Desi Syifa NHafit MusthollahHanny NarulitaLiana Puspita Cahyaningrum

Muhammad Awaluddin Fikry

Zakiya Kamila M

OBAT OBAT PENYAKIT PARKINSONKelom

pok 1

Gangguan neurologik gerakan otot dengan

tanda

bradikinesia

kekakuan otot

tremorgangguan keseimbangan postur

Berdasarkan gejala klinik Lonis Herzberg mengemukakan 5 tahap penyakit1

•Gejala begitu ringan sehingga pasien tidak merasa terganggu

2

•Gejala ringan dan mulai sedikit mengganggu; tremor ringan

3

•Gejala bertambah berat, pasien sangat terganggu

4

•Pasien tidak mampu lagi berdiri tegak, kepala, leher, dan bahu jatuh ke depan

5

•Memburuknya gejala terjadi terutama sewaktu kadar levodopa menurun

Tinjauan Klinis Penyakit Parkinson

Etiologi Penyakit ParkinsonSampai saat ini belum jelas

diduga bahwa banyak di antaranya merupakan gejala sisa penyakit ensefalitis von economo yang merupakan pandemic di tahun 20-an

Ditemukan toksin MPTP (N-Metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin)

metabolit ionnya, 1-metil-4-fenil diperidin (MPP*)

Jenis Parkinson

Berdasarkan Etiologinya

parkinsonisme pasca ensefalitis

parkinsonisme akibat obat

parkinsonisme idiopatik

Patofisiologi Penyakit Parkinsonneuron dopaminergik pada substantia nigra pars compacta (SNpc) yang memproduksi dopamin berkurang sangat besar jumlah nya yaitu sekitar 70 - 80 %.

Jumlah Dopamin berkurang

Kontrol gerakan otot menurun

Ketidakseimbangan antara dopaminergik dan kolinergik yang melepaskan asetilkolin

KLASIFIKASI OBAT PARKINSON BERDASARKAN MEKANISME KERJA OBAT

Klasifikasi Obat Penyakit

Parkinson

Dopaminergik Sentral

Prekusor DA Agonis DA

Antikolinergik Sentral

Triheksifenidil, Senyawa Kongeneriknya Dan Benztropin

Anti Histamin

Derivat Fenotiazin

Dopamino Antikolinergik

Amantadin Anti Depresan Trisiklik

Penghambat MAO

Dopaminergik SentralPrekusor Dopamin (DA)

Levodopa

Farmakokinetik• Konsentrasi obat dalam plasma (dosis oral) mencapai kadar puncak

antara 1 – 2 jam• waktu paruhnya antara 1 dan 3 jam• Dalam 8 jam setelah pemberian dosis oral, sekitar 2/3 dosis dijumpai

dalam urin sebagai metabolit: asam homovanilat, HVA• hanya sekitar 1 - 3 % dari levodopa yang diberikan dapat masuk ke

otak tanpa mengalami perubahan; sisanya dimetabolisasi di luar otak• levodopa terutama dibiotransformasi dopamin DOPAC (3,4-

dihiroksi fenil asetat) oleh enzim MAO dan Aldehid Dehidrogenase (ALDH) asam homovalinat (HVA) dengan bantuan Cathecol–O – methyltransferas (COMT).

• Biotransformasi dalam bentuk metabolit lain hanya sedikit jumlahnya

Farmakodinamik• Mekanisme kerja obat levodopa pada penderita

parkinson berdasarkan replesi kekurangan dopamin di striatum

• Terdapat beberapa jenis reseptor dopamin; Reseptor D1 dan reseptor D2.

• Reseptor D1 di badan sel dan di terminal prasinaps neuron striatum intrinsik; Reseptor D2 di badan sel neuron striatum dan terminal prasinaps akson nigrostriatal yang dopaminergik.

• Kebanyakan peneliti berpendapat bahwa kerja levodopa diperantarakan oleh reseptor D2. Kapasitas neuroleptik menimbulkan sindrom Parkinson juga dianggap berdasarkan blockade reseptor D2

Efek Samping

Anoreksia, mual dan muntah pemberian dosis terbagi, setelah makan, diberikan antacid sebelum minum obat

Gastrointestinal Kardiovaskular Tingkah Laku Fluktuasi Respon

Aritmia jantung

waktu paruh levodopa pendek, sehingga konsentrasi di plasma berubah ubah terjadi respon naik turun respon (on-off)

Depresi, ansietas, insomnia, bingung, delusi, halusinasi, mimpi buruk, euphoria

Interaksi Obat : piridoksin (vitamin B6) meningkatkan metabolisme levodopa di luar otak

