PENDAHULUANPenyakit tiroid didapatkan pada sekitar 15% populasi, terutama pada perempuan dewasa.1 Dalam kondisi normal, hormon tiroid memberikan efek terhadap kekuatan kontraktilitas jantung; sel otot jantung atau kardiomiosit mengalami perubahan struktural dan fungsional akibat efek hormon tiroid. Pada penyakit tiroid, baik hipertiroidisme maupun hipotiroidisme, terjadi kelainan patologis pada jantung yang disebut penyakit jantung tiroid. Gangguan irama jantung, hipertrofi ventrikel kiri, dan gagal jantung merupakan efek patologis hormon tiroid pada jantung.

Tinjauan pustaka ini membahas mekanisme kerja hormon tiroid pada jantung, terutama ditinjau dari sisi molekuler, dan efek patologis gangguan hormon tiroid pada jantung. Dengan mengetahui mekanisme kerja

hormon tiroid pada jantung, para klinisi diharapkan bisa memahami mekanisme aksi obat-obat antitiroid pada jantung.

MEKANISME KERJA HORMON TIROIDKelenjar tiroid memproduksi dua jenis hormon aktif, yaitu levotiroksin (T4 ) and triiodotironin (T3). Kedua hormon tiroid tersebut disintesis oleh kelenjar tiroid akibat stimulasi hormon penstimulasi tiroid (TSH). Sebagian besar (±85%) hormon tiroid yang disekresikan dalam peredaran darah oleh kelenjar tiroid adalah T4, selebihnya (±15%) adalah T3. Di dalam hepar, ginjal dan otot skelet, T4 diubah oleh 5’-monodeiodinase menjadi T3.1 Selain T4 dan T3, baru-baru ini diidentifi kasi adanya derivat hormon tiroid yang disebut tironamin (TAM) yang juga mempunyai aktivitas fi siologis.2 TAM merupakan hormon tiroid hasil proses dekarboksilasi T4 yang berlangsung dalam

sitoplasma.

Transpor hormon tiroid dalam sitoplasmaMasuknya T4 dan T3 ekstraseluler ke dalam sitoplasma sel target difasilitasi oleh protein transporter hormon tiroid yang ditemukan di membran plasma. T4 mempunyai dua transporter, yaitu Lat2 dan Oatp14.2 Setelah berikatan dengan kedua transporternya, T4 masuk ke dalam sitoplasma dan mengalami deiodinasi menjadi T3 atau dekarboksilasi menjadi TAM; transporter untuk T3 adalah MCT8.2 Dalam sitoplasma, baik T3 yang berasal dari deiodinasi T4 maupun T3 yang ditransport oleh MCT8 berikatan dengan reseptor hormon tiroid (TR) yang terdapat dalam nukleus dan menjalankan fungsi fi siologisnya. Berbeda dengan T4 dan T3 yang mempunyai reseptor di nukleus, TAM bukan

Alamat korespondensi email: anggorobudih@yahoo.com

647

CONTINUING MEDICAL EDUCATION

CDK-208/ vol. 40 no. 9, th. 2013

CONTINUING MEDICAL EDUCATION

Akreditasi IDI – 3 SKP

Hormon Tiroid dan Efeknya pada JantungAnggoro Budi Hartopo

Bagian Kardiologi dan Kedokteran Vaskular, Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia

ABSTRAKHormon tiroid merupakan hormon yang berperan penting menjaga struktur dan fungsi jantung. Pada kondisi normal, hormon tiroid memelihara kekuatan kontraksi jantung (inotropi) untuk memenuhi kebutuhan fi siologis tubuh. Pada penyakit tiroid, baik hipertiroidisme maupun hipotiroidisme, terjadi kelainan patologis pada jantung yang disebut penyakit jantung tiroid. Kelainan patologis pada jantung akibat gangguan hormon tiroid adalah gangguan irama jantung, hipertrofi ventrikel kiri, dan gagal jantung. Mekanisme kerja hormon tiroid meliputi efek genomik dan non-genomik pada kardiomiosit yang memberikan efek fenotipik jangka pendek maupun jangka panjang pada jantung. Efek genomik meliputi modifi kasi proses transkripsi gen pada kardiomiosit, sedangkan efek non-genomik meliputi ikatan pada reseptor membran dan protein sitoplasma kardiomiosit.

