BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1. Penuaan

2.1.1 Definisi Penuaan

Penuaan merupakan suatu proses alami yang pasti dialami oleh setiap

individu di muka bumi ini. Penuaan adalah suatu proses menurunnya hingga

menghilangnya kemampuan jaringan untuk memperbaiki diri atau mengganti diri

dan mempertahankan struktur dan fungsi normalnya, sehingga tidak dapat

bertahan serta memperbaiki kerusakan yang diderita. Dengan begitu manusia akan

mengalami berbagai tanda dan proses penuaan yang pada dasarnya dibagi menjadi

2 bagian, yaitu tanda fisik seperti massa otot berkurang, kadar lemak yang

meningkat, kulit berkerut, daya ingat menurun, fungsi seksual dan reproduksi

terganggu, serta kemampuan kerja menurun, juga dapat ditemukan tanda psikis

seperti menurunnya gairah hidup, sulit tidur, mudah cemas, mudah tersinggung

dan perasaan merasa tidak berarti lagi (Pangkahila, 2011).

Proses penuaan tidak terjadi begitu saja, namun berlangsung melalui 3 tahap

yaitu tahap subklinik pada usia 25-35 tahun dimana mulai terjadi penurunan

berbagai level hormon namun tidak terlihat dari luar sehingga dianggap usia muda

dan normal, kemudian masuk ke tahap transisi pada usia 35-45 tahun dimana level

hormon mulai menurun hingga 25%, masa otot berkurang, komposisi lemak tubuh

bertambah, pada tahap ini gejala mulai muncul dan berlanjut ke tahap klinik pada

usia 45 tahun ke atas dimana penurunan level hormon terus berlanjut, penyakit

2

kronis mulai terlihat lebih nyata, sistem organ tubuh mulai mengalami kegagalan,

disfungsi seksual merupakan keluhan yang penting (Pangkahila, 2011).

2.1.2 Penyebab Penuaan

Setelah mencapai usia dewasa, secara alami seluruh komponen tubuh tidak

dapat berkembang lagi. Terdapat 2 faktor yang mempengaruhi, yaitu faktor

internal dan faktor eksternal. Beberapa faktor internal adalah radikal bebas,

hormon yang berkurang, proses glikosilasi, metilasi, apoptosis, sistem kekebalan

yang menurun dan genetik. Faktor eksternal yang utama adalah pola hidup yang

tidak sehat, kebiasaan yang salah, polusi lingkungan, stres, kemiskinan dan diet

yang tidak sehat (Pangkahila, 2011).

Terdapat banyak teori yang menjelaskan tentang proses penuaan, namun

terdapat 4 teori utama yang saling melengkapi satu sama lain untuk terjadinya

proses penuaan di antaranya adalah :

2.1.2.1 Teori Wear and Tear

Teori ini dikenal juga dengan teori pakai dan rusak, diperkenalkan pertama

kali tahun 1882 oleh August Weismann yang merupakan seorang ahli biologi dari

Jerman yang pada prinsipnya menyatakan bahwa tubuh dan sel akan rusak karena

penggunaan dan disalahgunakan, baik penggunaan secara alami apalagi

penyalahgunaan. Kerusakan yang terjadi tidak terbatas pada organ melainkan juga

terjadi di tingkat sel. Pada usia muda, kerusakan yang terjadi dapat diatasi atau

dikompensasi karena sistem perbaikan dan pemeliharan yang masih baik, tetapi

3

seiring dengan bertambahnya umur, tubuh mulai kehilangan kemampuan

memperbaiki kerusakan karena penyebab apapun. Teori ini juga meyakini

pemberian suplemen yang tepat dan pengobatan yang tidak terlambat dapat

membantu mengembalikan proses penuaan dengan merangsang kemampuan

tubuh untuk melakukan perbaikan dan mempertahankan organ tubuh dan sel

(Goldman dan Klatz, 2003; Pangkahila, 2011).

2.1.2.2 Teori Neuroendokrin

Teori ini berdasarkan pada peranan berbagai hormon yang mengatur

fungsi tubuh. Hormon dikeluarkan oleh beberapa organ yang dikendalikan oleh

hipotalamus. Fungsi hormon mengatur dan memperbaiki fungsi tubuh. Pada usia

muda, berbagai hormon masih berfungsi baik dalam mengendalikan berbagai

fungsi organ tubuh. Ketika manusia menjadi tua, produksi hormon menurun,

fungsi tubuh menjadi terganggu. Beberapa contoh yang sering ditemui adalah

menopause pada wanita dimana terjadi penurunan hormon estrogen yang terjadi

karena proses penuaan, lebih jauh kualitas hidup menurun karena berbagai

keluhan yang muncul sebagai akibatnya, juga terjadinya penurunan kadar hormon

testosteron pada pria yang dimulai sejak usia 30 tahun dan terus menurun yang

kemudian menimbulkan berbagai keluhan yang disebut andropouse (Pangkahila,

2011).

