BAB II

KAJIAN PUSTAKA

2.1 Obesitas

2.1.1 Definisi

Obesitas didefinisikan sebagai akumulasi lemak yang berlebih atau abnormal

yang berisiko mengganggu kesehatan (WHO, 2014).

Metode untuk mengukur berat badan anak berbeda berdasarkan usia. Untuk anak

usia 0-5 tahun dipergunakan WHO Child Growth Standards 2006. Sedangkan

untuk anak usia 5-19 tahun, WHO mengembangkan Growth Reference Data yang

merupakan rekonstruksi dari standar National Center for Health Statistics

(NCHS)/WHO 1977 dan menggunakan data NCHS dilengkapi dengan data dari

standar WHO dengan sampel anak-anak usia hingga 5 tahun. Obesitas

didiagnosis bila didapatkan Indeks Massa Tubuh (IMT) lebih dari dua standar

deviasi berdasarkan umur dan jenis kelamin. (WHO, 2008).

2.1.2 Patogenesis dan etiologi

2.1.2.1 Gangguan pada kontrol homeostasis keseimbangan energi

Pada individu dengan obesitas, kadar leptin meningkat bila dibandingkan

individu dengan berat badan normal. Konsentrasi leptin proporsional dengan

massa lemak tubuh baik pada individu dengan obesitas maupun tidak. Obesitas

bukan merupakan akibat dari defisiensi leptin yang bersirkulasi, tetapi lebih

karena resistensi terhadap leptin. Resistensi ini bisa terjadi pada tingkat sirkulasi

ataupun pada transpor leptin ke sistem saraf pusat (Gurevich-Panigrahi dkk.,

2009; National Collaborative on Childhood Obesity Research).

Disfungsi dari mediator selain leptin juga terlibat pada obesitas. Sitokin lain

yang juga berperan dalam transmisi informasi dari jaringan adiposa ke otak yaitu

TNF-α juga meningkat pada individu dengan obesitas yang mengalami resistensi

insulin. Terdapat pula disfungsi pada protein yang berperan pada fosforilasi

oksidatif pada adiposit serta pada faktor transkripsi yang mengatur lipogenesis

dan ekspresi gen dari enzim yang terkait dengan homeostasis lemak dan glukosa.

(Gurevich-Panigrahi dkk., 2009; National Collaborative on Childhood Obesity

Research).

2.1.2.2 Faktor genetik

Faktor genetik juga mempunyai peranan penting dalam patogenesis obesitas.

Bentuk obesitas dismorfik di mana faktor genetik berperan di antaranya sindrom

Prader-Willi, sindrom Ahlstrom,sindrom Laurence-Moon-Biedl, sindrom Cohen,

dan sindrom Carpenter. Beberapa penelitian menunjukkan hubungan antara

variasi sekuens DNA pada gen tertentu dan terjadinya obesitas. (Gurevich-

Panigrahi dkk., 2009; National Collaborative on Childhood Obesity Research).

Hubungan antara obesitas pada manusia dengan faktor lain berkaitan dengan

keseimbangan energi juga telah dilaporkan. Mutasi pada gen reseptor beta-3-

adrenergik dihubungkan dengan onset diabetes mellitus onset dini dan resistensi

insulin sebagaimana peningkatan berat badan pada pasien dengan obesitas

morbid. Beberapa hasil penelitian menunjukkan hasil yang tidak konsisten antara

populasi etnik yang berbeda. Kadar IL-8 plasma meningkat pada pasien dengan

obesitas. IL-8 ini berkaitan dengan massa lemak dan sistem TNF. Peningkatan

kadar IL-8 dapat merupakan faktor yang menghubungkan obesitas dengan risiko

kardiovaskuler yang lebih tinggi. Sebagian besar penelitian genomik pada

manusia menunjukkan heterogenitas genetik yang mempengaruhi regulasi indeks

massa tubuh. (Gurevich-Panigrahi dkk., 2009; National Collaborative on

Childhood Obesity Research).