Kata kunci: hormon tiroid, kardiomiosit, reseptor tiroid

ABSTRACTThyroid hormone is essential for maintaining structure and function of the heart. In normal condition, thyroid hormone preserves the strength of heart contraction (inotropy) to meet physiological demand. In thyroid diseases, either hyperthyroidism or hypothyroidism, caused pathologic heart abnormalities called thyroid heart diseases. The patologic heart abnormalities due to thyroid hormone disorders are dysrythmia, left ventricular hypertrophy and heart failure. The mechanism of action of thyroid hormone includes genomic and non-genomic types on cardiomyocyte that give short and long term phenotypic eff ects to the heart. Genomic eff ect includes modifi cation of gene transcription in cardiomyocyte, whereas non-genomic eff ect includes ligation to membrane receptors and cytoplasmic proteins of cardiomyocytes. Anggoro Budi Hartopo. Thyroid Hormone and It’s Eff ect on the Heart.

Key words: thyroid hormone, cardiomyocyte, thyroid receptor

648

CONTINUING MEDICAL EDUCATION

CDK-208/ vol. 40 no. 9, th. 2013

EFEK MOLEKULER HORMON TIROID PADA JANTUNGPengaruh hormon tiroid pada fungsi fi siologis jantung sangat dipengaruhi oleh kadar serum T3. Hal ini karena jantung tidak mempunyai aktivitas 5’-monodeiodinase, sehingga ambilan T3 dari peredaran darah merupakan sumber hormon tiroid utama pada kardiomiosit1; T3 bekerja pada kardiomiosit secara genomik dan non-genomik.

T3 bekerja secara genomik melalui ikatan dengan TR yang terletak dalam nukleus kardiomiosit. Aktivasi kompleks TR-RXR-TRE oleh T3 meningkatkan proses transkripsi dan ekspresi gen-gen yang menyandi protein-protein struktural dan pengatur beserta enzim-enzim penting dalam kardiomiosit.5 Gen-gen pada kardiomiosit yang ekspresinya dipengaruhi oleh kompleks T3-TR-RXR-TRE dapat dikelompokkan menjadi 2 jenis. Jenis pertama adalah gen yang diatur secara positif,

berikatan dengan reseptor di dalam nukleus, melainkan berikatan dengan reseptor di membran plasma. Reseptor untuk TAM adalah trace amine associated receptors (TAAR); TAAR merupakan golongan G-protein-coupled receptors (GPCR).2

Mekanisme kerja hormon tiroid meliputi aksi genomik dan non-genomik. Aksi genomik melibatkan transkripsi gen target, sedangkan aksi non-genomik bukan melalui proses aktivasi transkripsi gen, melainkan melalui aktivasi langsung protein-protein dalam sel target. Gambar 1 menunjukkan mekanisme kerja hormon tiroid pada sel target.

Aksi genomik hormon tiroidAksi genomik hormon tiroid melibatkan aktivasi transkripsi pada promoter gen target T3 yang difasilitasi oleh TR dalam nukleus. TR merupakan faktor transkripsi nukleus yang mengenali sekuens DNA-spesifi k promoter pada gen target T3. Terdapat dua isoform TR, yaitu TRα dan TRβ.3 Ekspresi dan distribusi dua isoform tersebut bervariasi pada berbagai organ tubuh (tabel 1).

TR berikatan dengan dengan thyroid hormone response elements (TRE) dalam gen target T3. TRE merupakan sekuens heksanukleotid yang terintegrasi dalam promoter gen target T3. Ikatan TR dengan TRE bisa berupa homodimer (TR-TRE) atau membentuk heterodimer dengan retinoid X receptor / RXR (TR-RXR-TRE).3 Terdapat tiga isoform RXR, yaitu RXRα, RXRβ, dan RXRγ, yang salah satunya membentuk heterodimer dengan TR. Heterodimer dengan RXR memperkuat daya ikatan TR pada TRE sekaligus meningkatkan respons kompleks ini terhadap T3.3

T3 dalam sitoplasma mengalami translokasi ke dalam nukleus dan berikatan dengan TR. Ikatan T3 pada kompleks TR-RXR-TRE menyebabkan rekrutmen ko-aktivator yang mengubah konformasi kompleks ini. Konformasi baru ini mengaktifkan kompleks TR-RXR-TRE untuk memulai aktivitas transkripsi.3 Selain dalam nukleus, TR juga ditemukan dalam mitokondria, yang merupakan varian dari TRα. Varian reseptor ini juga berikatan dengan TRE dan T3 untuk memulai proses transkripsi dalam gen mitokondria.4