4

2.1.2.3 Teori Kontrol Genetika

Teori terfokus pada kode genetik yang ada dalam DNA, meskipun seluruh

aspek diwariskan dalam gen tiap individu, waktu jam biologis tergantung pada

pola hidup penuaan masing-masing individu. Tiap individu memiliki jam biologis

yang telah diatur waktunya. Berhentinya jam biologis menandakan proses

penuaan dan meninggal (Goldman dan Klatz, 2003).

2.1.2.4 Teori Radikal Bebas

Radikal bebas adalah molekul tidak stabil yang sangat reaktif karena

mempunyai elektron tidak berpasangan pada orbit luarnya, dapat bereaksi dengan

molekul lain, menimbulkan reaksi berantai yang sangat destruktif (Goldman dan

Klatz, 2003).

Radikal bebas dihasilkan dari pembakaran gula dan lemak yang kita

konsumsi untuk memberikan energi pada tubuh kita. Radikal bebas merusak

membran sel, kode DNA, enzim, protein, dan akhirnya terjadi kerusakan pada

seluruh organ. Kerusakan terjadi mulai dari lahir dan terus berlanjut hingga

meninggal. Pada usia muda, dampak penggantian sel yang masih berfungsi baik.

Seiring dengan usia bertambah, akumulasi kerusakan akibat radikal bebas akan

mengganggu metabolisme sel, terjadilah mutasi sel yang mengakibatkan

timbulnya kanker dan kematian (Goldman dan Klatz, 2003).

Antioksidan diyakini dapat menghambat kerusakan akibat radikal bebas

dimana superoksid dismutase pada antioksidan dapat mengubah radikal oksigen

5

menjadi hidrogen peroksida yang mengakibatkan degradasi oleh enzim katalase

menjadi oksigen dan air (Pangkahila, 2011).

2.1.3 Anti-Aging Medicine

Perkembangan ilmu Anti-Aging Medicine telah membawa konsep baru di

dunia kedokteran dimana berdasarkan konsep baru ini manusia tetap dapat hidup

dengan kualitas yang prima walaupun usia semakin menua, bahkan proses

penuaan dapat diperlambat, ditunda atau dihambat dan usia harapan hidup dapat

menjadi lebih panjang dengan kualitas hidup yang baik. Proses penuaan

sebenarnya dapat dianggap sebagai penyakit yang dapat dicegah dan diobati.

Dengan mencegah proses penuaan, maka fungsi berbagai organ tubuh dapat

dipertahankan agar tetap optimal (Pangkahila, 2011).

2.2. Pronojiwo

2.2.1 Deskripsi Pronojiwo

Pronojiwo (Euchresta horsfieldii (Lesch.) Benn) adalah salah satu jenis

tumbuhan obat yang hidup di daerah pegunungan dan cukup dikenal oleh

masyarakat. Tumbuhan ini juga termasuk dalam kategori dua ratus tumbuhan

langka Indonesia (Mogea et al., 2001). Di Bali dikenal dengan nama Purnajiwa,

sedangkan di Jawa dikenal sebagai Pronojiwo. Para balian usada (dukun pengobat

tradisional Bali) percaya bahwa biji Pronojiwo dapat digunakan sebagai obat kuat

penambah gairah seksual sehingga banyak dijadikan target eksplorasi masyarakat

sekitar hutan secara sporadis (Lemmens dan Bunyapraphatsara, 2003).

6

(A) (B) (C)

Gambar 2.1. Biji (A), Bunga (B) dan Pohon Pronojiwo (C) (Tirta et al, 2010).