2.1.2.3 Faktor lingkungan

Faktor lingkungan berinteraksi dengan suseptibilitas genetik pada patogenesis

obesitas. Sebagai contoh, cedera pada hipotalamus akibat trauma atau

pembedahan dan lesi destruktif pada regio ventromedial atau nukleus

paraventrikuler dapat menyebabkan obesitas. Beberapa faktor pada obesitas

hipotalamus adalah hiperfagia, gangguan pada fungsi reproduktif, penurunan

aktivitas simpatis dan peningkatan aktivitas parasimpatis. Kelainan endokrin

seperti penyakit Cushing, sindrom polikistik ovarium dan pemakaian beberapa

obat (golongan phenothiazine; seperti antidepresan klorpromazin; amitriptilin,

valproat, steroid, glukokortikoid, antihipertensi terazosin) juga dikaitkan dengan

obesitas (Gurevich-Panigrahi dkk., 2009; National Collaborative on Childhood

Obesity Research).

2.1.2.4 Asupan makanan

Pada individu dengan obesitas dikatakan terdapat kelebihan masukan energi

dibandingkan pengeluaran energi sebanyak 30-40 kkal pada awalnya dan

kemudian meningkat secara bertahap untuk mempertahankan peningkatan berat

badan. Jenis makanan yang dikonsumsi memegang peranan penting dalam

gangguan keseimbangan energi. Lemak mengandung lebih banyak kalori

dibandingkan karbohidrat atau protein. Tiap gram lemak mengandung 9 kalori,

sementara karbohidrat dan protein mengandung 4 kalori per gram. Diduga bahwa

mekanisme yang mengatur nafsu makan bereaksi lebih lambat pada lemak

dibandingkan karbohidrat dan protein sehingga rasa kenyang muncul lebih

lambat. Peningkatan densitas makanan, porsi makanan, rasa yang lebih enak,

peningkatan ketersediaan dan biaya yang murah meningkatkan kejadian obesitas.

Individu dengan obesitas berusaha melakukan diet untuk menurunkan berat

badan, akan tetapi pada saat seseorang mengurangi asupan energi, terdapat

pergeseran ke arah keseimbangan energi negatif. Seseorang dapat mengalami

penurunan berat badan tetapi bersamaan dengan itu juga terjadi penurunan laju

metabolisme dan terdapat penurunan pengeluaran energi. Sistem tubuh berusaha

untuk mengembalikan berat badan pada set point tertentu dan hal ini

menunjukkan bahwa untuk mempertahankan keseimbangan energi tergantung

pada berbagai jalur umpan balik metabolik yang diatur oleh suseptibilitas gen

individu. Seseorang yang sebelumnya dengan obesitas dan saat ini dengan berat

badan normal pada umumnya memerlukan lebih sedikit kalori untuk

mempertahankan berat badannya dibandingkan dengan seseorang yang tidak

pernah mengalami obesitas. Berkurangnya pengeluaran energi kemungkinan

sebagian besar akibat dari perubahan pada konversi energi kimia menjadi aktivitas

mekanik pada otot skeletal (Gurevich-Panigrahi dkk., 2009; National

Collaborative on Childhood Obesity Research).

2.1.2.5 Aktivitas fisik

Aktivitas fisik dapat dibagi menjadi aktivitas olahraga dan bukan olahraga.

Aktivitas bukan olahraga termasuk kegiatan terkait pekerjaan dan aktivitas hidup

harian. Sulit untuk mengukur energi yang dikeluarkan dalam aktivitas bukan

olahraga. Secara umum, peningkatan perilaku sedentary dan berkurangnya

aktivitas harian dan pekerjaan bertanggungjawab terhadap obesitas. Peningkatan

pengeluaran energi dengan aktivitas fisik mempunyai peran yang positif dalam

mengurangi cadangan lemak dan mengatur keseimbangan energi, terutama bila

dikombinasikan dengan modifikasi diet (Gurevich-Panigrahi dkk., 2009; National

Collaborative on Childhood Obesity Research).

2.1.3 Diagnosis

Secara klinis obesitas dapat dengan mudah dikenali dengan tanda dan gejala

yang khas antara lain wajah membulat, pipi tembem, dagu rangkap, leher relatif

pendek, dada yang membesar dengan payudara yang membesar, perut membuncit

dengan dinding perut yang berlipat-lipat dan kedua tungkai umumnya berbentuk

X. Untuk menegakkan diagnosis, diperlukan pengukuran yang obyektif dengan

pengukuran antropometrik dan laboratorik (Sjarif, 2011).