Aksi non-genomik hormon tiroidHormon tiroid bekerja secara non-genomik

melalui aktivasi sinyal yang dimulai dari ikatan T4 atau T3 pada reseptor di membran plasma dan ikatan langsung T4 atau T3 pada protein-protein spesifi k dalam sitoplasma. Reseptor pada membran plasma sebagai ligan T3 atau T4 adalah integrin αVβ3. Ikatan T3 atau T4 pada integrin αVβ3 mengaktifkan jalur kaskade MAPK dan ERK1/2, yang menyebabkan berbagai tingkatan aktivasi seluler.3 Protein spesifi k dalam sitoplasma yang berikatan dengan T3 atau T4 adalah ERK1/2 dan PI3-K, yang menimbulkan beberapa respons fi siologis.2,3 Efek-efek yang terjadi akibat aksi non-genomik hormon tiroid meliputi pengaktifan Ca2+-ATPase dan Na-K-ATPase pada membran plasma, peningkatan ambilan (uptake) 2-deoksiglukosa, pengatur pertukaran Na+/H+, peningkatan infl uks Na+ ke dalam sel, peningkatan proliferasi seluler pada sel tumor, pacuan angiogenesis, pacuan polimerisasi aktin, dan fasilitasi pergerakan TR dari sitoplasma ke nukleus.3

Tabel 1 Distribusi isoform TR pada berbagai organ tubuh dan kadar ekspresivitasnya3

Isoform TROrgan yang mengekspresi

Kadar tinggi Kadar rendah

TRα1TRα2TRβ1TRβ2TRβ3

OtakOtakGinjal, hati, otak, jantung, tiroid Otak, retina, telinga dalamGinjal, hati, paru

Ginjal, otot skelet, paru, jantung, testis, hatiGinjal, otot skelet, paru, jantung, testis, hatiOtot skelet, paru, limpaParu, jantungOtot skelet, limpa, otak, jantung

Gambar 1 Mekanisme aksi hormon tiroid (T3, T4 dan TAM) di dalam sel target, baik secara genomik dan non-genomik2,3

649

CONTINUING MEDICAL EDUCATION

CDK-208/ vol. 40 no. 9, th. 2013

yaitu gen-gen yang mengalami peningkatan aktivitas transkripsi akibat T3. Gen ini antara lain gen alfa-miosin rantai berat, Ca2+-ATPase retikulum sarkoplasma, Na+-K+-ATPase, reseptor adrenergik beta-1, atrial natriuretic hormone (ANP), dan voltage-gated potassium channels.1 Gen alfa-miosin rantai berat menyandi protein kontraktil rantai berat alfa-miosin yang merupakan serabut otot tipe cepat dalam fi lamen tebal pada kardiomiosit.1,5 Gen Ca2+-ATPase retikulum sarkoplasma menyandi protein SERCa2 dalam membran retikulum sarkoplasma, yang mengatur ambilan kalsium dari sitoplasma ke dalam retikulum sarkoplasma selama fase diastolik jantung.5 Ambilan kalsium ini menurunkan kadar kalsium dalam sitoplasma yang penting dalam memperlama fase diastolik. Kedua gen tersebut berperan dalam pengaturan fungsi sistolik dan diastolik jantung. Gen Na+/K+-ATPase dan voltage-gated potassium channels mengatur respons elektrik dan kimiawi kardiomiosit.1 T3 meningkatkan ekspresi protein pengatur transportasi ion tersebut yang berperan dalam menghantarkan aktivitas elektrik kardiomiosit. Gen reseptor adrenergik beta-1 menyandi protein reseptor beta-1 pada membran plasma kardiomiosit, yang berfungsi sebagai penghantar respons-respons jantung terhadap pacuan simpatis dan adrenergik.1,5 Ekspresi reseptor beta-1 mengalami peningkatan akibat pengaruh T3.

Jenis kedua adalah gen yang diatur secara negatif, yaitu gen-gen yang mengalami penurunan aktivitas transkripsi akibat T3. Gen ini antara lain gen beta-miosin rantai

berat, fosfolamban, adenilil siklase tipe V dan VI, thyroid hormone receptor-1, dan Na+/Ca2+ exchanger.1,5 Gen beta-miosin rantai berat menyandi protein miosin rantai berat tipe beta pada fi lamen tebal yang merupakan ATPase miosin tipe lambat. T3 menurunkan ekspresi gen beta-miosin rantai berat sekaligus menaikkan ekspresi alfa-miosin rantai berat, menghasilkan efek hipertrofi dan peningkatan kontraktilitas kardiomiosit.6 Fosfolamban merupakan penghambat Ca2+-ATPase retikulum endoplasma dalam memompa kalsium ke dalam retikulum sarkoplasma.5 T3 menurunkan ekspresi gen fosfolamban dan sekaligus meningkatkan aktivitas SERCa2. Pada hipotiroidisme, ekspresi fosfolamban pada kardiomiosit meningkat, menyebabkan hambatan ambilan kalsium ke dalam retikulum sarkoplasma sehingga kalsium sitoplasma meningkat dan mengganggu fase diastolik.5 Tabel 2 menunjukkan gen yang dipengaruhi oleh hormon tiroid beserta efek-efek yang ditimbulkan.

