin dapat digunakan secara bersamaan sebagai obat

tunggal daripada sebagai formulasi gabungan. Bahkan obat sendiri pun bisa

menjadi penyebab reaksi hepatotoksik, meskipun rifampisin umumnya merusak

serapan bilirubin. Selain itu, toksisitas asetaminofen dapat diperkuat oleh

isoniazid. Semakin rumit jika empat dan lima-obat rejimen yang digunakan untuk

tuberkulosis. Untuk alasan yang tidak jelas, pasien dengan AIDS tampaknya

memiliki peningkatan kerentanan terhadap kerusakan hati, khususnya berkaitan

dengan kotrimoksazol, pentamidin, dan oksallin.

d. Diagnosis, Pengobatan, dan Pencegahan

Diagnosis obat yang menyebabkan kerusakan hati sering dikaburkan oleh

kesulitan dalam menentukan waktu konsumsi obat yang tepat berdasarkan riwayat

pasien . Penting untuk suatu diagnosis adalah bahwa pasien tidak sakit sebelum

menelan obat , menjadi sakit saat meminumnya, dan, dalam banyak kasus,

memiliki peningkatan mencolok setelah penhentian. Karena obat dengan hepatitis

bisa berakibat fatal, sangat penting untuk menyadari kemungkinan reaksi hepatic

yang parah, dan segera menghentikan setiap obat yang berpotensi beracun. Cara

terbaik untuk mengidentifikasi obat yang menyebabkan reaksi adalah dengan

membuat garis waktu dari semua obat tertelan dan mencurigai pengobatan

apapun yang menggunakan obat yang berpotensi hepatotoksik mulai selama tiga

bulan sebelum timbulnya penyakit. Banyak obat , termasuk digoxin dan teofilin,

yang hampir tidak pernah terlibat sebagai penyebab kerusakan hati, sedangkan

20


kelas obat tertentu , seperti obat nonsteroid, dan beberapa obat antibiotik biasanya

terlibat.

Pengobatan utama untuk hepatotoksisitas akibat obat adalah penghentian

obat, dengan observasi seksama terhadap pasien untuk memastikan peningkatan

yang diharapkan mulai terjadi dalam beberapa hari. Obat tertentu, seperti

amoksisilin – asam klavulanat dan fenitoin, telah dikaitkan dengan sindrom di

mana kondisi benar-benar memburuk selama beberapa minggu setelah obat itu

dihentikan dan butuh waktu berbulan-bulan untuk menyelesaikan secara lengkap.

Setiap tahun, puluhan obat farmakologis baru muncul di pasar. Tekanan

dari masyarakat, serta industri farmasi, untuk membawa obat baru ke pasar besar,

dan berita peringatan obat gagal, seperti ticrynafen, sering dilupakan. Setiap obat

baru yang disetujui oleh Food and Drug Administration telah mengalami uji klinis

yang ketat, tetapi tidak ada pengganti untuk penggunaan yang lebih luas yang

mengikuti lisensi produk. Beberapa obat baru yang terkait dengan nekrosis hati

akut tercantum dalam Tabel 4

Tabel 4 Daftar Obat Baru Terkait dengan Reaksi hepatotoksik

Chlorzoxazone;ClozapineDiclofenac;DoxepinEtoposide;EtretinateFloxacillin;FlutamideGlyburide;KetoconazoleLabetalol;LisinoprilLovastatin;NorfloxacinOfloxacin;PentamidinePiroxicam;TerbutalineTiclopidine;Trazodone

21


Dokter dapat menunda peresepan obat baru selama tahun pertama setelah

pengenalan mereka, terutama jika mereka tidak menawarkan keunggulan. Selain

itu, dokter harus mengingatkan pasien mereka untuk waspada terhadap tanda-

tanda kerusakan hati yang disebabkan oleh obat, terutama dalam kasus obat yang

telah diakui efek hepatotoksiknya. Untuk hepatotoxins yang sudah diketahui,

seperti isoniazid dan diklofenak, monitoring bulanan tingkat serum alanin dan

aspartat aminotransferase disarankan selama enam bulan pertama pengobatan.