Kontra Indikasi : tidak boleh diberikan pada pasien psikotik , Pasien dengan tukak peptic yang aktif juga harus ditangani secara hati – hati

• Penggunaan Klinik

Massa Pengobatan Dosis Frekuensi Pemberian

Minggu ke 1 125 mg 2 x sehari

Minggu ke 2 125 mg 4 x sehari

Minggu ke 3 250 mg 4 x sehari

Minggu ke 4 500 mg 3 x sehari

Minggu ke 5 500 mg 4 x sehari

Minggu ke 6 500 mg 5 x sehari

Minggu ke 7 1 g 3 x sehari

Minggu ke 8 1g 3 x sehari + 500 mg di malam hari

Selanjutnya bila diperlukan dosis harian dapat ditamabah 500 mg setiap minggu

Obat-obat yang bekerja langsung pada reseptor dopamine

Agonis Dopamin

Golongan Ergot

InjeksiOral

Golongan nonergot

PramipeksolBromokriptin Pergolid Ropinirol

ApomorfinLisurid

Golongan ergotBromokriptin

Farmakodinamik• Kenyataan ini didukung oleh fakta :• Efek terapi bromokriptin tidak tergantung dari enzim dekarboksilase pada penyakit Parkinson

terdapat definiensi enzim tersebut di ganglia basal dan respon terapi levodopa biasanya kurang memuaskan pada keadaan penyakit yang berat.

• Bertambah beratnya penyakit akan meningkatkan sensitivitas reseptor dopaminergik (supersensitivitas denervasi )

• Bromokriptin menyebabkan kadar HVA dalam CSS menurun, yang memberikan kadar bahwa obat ini menghambat dalam pembebasan DA dan ujung saraf di otaknya

Farmakokinetik

Hanya 30% bromokriptinyang diberikan per oral diabsorpsi. Obat ini mengalami metabolism lintas awal secara ekstensif sengga sangat

sedikit sekali praksi dosis yang sampai ke tempat kerja. Kadar puncak plasma tercapai dalam 1,5-3 jam mengalami metabolism menjadi zat

tidak aktif dan sebagian besardiekskresi dalam empedu.

Dosis Bromokriptin untuk parkinson

Masa Pengonbtan Dosis

Minggu Ke 1 1,25 mg

Minggu ke 2-4 2,5 mg

minggu ke 6 45 mg

Efek samping • Efek samping bromokriptin memperhatikan variasi indivu yang nyata .

titrasi dosis yang teliti perlu untuk menentukan dosis yang tepat.• Mual, muntah, dan hipotensi otostatik merupakan efek samping awal.• Fenomena dosis awal kolaps kardiovaskuler dapat terjadi.• Perhatian khusus harus diberikan pada mereka yang minum anti

hipertensi.• Gangguan psikis berupa halusinasi penglihatan dan pendengaran lebih

sering di temukan dibandingkan dengan pada pemberian levodopa.

Efek samping yang jarang terjadi

• Eritromelagia , kemerahan, nyeri, panas dan edema di tungkai bawah. Umumnya terjadi bila dosis per hari lebih dari 50 mg

• Hipotensi simtomatik dan levido retikularis kulit yang lebih sering terjadi dibandingkan, Diskinesia lebih jarang terjadi.

• Semua efeks samping berkurang dan bersifat reversible dengan pengurangan atau penurunan dosis.

Golongan ergotPergolid

Pergolid yakni turunan ergot lainnya, secara langsung merangsang reseptor D1 dan D2 . Obat ini juga sudah banyak digunakan oleh Parkinsonisme, dan penelitian kompratif menyimpulkan bahwa pergolid lebih aktif daripada bromokriptin dalam meredakan gejala dan tanda penyakit ini, meningkat “on-time” di antara respons Fluktuatif, dan mungkin diturunkannya dosis levodopa. Karena penggunaan pergolid baru-baru ini telah dikaitkan dengan kelainan katup jantung klinis atau subklinis pada sekitar sepertiga pasien, salah satu agen nonergot terbaru dianjurkan etika agonis dopamine diperlakukan.

Farmakokinetik

Pergolide diserap dari saluran gastrointestinal. Hal ini dilaporkan sekitar 90% terikat dengan plasma protein. Hal ini terutama diekskresikan dalam urin dalam bentuk metabolit.

Struktur

Golongan nonergot

PramipeksolFarmakokinetik

Pramipexole siap diserap dari gastrointestinal saluran dan puncak konsentrasi plasma telah dicapai dalam waktu sekitar 2 jam pada pasien puasa dan di sekitar 3 jam bila diberikan dengan makanan. bioavailabilitas oral dilaporkan menjadi sekitar 90%. Pramipexole secara luas didistribusikan ke seluruh tubuh dan plasma protein mengikat adalah kurang dari 20%. Metabolisme adalah minimal dan lebih dari 90% dari dosis diekskresikan melalui ginjal tubular berubah ke dalam urin sekresi. penghapusan halflives dari 8 sampai 12 jam telah dilaporkan. Atas dasarstudi pada tikus, diperkirakan akan didistribusikan ke ASI.