Hormon tiroid juga bekerja secara non-genomik, yaitu melalui efek ekstranuklear pada kardiomiosit. Aksi ini tidak melibatkan TRE maupun transkripsi gen. Mekanisme efek non-genomik ini terjadi melalui ikatan T3 atau T4 pada reseptor dalam membran plasma, retikulum sarkoplasma, sitoskeleton, mitokondria atau elemen-elemen kontraktil kardiomiosit, dan ikatan T3 langsung pada protein spesifi k dalam sitoplasma kardiomiosit.5,6 Efek non-genomik ini muncul lebih cepat dibandingkan efek genomik hormon tiroid. Efek-efek yang terjadi

pada mekanisme non-genomik ini adalah perubahan polarisasi dan permeabilitas saluran ion untuk Na+, K+, dan Ca2+ pada membran plasma, pacuan aktivitas Ca2+-ATPase pada sarkolema dan retikulum sarkoplasma, aktivasi reseptor beta adrenergik, polimerisasi aktin, dan modulasi fungsi adenine nucleotide translocator-1 pada membran mitokondria.1,7 Pada peningkatan T3 sirkulasi dalam jangka waktu pendek, efek non-genomik lebih berperan dibanding efek genomik. Namun, pada hipotiroidisme atau hipertiroidisme jangka lama, efek genomik lebih menonjol.

HORMON TIROID DAN ARITMIAHormon tiroid memengaruhi irama jantung melalui efeknya pada saluran-saluran ion kardiomiosit. Gambaran elektrokardiografi yang paling sering pada pasien hipertiroidisme adalah sinus takikardia, fl utter atrium, dan fi brilasi atrium. Gambaran elektrokardiografi yang lain adalah blok A-V derajat I, pemendekan interval Q-T, takikardia supraventrikular, dan abnormalitas gelombang T.7 Pasien hipotiroidisme menunjukkan gambaran elektrokardiografi berupa sinus bradikardia, amplitudo kompleks QRS yang rendah (low voltage complex), pemanjangan interval P-R, pemanjangan interval Q-T, dan inversi gelombang T.7

Mekanisme aritmogenesis akibat hormon tiroid belum sepenuhnya dimengerti karena melibatkan proses yang kompleks. Proses genomik maupun non-genomik berperan serta dalam patogenesis aritmia akibat hormon tiroid. Hormon tiroid mengatur transkripsi hyperpolarization-activated cyclic

Tabel 2 Gen yang dipengaruhi oleh hormon tiroid dan respons yang dihasilkan

Gen yang diatur positif Efek genomik Efek fenotipik Aktivitas (pato)fi siologis

Rantai berat alfa-miosin Peningkatan transkripsi Peningkatan protein rantai berat alfa-miosin pada fi lamen tebal

Hipertrofi dan peningkatan kontraksi kardiomiosit

Ca2+-ATPase retikulum sarkoplasma Peningkatan transkripsi Peningkatan protein SERCa2 pada retikulum sarkoplasma

Penurunan kadar kalsium sitoplasma

Na+-K+-ATPase Peningkatan transkripsi Peningkatan protein membran transporter Peningkatan efl uks natrium

Reseptor adrenergik beta-1 Peningkatan transkripsi Peningkatan protein reseptor adrenergik beta-1 Peningkatan respons adrenergik kardiomiosit

Atrial natriuretic hormone Peningkatan transkripsi Peningkatan pro-ANP dan ANP Gangguan pengaturan garam dan keseimbangan cairan

Voltage-gated potassium channels Peningkatan transkripsi Peningkatan ekspresi Kv1.5, Kv4.2, dan Kv4.3 Peningkatan efl uks kalium

Guanine-nucleotide-regulatory proteins Peningkatan transkripsi Peningkatan guanine-nucleotide binding proteins Peningkatan aktivitas adenilat siklase dan menaikkan cAMP kardiomiosit