2.2.2. Morfologi Pronojiwo

Morfologi Pronojiwo dapat dideskripsikan sebagai berikut : tanaman perdu

atau semak, tegak, tinggi mencapai 2 m. Batang mempunyai percabangan agak

jarang. Daun majemuk, tersusun spiral, berjumlah 3-5 helai, bentuk melonjong

atau membulat telur, agak berdaging. Perbungaannya berbentuk tandan, tegak,

berbulu halus, panjang 4-12 cm. Bunganya kecil, berwarna putih kekuningan,

berbentuk seperti kupu-kupu. Buahnya kecil, mengkilap, berbentuk lonjong,

panjang 1-2 cm, ketika belum masak berwarna hijau dan saat masak berwarna

hitam kebiruan, tiap buah berisi atau mengandung satu biji. Biji berbentuk lonjong

(Lemmens dan Bunyapraphatsara, 2003). Biasanya buah mulai masak sekitar

bulan Agustus sampai September (Siregar et al., 2004). Umumnya Pronojiwo

tumbuh secara mengelompok di hutan sekunder dan lereng gunung dengan

7

ketinggian antara 1.000-2.000 m dpl. Pronojiwo dapat pula dijumpai di kawasan

lainnya di Asia, seperti India, Filipina, dan di Indonesia tersebar di Sumatera,

Jawa dan Bali. Secara sistematis Pronojiwo dapat diklasifikasikan sebagai berikut

(Lemmens dan Bunyapraphatsara, 2003) :

Divisi : Spermatophyta

Subdivisi : Angiospermae

Kelas : Dicotyledonae

Bangsa : Resales

Suku : Fabaceae

Marga : Euchresta

Jenis : Euchresta horsfieldii (Lesch.) Benn.

2.2.3. Kandungan Pronojiwo

Hasil analisis kimia menunjukkan bahwa dari 40 senyawa kimia yang

ditemukan, senyawa Kaur-16- ene tertinggi terdapat di akar (51,29%) dan batang

(36,13%). Selanjutnya senyawa asam palmitat ditemukan pada akar (16,07%),

batang (34,79%), daun (23,55%), kulit biji (13,79%), dan biji (36,13%). Hasil

analisis dari 8 senyawa di Laboratorium Universitas Udayana, diketahui

kandungan Vitamin C tertinggi terdapat pada kulit biji (2.254,32 mg/100 g) dan

antioksidan tertinggi ditemukan pada daun (126,94 ppm) (Tirta et al., 2010).

Tingginya kadar antioksidan dapat digunakan untuk mengikat radikal

bebas yang merupakan salah satu penyebab timbulnya penyakit. Antioksidan

8

merupakan zat yang dapat memperlambat proses oksidasi. Oksidasi adalah jenis

reaksi kimia yang melibatkan pengikatan oksigen, pelepasan hidrogen, atau

pelepasan elektron. Proses oksidasi adalah peristiwa alami yang terjadi di alam

dan dapat terjadi dimana-mana tak terkecuali di dalam tubuh kita. Vitamin C dan

vitamin E adalah salah satu antioksidan dari golongan vitamin. Terjadinya reaksi

oksidasi pada suatu tempat akan menghasilkan produk sampingan berupa radikal

bebas (OH). Tanpa kehadiran antioksidan maka radikal bebas ini akan menyerang

molekul-molekul lain di sekitarnya. Reaksi ini akan dapat menghasilkan radikal

bebas lain yang siap menyerang molekul lainnya lagi, sehingga akhirnya akan

terbentuk reaksi berantai yang sangat membahayakan. Berbeda halnya bila

terdapat antioksidan, radikal bebas akan segera bereaksi dengan antioksidan

membentuk molekul yang stabil dan tidak berbahaya (Tirta et al., 2010).

Secara tradisional khasiat biji Pronojiwo dikenal terbatas di kalangan

keluarga maupun masyarakat tertentu yakni sebagai penyegar tubuh dan sebagai

obat perangsang. Akar dan batang Pronojiwo mengandung flavonoid, isoflavon,

pterocarpan, flavonon, dan kumaronokhromon yang berfungsi sebagai anti

mikroba dan antivirus. Biji Pronojiwo mengandung alkaloid berupa cytosin

(1,5%), matrin dan matrin-N-oxid (Lemmens dan Bunyapraphatsara, 2003).

Telah dilakukan pengujian sampel di Laboratorium Analitik Universitas

Udayana dari 1 kg biji Pronojiwo yang diekstrak menghasilkan 15,28 %

fitotestosteron.

9

Tabel 2.1 Komposisi Senyawa Pronojiwo Pada Tiap Bagian Tumbuhan

No.