Karena banyak reaksi obat berkembang dengan cepat, monitoring bukanlah

perlindungan lengkap terhadap toksisitas. Banyak reaksi obat yang fatal yang

mungkin telah dicegah, bagaimanapun, obat telah ditarik pada tanda pertama dari

penyakit. Karena itu pendidikan pasien penting untuk pencegahan hepatotoksisitas

akibat obat. Pasien yang tidak menyadari bahwa obat menyebabkan cidera adalah

mungkin dan mereka didorong untuk melanjutkan penggunaan obat meskipun

tanda-tanda awal toksisitas berada pada risiko tertinggi untuk reaksi fatal.

LATIHAN

Hati merupakan Organ Penting dalam melakukan metabolisme obat. Jelaskan Apa yang

terjadi ketika obat masuk kedalam hepar.

22


RANGKUMAN

Biotransformasi adalah proses dimana obat terapeutik yang diberikan lebih

hidrofilik sehingga dapat disaring oleh glomerulus atau diekskresikan dalam

empedu. Biotransformasi dari nonpolar menjadi senyawa polar berlangsung

dalam beberapa langkah, dikelompokkan sebagai reaksi fase 1 dan fase 2.

Reaksi Fase 1

Pada reaksi fase 1, terjadi oksidasi atau demethylasi, dengan zat antara sitokrom P450 , gen superfamili ( CYP ) yang memiliki hampir 300 member. Berbagai reaksi oksidatif fase 1 dilakukan oleh enzim yang membentuk sistem P450.

Reaksi Fase 2

Setelah mengalami reaksi fase 1... Dalam reaksi fase 2, kelompok polar larut air terikat ke oksigen hidroksil oleh glucuronidasi atau sulfasi, membentuk eter atau sambungan ester. Ini adalah satu langkah yang diperlukan untuk metabolisme hepatik dari beberapa senyawa, tetapi untuk sebagian besar, reaksi fase 2 didahului atau diikuti oleh oksidasi fase 1. Senyawa membutuhkan glucuronidasi termasuk acetaminophen, morfin, dan furosemide, serta bilirubin. Sulfasi sama pentingnya dengan glucuronidasi, terutama untuk metabolisme senyawa steroid dan asam empedu.

23

A.B.C.


Metabolisme Glutathione

Jalur metabolisme ketiga untuk detoksifikasi banyak senyawa melibatkan glutathione,

suatu tiol yang mengandung tripeptida yang mampu mengikat senyawa elektrofilik yang

berbahaya melalui glutathione S-transferase. Substrat Glutathione habis dalam proses

detoksifikasi dan harus digantikan dengan senyawa sulfhidril dari makanan atau dengan

sistein yang mengandung obat-obatan seperti N-acetylcysteine. Pemberian Obat meski

dalam dosis terapi, maka kerusakan terhadap organ hepar menjadi pertimbangan selain

organ vital lainya.

TES FORMATIF

1. Jelaskan Reaksi yang terjadi pada sejumlah obat yang mengalami Reaksi

Fase 1 dengan zat antara sitkorom P450.

2. Jelaskan Reaksi yang terjadi pada sejumlah obat yang mengalami Reaksi

Fase 2 dengan zat antara sitokorom P450.

3. Sebutkan Beberapa Obat Baru Terkait dengan Reaksi hepatotoksik.

4. Jelaskan Variabel yang mempengaruhi Metabolisme Obat.

GLOSARIUM

24


DAFTAR PUSTAKA

1. Goodman & Gilman's Pharmacology > Appendices > Appendix I. Principles of Prescription Order Writing and Patient Compliance >

2. F. Estelle R. Simons, M.D., Advances in H1-Antihistamines, N Engl J Med 2004;351:2203-17.

3. D.K. Badyal, A.P. Dadhich, Cytochrome P450 And Drug Interactions., Indian Journal of Pharmacology 2001; 33: 248-259

25

farmakologi 8 toksikologi obat

Documents