Gen yang diatur negatif Efek genomik Efek fenotipik Aktivitas (pato)fi siologis

Rantai berat beta-miosin Penurunan transkripsi Penurunan protein rantai berat beta-miosin pada fi lamen tebal

Hipertrofi dan peningkatan kontraksi kardiomiosit

Fosfolamban Penurunan transkripsi Peningkatan aktivitas fosfolamban Penghambatan aktivitas SERCa2

Adenilil siklase tipe V dan VI Penurunan transkripsi Penurunan adenilat siklase Penurunan konsentrasi cAMP intraseluler

T3 nuclear receptor- α1 Penurunan transkripsi Penurunan TRα1 Penghambatan aktivitas transkripsi oleh TRα1

Na+/Ca2+ exchanger Penurunan transkripsi Penurunan Na+/Ca2+ exchanger membran plasma Penghambatan infl uks natrium dan efl uks kalsium

650

CONTINUING MEDICAL EDUCATION

CDK-208/ vol. 40 no. 9, th. 2013

nucleotide-gated channels 2/4 yang berperan dalam memulai impuls jantung pada pacemaker.7 Efek hormon tiroid terhadap overekspresi beta-1-adrenergic receptor pada kardiomiosit menyebabkan hipersensitivitas kardiomiosit terhadap respons adrenergik yang mengakibatkan kenaikan kadar cAMP intraseluler. Kenaikan cAMP ini mempercepat fase depolarisasi diastolik yang meningkatkan laju jantung.1 Hormon tiroid menyebabkan perubahan ekspresivitas dan aktivitas protein-protein saluran ion pada membran plasma, protein-protein saluran ion yang menghubungkan antar-kardiomiosit, sistem konduksi jantung, dan protein-protein sistem transpor kalsium.7 Protein-protein pengatur ion dan sistem konduksi ini dipacu oleh T3 atau T4 dan mengaktifkan jalur aktivasi intraseluler yang meningkatkan eksitabilitas dan menyebabkan hiperresponsivitas kardiomiosit, sehingga muncul berbagai bentuk aritmia jantung.

HORMON TIROID DAN HIPERTROFI JANTUNGHipertrofi jantung akibat hormon tiroid menyerupai hipertrofi fi siologis akibat pembebanan atau olah fi sik (exercise) yang berkelanjutan. Hipertrofi fi siologis ini ditandai dengan peningkatan kadar SERCa2, peningkatan kadar protein alfa-miosin rantai berat pada fi lamen tebal dan penurunan kadar protein beta-miosin rantai berat pada fi lamen tebal.5 T3, melalui mekanisme kerja genomik, memacu transkripsi protein-protein struktural yang menyebabkan proliferasi dan hipertrofi kardiomiosit. Mekanisme non-genomik, melalui ikatan T3 dengan ligannya dalam sitoplasma, turut berperan dalam hipertrofi jantung melalui aktivasi jalur PI3K yang meningkatkan sintesis protein-protein

struktural pada kardiomiosit sehingga terjadi hipertrofi fi siologis.8 T3 meningkatkan polimerisasi aktin menjadi protein-protein kontraktil fungsional yang memperkuat kontraktilitas kardiomiosit.3

Aktivitas T3 memengaruhi fungsi diastolik dan sistolik jantung. Aktivasi SERCa2 dalam retikulum sarkoplasma oleh T3 menyebabkan penurunan kalsium sitoplasma yang meningkatkan relaksasi ventrikel kiri. Dalam waktu bersamaan, T3 menghambat fosfolamban sehingga fungsi fosfolamban dalam menghambat kerja SERCa2 terblokir. Hasil akhirnya adalah perbaikan fungsi diastolik ventrikel kiri. T3 berefek langsung dalam fungsi kontraktil kardiomiosit melalui peningkatan kadar protein alfa-miosin rantai berat (yang mempunyai fungsi kontraktilitas tinggi) dan penurunan kadar protein beta-miosin rantai berat (yang mempunyai fungsi kontraktilitas rendah).5,9 Aktivasi T3 terus-menerus pada kardiomiosit, seperti pada kondisi hipertiroidisme, menyebabkan kenaikan massa ventrikel kiri yang berpotensi mengganggu fungsi pengisian akhir diastolik.10 T3 juga memacu neovaskularisasi sekaligus menghambat apoptosis kardiomiosit yang mengalami hipertrofi sehingga memperberat hipertrofi yang terjadi.8