Nama Senyawa Kimia /Name of

Chemical compound

Komposisi senyawa kimia (%) /

Composition Chemical compound (%)

Akar /

Roots

Batang

/ Stems

Daun /

Leaves

Kulit Biji/

Skin of

seeds

Biji /

Seeds

1. 1-Undecyne 0,24 0,38

2. 2,4- Decadienal 0,65

3. 2 – Decenal 0,64

4. 2 – Tridecanone 2,4 2,41 0,22 0,17

5. 4a,6a –Dimethyloctadecahydro-

chrysene

0,98

6. 4 – Ethyloctane 0,63

7. 4 – Propylheptadecane 0,28

8. 5 – Tetradecene 1,8

9. 6 – Methyloctadecane 0,3

10. 9,12 – Octadecadienal 8,56

11. Alpa – Cedrene 1,36 0,46

12. Androstanolone 2,33

13. Arachidic Acid 0,87 0,73

14. Behenic acid 0,13 0,63

15. Caproic Acid 1,33

16. Caprylic Acid 0,12

17. Copaene 0,62

18. Curcumene 2,18 0,77 0,22

19. Dihydroactinidiolide 1,2

20. Eugenol 1,97

21. Germacrene D 2,13 0,8

22. Hexaldehyde 0,57

23. Isoamyl acetate 4

24. Isophyllocladene 1,89

25. Kaur – 16 – ene 51,29 36,13

26. Lauric acid 1,49 1,18 0,46 0,35

27. Limonene 0,96

28. Linolenic acid 0,66 8,71 1,09 1,51

29. Margaric acid 0,3 0,19 0,62

30. Methyl palmitate 0,12

31. Myristic acid 1,19 0,75 0,62

32. Naphthalene 0,44 0,91 0,2

33. Oleic acid 3,15 11,39

34. Palmitic acid 16,07 34,79 23,55 13,79 36,16

35. Pelargic acid 0,34

36. Pentadecylic acid 0,76 0,26 0,3

37. Phytol 12,88

38. Stearic acid 18,87

39. Trans – caryophyllene 0,39

40. Vitamin E 0,89

41. Antioksidan ppm GAEAC 86,08 70,07 126,94 27,83 35,48

42. Fenol 1,76 1,14 1,25 0,48 0,47

10

43. Klorofil a (ppm) - - 3.701,50 - -

44. Klorofil b (ppm) - - 2.096,70 - -

45. Klorofil – total (ppm) - - 5.798,20 - -

46. Lemak (%) 8,18 6,22 11,34 13,90 10,44

47. Protein 6,05 10,32 11,30 6,53 9,07

48. Vitamin C (mg/100 g) 520,77 516,07 571,32 2.254,32 375,25

- = tidak dianalisis / not analysed

GAEAC = Garlic acid equivalent antioxidant capacity

(Sumber : Tirta et al ., 2010)

2.2.4. Kemungkinan Proses Kerja Ekstrak Biji Pronojiwo dan Peningkatan

Hormon Testoteron

Hormon testosteron dan spermatozoa adalah dua produk utama dari testis.

Spermatogenesis berlangsung di dalam tubulus seminiferus sedangkan testosteron

diproduksi oleh sel Leydig yang letaknya pada ruang antara tubulus seminiferus

(interstisial) (Colon, 2007).

Pada tikus, diferensiasi sel Leydig pada postnatal dimulai sekitar minggu

kedua setelah kelahiran, yaitu hari ke-10. Perkembangan sel Leydig terdiri dari

beberapa tahap yaitu; pertama proliferasi sel-sel progenitor menjadi bentukan baru

(newly formed) sel Leydig, kemudian berkembang menjadi sel Leydig muda dan

terakhir menjadi sel Leydig dewasa (Mendis-Handagama dan Ariyaratne, 2001;

Chen dan Zirkin, 2009).

Penurunan jumlah sel Leydig pada testis dapat dipengaruhi oleh

bertambahnya umur, dimana semakin tua secara histologis sel Leydig banyak

menampakkan struktur yang abnormal begitu pula dengan jumlahnya juga

semakin berkurang. Selain itu menurunnya jumlah sel Leydig juga dipengaruhi

oleh faktor eksternal seperti terpapar zat kimia toksik (Chen dan Zirkin, 2009).

11

Salah satu penelitian yang dilakukan di oleh Widhiantara (2010)

Universitas Udayana menunjukkan bahwa terapi testosteron mampu

meningkatkan jumlah sel Leydig yang menurun akibat terpapar asap rokok

(Widhiantara, 2010).

Terapi testosteron dapat meningkatkan kuantitas sel Leydig fungsional.

Hal ini menunjukkan bahwa testosteron mempunyai efek regeneratif terhadap sel

Leydig dan tentunya secara langsung akan meningkatkan sekresi hormon

testosteron yang menurun akibat paparan asap rokok. Peningkatan sekresi

testosteron berpengaruh terhadap proses-proses yang terkait dengan sistem

reproduksi pada hewan coba maupun manusia (pria) secara umum (Widhiantara,

2010).