Pengukuran antropometrik pada umumnya berdasarkan atas tiga metode

pengukuran sebagai berikut :

a. Mengukur berat badan dan hasilnya dibandingkan dengan berat badan ideal

sesuai tinggi badan (BB/TB). Obesitas pada anak didefinisikan sebagai berat

badan menurut tinggi badan di atas persentil 90 atau 120% dibandingkan berat

badan ideal. Bila berat badan lebih besar 140% dibandingkan berat badan

ideal maka dikategorikan sebagai superobesitas. Cara ini mencerminkan

proporsi atau penampilan tetapi tidak mencerminkan massa lemak tubuh.

b. WHO dan the National Institutes of Health (NIH) merekomendasikan Body

Mass Index (BMI) atau Indeks Massa Tubuh (IMT) sebagai standar

pengukuran obesitas pada anak dan remaja di atas usia 2 tahun. Cara ini

berkorelasi dengan massa lemak tubuh dan dapat untuk mengidentifikasi

pasien obesitas yang mempunyai risiko mendapat komplikasi medis.

Interpretasi IMT tergantung pada umur dan jenis kelamin karena distribusi

lemak tubuh pada anak laki-laki dan perempuan berbeda. Pada tahun 2006,

WHO mengeluarkan kurva baru IMT menurut umur dan jenis kelamin usia 0-

5 tahun berdasarkan hasil pengamatan jangka panjang pada anak-anak yang

tmbuh dalam lingkungan yang optimal di benua Asia, Afrika, Eropa, Amerika

Latin, dan Amerika Utara. Klasifikasi yang digunakan adalah berdasarkan Z-

score sebagai berikut Z score ≥ +1: berpotensi gizi lebih, ≥ +2 gizi lebih

(overweight), dan ≥ +3 obesitas. Sedangkan untuk usia 5-19 tahun

menggunakan WHO Reference 2007: Z-score ≥ +1 diklasifikasikan sebagai

gizi lebih (overweight), ≥ +2 sebagai obesitas.

c. Pengukuran langsung lemak subkutan dengan mengukur tebal lipatan kulit

(TLK). Terdapat empat macam pengukuran TLK yaitu TLK biseps, triseps,

subskapular, dan suprailiaka, di mana TLK triseps di atas persentil 85

merupakan indikator adanya obesitas (Sjarif, 2011).

2.1.4 Tatalaksana

Tatalaksana obesitas bersifat komprehensif mencakup penanganan obesitas

dan dampak yang terjadi. Prinsip dari tatalaksana obesitas adalah mengurangi

asupan energi serta meningkatkan keluaran energi dan mencakup pengaturan diet,

peningkatan aktivitas fisik, merubah pola hidup, dan keterlibatan keluarga dalam

proses terapi. (Sjarif, 2011).

2.1.4.1 Pengaturan diet

Prinsip pengaturan diet pada anak obesitas adalah diet seimbang sesuai dengan

Recommended Daily allowance (RDA). Kalori yang diberikan disesuaikan dengan

kebutuhan normal. Pengurangan kalori berkisar 200-500 kalori sehari dengan

target penurunan berat badan 0,5 kg per minggu. Penurunan berat badan

ditargetkan sampai mencapai kira-kira 10% di atas berat badan ideal atau cukup

dipertahankan agar tidak bertambah, karena pertumbuhan linier masih

berlangsung. (Sjarif, 2011).

Diet seimbang yang dianjurkan dengan komposisi karbohidrat 50-60%, lemak

30%, dan protein cukup untuk tumbuh kembang normal (15-20%). Bentuk dan

jenis makanan harus dapat diterima anak. Diet tinggi serat juga dianjurkan karena

dapat membantu pengaturan berat badan lewat mekanisme menurunkan asupan

makanan akibat efek serat yang cepat mengenyangkan, mengurangi rasa lapar,

meningkatkan oksidasi lemak, sehingga mengurangi jumlah lemak yang disimpan.

(Sjarif, 2011).

Secara garis besar prinsip pengaturan diet pada anak dengan obesitas adalah:

a. Menghindari obesitas serta mempertahankan berat badan dan pertumbuhan

normal

b. Masukan makanan dengan kandungan karbohidrat rendah (48% energi total)

c. Menurunkan masukan lemak (<30% energi total), dengan lemak tak jenuh

(10% energi total), kolesterol tidak lebih dari 300 mg per hari

d. Meningkatkan makanan tinggi serat

e. Makanan dengan kandungan garam cukup (5 gram per hari)

f. Meningkatkan masukan besi, kalsium, dan fluor (Sjarif, 2011).