HORMON TIROID DAN GAGAL JANTUNGPada gagal jantung, gangguan tiroid yang paling sering ditemukan adalah penurunan kadar T3 dalam sirkulasi. Sekitar 10-30% pasien gagal jantung mempunyai kadar T3 rendah, yang dikenal dengan low thyroid syndrome atau euthyroid sick syndrome.11 Turunnya kadar T3 serum berhubungan dengan penurunan transkripsi gen alfa-miosin rantai berat maupun

gen SERCa2. Efek fenotipik yang ditemukan adalah penurunan kontraktilitas ventrikel kiri dan peningkatan waktu relaksasi ventrikel kiri, yang menyebabkan perburukan fungsi sistolik dan diastolik jantung.9 Penurunan kadar T3 juga menurunkan polimerisasi aktin pada sarkomer, menyebabkan gangguan struktural dan susunan geometri kardiomiosit, yang memengaruhi kontraktilitas jantung.9 Selain hipertrofi fi siologis, stimulasi hormon tiroid jangka lama dapat memacu sinyal-sinyal intraseluler yang menyebabkan hipertrofi patologis. Hipertrofi patologis akibat T3 difasilitasi oleh protein sitoplasma, yaitu transforming growth factor β-activated kinase 1 (TAK-1).12

Baik hipotiroidisme maupun hipertiroidisme dalam jangka lama dapat menyebabkan gagal jantung. Hipotiroidisme menyebabkan gangguan pertukaran kalsium kardiomiosit dan perubahan susunan protein kontraktil kardiomiosit.10,13 Efeknya adalah penurunan relaksasi kardiomiosit dan gangguan pengisian diastolik ventrikel kiri sehingga, secara klinis, terjadi pengurangan kontraktilitas jantung dan curah jantung.13 Hipertiroidisme menyebabkan kenaikan massa ventrikel kiri yang dapat menimbulkan efek berupa gangguan pengisian diastolik ventrikel kiri.10,13

SIMPULANHormon tiroid memengaruhi kerja jantung, baik sistolik maupun diastolik. Mekanisme kerja hormon tiroid pada kardiomiosit meliputi aksi genomik dan non-genomik. Gangguan hormon tiroid, baik hipotiroidisme maupun hipertiroidisme, dapat menimbulkan efek berupa gangguan struktural dan fungsional jantung, seperti gangguan irama jantung, hipertrofi ventrikel kiri, dan gagal jantung.

DAFTAR PUSTAKA

1. Klein I, Danzi S. Thyroid disease and the heart. Circulation. 2007;116:1725-35.

2. Brix K, Fuhre D, Biebermann H. Molecules important for thyroid hormone synthesis and action - Known facts and future perspectives. Thyroid Research. 2011;4(Suppl 1):S9.

3. Cheng S-Y, Leonard JL, Davis PJ. Molecular aspects of thyroid hormone actions. Endocrine Rev. 2010;31:139-70.

4. Weitzel JM, Iwen KA. Coordination of mitochondrial biogenesis by thyroid hormone. Mol Cell Endocrin. 2011;342:1-7.

5. Dillmann W. Cardiac hypertrophy and thyroid hormone signaling. Heart Fail Rev. 2010; 15:125-32.

6. Dahl P, Danzi S, Klein I. Thyrotoxic cardiac disease. Curr Heart Fail Rep. 2008;5:170-6.

7. Tribulova N, Knezl V, Shainberg A, Seki S, Soukup T. Thyroid hormones and cardiac arrhythmias. Vasc Pharm. 2010;52:102-12.

8. Ojama K. Signaling mechanisms in thyroid hormone-induced cardiac hypertrophy. Vasc Pharm. 2010;52:113-9.

9. Galli E, Pingitore A, Iervasi G. The role of thyroid hormone in the pathophysiology of heart failure: Clinical evidence. Heart Fail Rev. 2010;15:155-69.

10. Biondi B, Cooper DS. The clinical signifi cance of subclinical thyroid dysfunction. Endocrin Rev. 2008;29:76-131.

11. Rhee SS, Pearce EN. The endocrine system and the heart: A review. Rev Esp Cardiol. 2011;64:220-31.

12. Wang Y-Y, Morimoto S,Du C-K, Lu Q-W, Zhan D-Y, Tsutsumi T, et al. Up-regulation of type 2 iodothyronine deiodinase in dilated cardiomyopathy. Cardiovasc Res. 2010;87:636–46.

13. Kahaly GJ, Dillmann WH. Thyroid hormone action in the heart. Endocrin Rev. 26;5:704-28.