Pada tikus yang mengalami kekurangan reseptor androgen (AR-null),

terjadi kegagalan diferensiasi maupun perkembangan sel Leydig muda menjadi sel

Leydig dewasa (O’shaughnessy et al., 2002). Hal ini menunjukkan bahwa hormon

androgen khususnya testosteron memiliki peran sangat penting dalam proses

maturasi sel Leydig. Perkembangan fungsi dan morfologi sel Leydig mulai dari

sel prekursor yang berada pada daerah peritubular interstisium dan berdiferensiasi

menjadi sel-sel progenitor belum memerlukan stimulasi dari testosteron.

Testosteron membantu mengaktifkan enzim-enzim steroidogenesis seperti P450c17

dan 17β-Hydroxysteroid dehydrogenase (17β-HSD) yang menunjang aktivitas

diferensiasi sel Leydig. Peran testosteron dalam diferensiasi dan perkembangan

sel Leydig secara umum yaitu menstimulasi diferensiasi dan perkembangan sel-sel

progenitor hingga menjadi sel Leydig dewasa, menjaga proses perkembangan

12

morfologi sel Leydig muda menjadi sel Leydig dewasa, menstimulasi pergerakan

sel Leydig dewasa ke tengah-tengah ruang interstisial dan menghambat

diferensiasi sel-sel prekursor untuk menjaga jumlah sel Leydig dewasa tetap

konstan (Mendis-Handagama dan Ariyaratne, 2001). Tanpa kehadiran hormon

testosteron, sel Leydig muda masih mampu untuk berdiferensiasi namun akan

gagal untuk berkembang menjadi sel Leydig sesuai dengan karakteristik

morfologinya (O’shaughnessy et al., 2002; Misro et al., 2008).

Tanaman yang mengandung komponen-komponen seperti isoflavonoid

yang mempunyai efek menyerupai efek dari hormone sex wanita (female hormone

like-effects) yang terikat pada reseptor estrogen pada manusia yang dikenal

dengan phytoestrogen. Penelitian yang dilakukan oleh Ong dan Tan (2007)

menemukan komponen phytoandrogenic untuk pertama kalinya, dimana

phytoandrogen ini mempunyai efek androgenik pada organ tubuh. Penelitian ini

membuktikan bahwa phytoandrogen dapat berkompetisi menggeser ikatan

testosteron dengan reseptor androgen (AR) dan memberikan efek androgenik yang

lebih kuat dari testosteron sendiri. Efek androgenik yang lebih kuat tersebut

disebabkan oleh kandungan asam-asam lemak yang terikat pada tanaman (Ong

dan Tan, 2007).

Asam-asam lemak yang terkandung dalam tanaman terutama asam lemak

bebasterkonjugasi (conjugated free fatty acid) dapat meningkatkan produksi

testosteron di dalam sel Leydig dengan cara mengaktifkan cholesteryl esterase

yaitu enzim yang mengubah choleteryl ester menjadi kolesterol dimana kolesterol

adalah bahan baku untuk membuat testosteron. Selain itu conjugated free fatty

13

acid dapat menghambat ikatan testosteron dengan albumin dan SHBG, sehingga

lebih banyak testosteron bebas yang memiliki efek langsung terhadap target organ

(Bird et al., 2006).

Pengujian sampel yang digunakan pada penelitian ini dilakukan di

Laboratorium Analitik Universitas Udayana menunjukkan bahwa biji Pronojiwo

mengandung fitotestosteron sebanyak 15,28 %. Hal ini mengindikasikan bahwa

biji Pronojiwo yang mengandung fitotestosteron memiliki kemungkinan dapat

meningkatkan kadar testosteron melalui peningkatan jumlah sel Leydig (Ong dan

Tan, 2007).

2.3 Hormon Testosteron

Hormon memiliki peranan yang sangat penting bahkan mutlak pada

kehidupan manusia, bahkan sejak awal kehidupannya hormon sudah sangat

diperlukan dalam kehidupan. Hormon berasal dari bahasa Yunani “hormao” yang

berarti bergairah atau bangkit. Hormon memberikan pengaruh melalui struktur

kimianya yang unik yang dikenali oleh reseptor spesifik pada sel targetnya.

Karena peran hormon yang sangat penting maka setiap terjadi gangguan hormon

akan menyebabkan terjadinya berbagai keluhan baik bersifat fisik maupun psikis

(Pangkahila, 2011).