Ropinirol

Ropinirole dengan cepat diserap dari gastrointestinal saluran dan berarti konsentrasi plasma puncak memiliki telah dicapai 1,5 jam setelah dosis oral, tingkat penyerapan, tetapi tidak sejauh, dapat dikurangi jika dikonsumsi dengan makanan. Bioavailabilitas dilaporkan menjadi sekitar 50%. Hal ini secara luas didistribusikan ke seluruh tubuh dan plasma mengikat protein rendah (10 sampai 40%). Ropinirole secara ekstensif dimetabolisme di hati, terutama oleh isoenzyme CYP1A2 yang sitokrom P450, dan diekskresikan dalam urin sebagai metabolit tidak aktif, kurang dari 10% dari dosis oral diekskresikan sebagai tidak berubah obat. Sebuah penghapusan berarti paruh sekitar 6 jam memiliki dilaporkan untuk ropinirole. Diperkirakan untuk didistribusikan ke dalam ASI berdasarkan penelitian pada tikus.

Farmakokinetik

Efek Samping Agonis Dopamine

Anoreksia, mual, dan muntah dapat terjadi pada penggunaan agonis dopamine, efek ini dapat diminimaliskan dengan meminum obat bersama sewaktu makan.

Konstipasi, dyspepsia, dan gejala esofagitis refluks juga dapat terjadi. Telah dilaporkan terjadi pendarahan akibat ulkus peptic.

Efek Gastrointestina

l (GI)

Hipotensi postural dapat terjadi,terutama diawal terapi. Vasospasme pada jari yang tidak nyeri merupakan komplikasi terapi turunan ergot(Bromokriptin dan pergolid)Jangka panjang yang terjadi menurut dosis. Aritmia jantung adalah indikasi untuk menghentikan terapi. Edema perifer juga dapat menjadi masalah. Valvulopati jantung dapat disebabkan oleh pergolid.

Efek Kardiovaskuler

Kelainan pergerakan serupa dengan yang disebabkan oleh levodopa dapat terjadi dan dipulihkan dengan menurunkan dosis total obat dopaminergik yang digunakan.

Diskinesia

Gangguan Mental

Kebingunagan, halusinasi, delusi, dan reaksi psikiatrik lainnya dan lebih sering terjadi serta parah pada agonis reseptor dopamine daripada levodopa. Gejala-gejala ni menghilang jika obat berhenti digunakan.

Efek samping lainnya

Nyeri kepala, kongesti nasal, peningkatan periode terjaga, infiltrate paru, fibrosis pleura dan retroperitoneum, dan eritromelalgia adalah berbagai efek samping lainnya yang dilaporkan terjadi

akibat penggunaan agonis dopamine turunan ergot. Eritromelalgia meliputi kemerahan, nyeri tekanan, nyeri dan pembengkakan pada kaki dan kadang tangan, yang kadang dikaitkan dengan

artralgia, gejala dan tandanya menghilang beberapa hari setelah obat penyebab dihentikan. Pada keadaan yang jarang, terjadi kecenderungan tak terkendali untuk tertidur pada waktu yang tidak tepat, terutaa pada pasien yang menggunakan pramipeksol atau ropinirol, sehingga memerlukan

penghentian terapi.

KONTRAINDIKASI

Agonis dopamine dikontraindikasikan pada pasien dengan riwayat gangguan

psikoti atau infark miokard. Atau menderita ulkus peptic aktif. Agonis turunan

ergot sebaiknya dihindari pada pasien dengan penyakit vaskuler parifer

ANTIKOLINERGIK

Antikolinergik adalah obat alternative levodopa dalam pengobatan parkinsonisme. Mekanisme kerja obat ini adalah mengurangi aktifitas kolinergik yang berlebihan di ganglian basal. Termasuk dalam kelompok ini adalah triheksifenidil, biperiden, prosiklidin, benztropin, dan antihistamin dengan efek antikolinegik difenhidramin dan etopropazin.

Triheksifenidil, Senyawa

Kongeneriknya Dan Benztropin

FarmakodinamikDibandingkan dengan atropine, triheksifenidil memperlihatkan

potensi antispasmodic setengahnya, efek midriatik sepertiganya, efek terhadap kelenjar ludah dan vagus sepersepuluhnya. Dalam

dosis besar triheksifenidil dapat menyebabkan perangsangan otak.