Hormon testosteron merupakan suatu hormon steroid androgen yang

penting dalam kehidupan seksual dan reproduksi baik wanita maupun pria,

penting untuk pertumbuhan dan perkembangan normal organ kelamin dan

reproduksi laki laki. Selain fungsinya yang berpengaruh besar terhadap kehidupan

14

seksual juga memiliki efek biologik yang penting di antaranya pada metabolisme,

integritas tulang, otot, sistem kardiovaskular dan otak. Apabila kadar hormon

testosteron mengalami penurunan, akan menyebabkan terjadinya hal-hal seperti

berkurangnya sensitivitas insulin, kelemahan otot, gangguan metabolisme

karbohidrat, gangguan fungsi kognitif, berkurangnya dorongan motivasi, lelah dan

letargi, peningkatan lemak tubuh, serta penurunan dorongan dan kemampuan

seksual (Pangkahila, 2011).

2.3.1 Struktur Molekul Hormon Testosteron

Seperti hormon steroid lain, testosteron juga berasal dari derivat kolesterol

dengan nama sistematik (memakai sistem IUPAC) : (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-

17hydroxy-10,13-dimethyldodeca hydrociclopenta [a]phenanthren-3-one

(Sherwood, 2007).

Gambar 2.2. Struktur testosteron (Sherwood, 2007)

15

2.3.2 Biosintesis Hormon Testosteron

Hormon testosteron disintesis di jaringan intersisial oleh sel Leydig

dengan menggunakan prekursor dari kolesterol. Sintesis ini dimulai dengan

mengangkut kolesterol ke membran interna mitokondria oleh protein pengangkut

steroidogenic acute regulatory protein (STAR). Setelah berada pada posisi yang

tepat, kolesterol akan bereaksi dengan enzim pemutus rantai samping P450scc dan

menjadi pregnenolon. Konversi pregnenolon menjadi testosteron dapat terjadi

dalam 2 lintasan, yaitu (Sherwood, 2007) :

1. Lintasan progesterone atau lintasan ∆4 (jalur ini dapat dilihat pada sisi

kanan gambar 2.3).

2. Lintasan dehidroepiandosteron atau lintasan ∆5 (dapat dilihat pada sisi

sebelah kiri gambar 2.3).

Gambar 2.3. Jalur Biosintesis testosteron (Brinkmann, 2009).

16

Fungsi testis dikontrol oleh 2 hormon gonadotropik yang disekresikan oleh

hipofisis anterior yaitu Luteinizing Hormon (LH) dan Folicle Stimulating

Hormon (FSH). Kedua hormon ini bekerja pada bagian testis yang berbeda. LH

bekerja pada sel Leydig (intersisial) untuk mensekresi testosteron, sedangkan FSH

bekerja pada tubulus seminiferus, dimana terdapat sel Sertoli yang berpengaruh

terhadap spermatogenesis. Sekresi dari LH dan FSH pada hipofisis anterior

distimulasi oleh hormon hipotalamus, yaitu Gonadotropin Releasing Hormon

(GnRH) (Sherwood, 2007).

Meskipun GnRH sama-sama menstimulasi sekresi dari LH dan FSH, tetapi

kadar kedua hormon ini di dalam darah tidak selalu sama banyak. Hal ini terjadi

karena adanya faktor lain yang ikut mempengaruhi. Hormon testosteron yang

merupakan produk dari stimulasi LH pada sel Leydig juga berfungsi sebagai

umpan balik negatif terhadap sekresi LH. Efek umpan balik ini terjadi melalui 2

cara yaitu testosteron menurunkan pelepasan GnRH dari hipotalamus (secara

indirek menurunkan LH dan FSH dari hipofisis anterior) dan juga secara langsung

bekerja pada hipofisis anterior untuk menurunkan sekresi LH (Sherwood, 2007).

Sedangkan inhibisi spesifik untuk mengontrol sekresi FSH diatur oleh

hormon inhibin, yang diproduksi oleh sel sertoli. Inhibin bekerja secara langsung

pada hipofisis anterior untuk menghambat sekresi FSH (Sherwood, 2007).

17

Gambar 2.4. Aksis Hipotalamus-Hipofisis-Testis (Finlayson et al., 2007)

Hormon testosteron pada pria diproduksi oleh sel Leydig di dalam testis

sebanyak 95% sedangkan sisanya diproduksi oleh cortex adrenal. Pada pria

setelah pubertas, kadar testosteron serum berkisar antara 300-1000 ng/dL (rata-

rata 611±186 ng). Pada pria, 98% testosteron terikat pada protein plasma, yang

meliputi albumin dan steroid hormon-binding globulin (SHBG). Sisanya sebesar

2% merupakan testosteron bebas karena beredar dalam keadaan tidak terikat pada

protein apapun yang mengalir dalam darah. Persentase testosteron yang terikat

pada SHBG bervariasi antar individu, tetapi pada umumnya sekitar 40-80% dari

testosteron yang beredar (Pangkahila, 2011).

18

Testosteron yang terikat tidak berfungsi pada proses metabolisme. Selain

testosteron bebas, juga terdapat bioavailable testosteron yaitu testosteron bebas

dan testosteron yang terikat pada albumin serum. Ikatan albumin pada testosteron

relatif lebih lemah dibandingkan dengan ikatan pada SHGB, sehingga keadaan ini

memungkinkan testosteron yang terikat pada albumin juga berfungsi pada

metabolisme (Pangkahila, 2011).

Testosteron yang tidak terikat pada jaringan, dengan cepat akan diubah

oleh hati menjadi androsteron dan dehidroepiandosteron, kemudian secara

serempak dikonfigurasikan sebagai glukoromida dan sulfat kemudian

diekskresikan ke usus melalui empedu ataupun ke dalam urin melalui ginjal

(Guyton et al., 2001).

2.3.3 Fungsi Hormon Testosteron

Hormon testosteron merupakan hormon androgen utama di dalam

sirkulasi darah. Fungsi testosteron tidak hanya dalam aspek seksual dan

reproduksi tapi juga mempunyai peranan pada berbagai organ tubuh, yaitu pada

otot, lemak, tulang, otak, sistem haematopoesis dan sistem imun ( Pangkahila,

2011) .

Secara sistematis hormon testosteron memiliki fungsi di antaranya:

1. Mempengaruhi sistem reproduksi pada saat sebelum lahir

Saat janin dan sebelum lahir, sekresi testosteron pada janin akan

mengakibatkan penurunan testis ke dalam skrotum, maskulinisasi sistem

reproduksi, dan pembentukan genitalia eksternal.

19

2. Mempengaruhi jaringan seks spesifik setelah lahir

Hormon testosteron terutama memegang peranan pada masa pubertas

yaitu usia 10-14 tahun, dimana akan terjadi maturasi dari sistem

reproduksi yang sebelumnya tidak berfungsi menjadi berfungsi dan

mempunyai kemampuan untuk bereproduksi. Pada masa pubertas, sel

Leydig mulai mensekresi hormon testosteron. Testosteron inilah yang

bertanggung jawab untuk pertumbuhan dan perkembangan seluruh sistem

reproduksi laki-laki. Sekresi testosteron berpengaruh terhadap terjadinya

pembesaran testis dan dimulainya produksi sperma untuk pertama kalinya,

terjadinya pembesaran glandula seksual aksesoris dan pembesaran penis

serta skrotum. Setelah masa pubertas, sekresi testosteron dan

spermatogenesis terjadi secara terus-menerus seumur hidup seorang laki-

laki, meskipun produksinya akan berkurang secara bertahap setelah umur

45 atau 50 tahun keatas. Penurunan level testosteron dan produksi sperma

ini tidak disebabkan oleh penurunan stimulasi testis tetapi kemungkinan

besar terjadi karena perubahan degenerasi yang berkaitan dengan penuaan

yang terjadi pada pembuluh darah kecil di testis. Penurunan ini sering

disebut sebagai andropause.

3. Fungsi lain yang berkaitan dengan reproduksi

Testosteron mengatur perkembangan libido dan mempertahankan libido

pada seorang laki-laki dewasa. Libido pada manusia dipengaruhi oleh

berbagai faktor, di antaranya adalah interaksi sosial dan faktor emosional.

20

Testosteron juga berfungsi sebagai umpan balik negatif untuk mengontrol

produksi hormon gonadotropin dari hipofisis anterior.

4. Fungsi perkembangan seksual sekunder

Perkembangan dan pemeliharaan seksual sekunder laki-laki bergantung

pada testosteron, hal ini termasuk pada:

• Pertumbuhan rambut (contoh: janggut, rambut dada).

• Suara yang lebih rendah akibat dari pembesaran laring dan

penebalan pita suara.

• Kulit yang lebih tebal.

• Konfigurasi tubuh laki-laki, contohnya bahu yang lebar, tangan

yang besar dan kaki yang lebih berotot sebagai akibat dari

penyimpanan protein.

5. Fungsi non reproduksi

Testosteron juga mempunyai efek anabolik protein dan pertumbuhan

tulang yang akan mengarah pada pembentukan fisik laki-laki yang lebih

berotot dan pertumbuhan yang cepat selama masa pubertas. Testosteron

juga menstimulasi sekresi kelenjar minyak (Sherwood, 2007).