Senyawa kongenerik yaitu biperiden, sikrimin, dan prosiklidin digunakan sebagai obat pengganti bila terjadi toleransi terhadap

triheksifenidil.

Benztropin dalam bentuk benztropin mesilat yaitu metansulfonat dari eter tropinbenzohidril. Eter ini terdiri atas gugus basa tropin

dan gugus antihistamin (difenhidramin). Efek sedasi gugus difenhidramin berguna bagi mereka yang mengalami perangsangan akibat pengguanaan obat lain, sebaliknya basa tropin menimbulkan

perangsangan.

• Kadar puncak triheksifenidil, prosiklidin, dan biperiden tercapai setelah 1-2 jam.

• Masa paruh eliminasi terminal antara 10-12 jam.

Farmakokinetik

DOSIS OBAT ANTIKOLINERGIK SENTRAL

Triheksifenidil•2 mg, 2-3 kali sehari. Rentang dosis 10-20

mg/hari tergantung respon dan keterterimaan.

•Triheksifenidil tablet 2mg, 5mg.

Biperiden HCl •0,5-2 mg, 2-4 kali sehari•Biperiden tablet 2 mg

Prosiklidin•5 mg, 2-3 kali sehari•Rentang dosis 20-30 mg/hari.•Tablet 5 mg

Benztropin mesilat•0,5-1 mg/hari diberikan malam hari.•Oral: dewasa 25 mg 3x sehari, anak

5mg/kg/hari dalam 4 dosis.•IM: dewasa 10-50mg, anak=dosis oral

maksimum 400mg/hari.•Tablet 0,5, 1, dan 2 mg.•Kapsul 25 mg.•Injeksi 10 mg/ml.

Efek samping sentral berupa gangguan neurologic seperti ataksia, disartria, hipetermia bahkan gangguan mental seperti pikiran kacau amnesia, delusi, halusinasi, somnolen, dan koma. Efek samping triheksifenidil menyebabkan kebutaan akibat komplikasi glaucoma sudut tertutup pada dosis harian 15-30 mg sehari. Efek samping benztropin umumnya ringan namun bila timbul kelemahan otot dosis bisa diturunkan.

Efek samping

Interaksi obat

Bersifat antagonis dengan asam glutamate dan

betazol.

Potensiasi aksi dengan obat

adrenergic lain.

Contoh obat

di pasar

an

•Arkine•Hexymer

produksi Mersifarma TM.

Antihistamin Beberapa antihistamin dimanfaatkan efek

antikolinergiknya untuk terapi penyakit Parkinson Difenhidramin Fenindamin Orfenadrin klorfenoksamin

• Diphenhydramine memblok reseptor mukarinik acetilkolin dalam otak.

• Difenhidramin 50 mg, 3-4 kali sehari diberikan bersama levodopa untuk mengatasi efek ansietas dan insomnia akibat levodopa.

AmantadinFarmakodinamik

meningkatkan aktivitas dopaminergik serta menghambat aktivitas kolinergik di korpus striatum

Farmakokinetik

konsentrasi puncak plasma (dosis oral) 1-4 jamWaktu paruh plasmanya 2 dan 4 jam

Dosis:

dosis standar:100 mg dua atau tiga kali sehari per oral

meliputi gelisah, depresi, iritabilitas, insomnia, agitasi, eksitasi, halusinasi, nyeri kepala, mulut kering gangguan saluran cerna

Efek samping

Antidepresi trisiklikFarmakodinamik: imipramin bekerja dengan

cara menghambat pengambilan kembali neuron transmitter seperti norepinefrin dan serotonin di ujung saraf pada sistem saraf.

Farmakokinetik: kadar plasma puncak terjadi pada 0,5 -1 jam setelah pemberian oral. Dengan waktu paruh 16 jam.

Dosis obat: dosis standar 100 – 200 mg/sehari atau 10 – 25 mg/ empat kali pakai.

Efek samping: meliputi mulut kering, hidung kering, pandangan kabur, sembelit , mengantuk, dan sindroma diskontinuasi.

Penghambat monoamin oksidase (MAO)

Interaksi Obat: tidak boleh digunakan pada orang yang mendapat meperidin, antidepresan trisiklik, atau penghambat ambilan ulang serotonin karena adanya resiko interaksi toksik akut dari jenis sindrom serotonin.

Contoh

Selegilin Rasagilin

Mekanisme Kerja Selegilin

Dopamin

Metabolit

Kadar Dopamin Meningk

at

Selegilin

MAO B

Selegilin adalah penghambat MAO B, memperlambat pemecahan dopamin

selegilin mencegah parkinsonisme akibat MPTP (suatu toksin N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropirin).

Terima Kasih…