2.3.4 Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Kadar Hormon Testosteron

Banyak faktor yang dapat mempengaruhi penurunan kadar hormon

testosteron di antaranya terdapat faktor eksternal yaitu alkohol, obat-obatan,

trauma testis, infeksi dan merokok sementara faktor internal dipengaruhi oleh

21

penuaan, obesitas, kurang tidur, penyakit kronis dan tumor testis. Alkohol

mempunyai pengaruh yang sangat besar terhadap kadar hormon testosteron.

Hubungan antara kadar alkohol dalam darah dengan konsentrasi testosteron

berpengaruh secara berbanding terbalik, hal ini terjadi akibat munculnya enzim

inhibisi pada testis yang menurunkan konversi kolesterol menjadi testosteron.

Pada keadaan intoksikasi, terjadi penurunan kadar testosteron kira-kira 25% dan

hal ini akan terus berlangsung selama 10-16 jam setelah kadar alkohol dalam

darah kembali normal. Berbeda dengan testosteron, kadar LH akan meningkat

dibawah pengaruh alkohol. Hal ini merupakan respons tubuh dalam mencapai

homeostasis testosteron. Obat lain yang dapat menekan kadar testosteron adalah

analgesik seperti aspirin dan kodein, obat-obatan ini tidak mempengaruhi testis

tetapi bekerja pada hipofisis dengan cara menurunkan sekresi LH. Semakin kuat

efek analgesik yang digunakan, maka akan semakin menurunkan kadar

testosteron. Selain oleh alkohol dan obat-obatan, hal lain yang juga berpengaruh

adalah tingkat emosi seseorang, dimana kadar testosteron sangat sensitif terhadap

status emosional seseorang. Stres yang diakibatkan oleh pekerjaan dan hubungan

personal dapat mengakibatkan penurunan sekresi testosteron yang berlangsung

lama (tidak seperti sekresi hormon adrenal yang pada awalnya meningkat dan

kemudian kembali pada keadaan semula bila stres berlangsung lama). Sebaliknya,

status emosi yang positif dapat meningkatkan kadar hormon testosteron

(Woodhouse, 2003) .

22

2.4.Tikus Putih (Rattus norvegicus) Jantan Sebagai Hewan Coba

Dalam dunia kedokteran dan pengobatan tidak jarang melibatkan

penggunaan hewan coba dalam penelitiannya. Ada dua sifat yang membedakan

tikus dari hewan percobaan lain, yaitu tikus tidak dapat muntah karena struktur

anatomi yang tidak lazim di tempat oesephagus bermuara karena ke dalam

lambung dan tikus tidak mempunyai kandung empedu (Smith et al.,1988).

Pada penelitian ini menggunakan tikus putih jantan usia 18 bulan yang

setara dengan usia manusia 45 tahun. Karena pada manusia usia 45 tahun, sudah

mulai terjadi penurunan kadar hormon testosteron. Tikus putih jantan juga

mempunyai kecepatan metabolisme obat lebih cepat dan kondisi biologis tubuh

yang lebih stabil dibanding tikus betina (Sengupta, 2013).

Tikus putih sebagai hewan percobaan relatif lebih resisten terhadap

infeksi, tidak begitu bersifat fotofobik seperti halnya mencit dan kecenderungan

untuk berkumpul dengan sesamanya tidak begitu besar. Aktivitasnya tidak

terganggu oleh adanya manusia di sekitarnya. Tikus putih jantan juga jarang

berkelahi seperti mencit jantan. Tikus putih dapat tinggal sendirian dalam kandang

dan hewan ini lebih besar dibandingkan dengan mencit, sehingga untuk percobaan

laboratorium tikus putih lebih menguntungkan daripada mencit (Smith et al.,

1988).

23

Gambar 2.5. Tikus putih (Rattus norvegicus) sebagai hewan coba

(Ramesh, 2010)

Menurut hasil penelitian yang dilakukan oleh Noguchi, dkk (1993) yang

mengukur kadar testosteron dalam darah tikus terkait dengan usia tikus yang

dihitung dalam minggu, dimana penelitian ini dilakukan pada tikus sejak usia 3

minggu sampai 25 minggu. Sejak usia 10 minggu kadar testosteron terus

meningkat sampai level maksimal di usia 10 minggu. Setelah usia 10-25 minggu

kadar testosteron plasma tikus terus menurun, hal ini dapat terlihat pada gambar

2.6.

Gambar 2.6 Kadar Testosteron pada Tikus (Noguchi et al., 1993)