2.1.4.2 Pengaturan aktivitas fisik

Cara yang dilakukan adalah melakukan latihan dan meningkatkan aktivitas

harian. Peningkatan aktivitas fisik dapat menurunkan nafsu makan dan

meningkatkan laju metabolisme. Latihan aerobik teratur yang dikombinasikan

dengan pengurangan energi akan menghasilkan penurunan berat badan yang lebih

besar dibandingkan hanya dengan diet. Aktivitas sehari-hari dioptimalkan seperti

berjalan kaki dan bersepeda ke sekolah, mengurangi lama menonton televise dan

bermain games komputer, atau bermain di luar rumah. Aktivitas fisik sedang

dianjurkan selama 20-30 menit. (Sjarif, 2011).

2.1.4.3 Modifikasi perilaku

Prioritas utama dalam tatalaksana obesitas adalah perubahan perilaku dan

perlu menghadirkan peran orangtua sebagai komponen intervensi. Beberapa cara

pengubahan perilaku misalnya dengan pengawasan sendiri terhadap berat badan,

masukan makanan, dan aktivitas fisik; kontrol terhadap rangsangan/stimulus

terhadap keinginan untuk makan, mengubah perilaku makan, mekanisme

penghargaan dan hukuman, pengendalian diri dalam mengatasi masalah. (Sjarif,

2011).

2.1.4.4 Terapi intensif

Terapi intensif diterapkan pada obesitas anak dan remaja yang disertai

penyakit peserta dan tidak memberikan respons terhadap terapi konvensional.

Terapi intensif terdiri dari diet berkalori sangat rendah (very low calorie diet),

farmakoterapi, dan terapi bedah (Sjarif, 2011).

a. Diet berkalori sangat rendah

Terapi ini diindikasikan bila berat badan >140% dari berat badan ideal

(superobesitas). Diet yang paling sering diterapkan adalah protein sparing

modified fast (PSMF). Diet ini membatasi asupan kalori hanya 600-800

kalori/hari. Selain itu dianjurkan juga ditambah protein hewani 1,5-2,5 g/kg

berat badan ideal, suplementasi vitamin dan mineral serta minum lebih dari

1,5 liter cairan per hari. Diet ini hanya boleh diterapkan selama 12 minggu di

bawah pengawasan dokter (Sjarif, 2011).

b. Farmakoterapi

Farmakoterapi untuk obesitas dibagi menjadi tiga kelompok yaitu penekan

nafsu makan (sibutramin), penghambat absorbsi zat-zat gizi (orlistat), dan

kelompok lain-lain (leptin, octreotide, metformin). Akan tetapi penggunaan

farmakoterapi untuk anak obesitas masih dipertanyakan untuk keamanannya.

Hanya orlistat yang sudah disetujui oleh Food and Drug Administration

(FDA) Amerika Serikat untuk tatalaksana obesitas pada usia di atas 12 tahun

(Sjarif, 2011).

c. Terapi bedah

Terapi bedah pada obesitas (bedah bariatrik) pada prinsipnya ada dua yaitu

mengurangi asupan makanan atau memperlambat pengosongan lambung

dengan cara gastric banding dan vertical-banded gastroplasty, serta

mengurangi absorpsi makanan dengan cara membuat gastric bypass dari

lambung ke bagian akhir usus halus. Terapi ini dipertimbangkan bila remaja

mengalami kegagalan menurunkan berat badan setelah menjalani program

yang terencana > 6 bulan. Indikasi bedah bariatrik pada remaja adalah

superobesitas, secara umum sudah mencapai maturitas tulang (pada

perempuan umumnya ≥ 13 tahun dan laki-laki ≥ 15 tahun), dan menderita

komplikasi obesitas yang hanya dapat diatasi dengan penurunan berat badan.

Komplikasi yang dapat terjadi di antaranya adalah hiatal hernia, infeksi luka,

defisiensi mikronutrien, hingga embolisme paru, syok, obstruksi usus,

perdarahan pasca bedah, kebocoran di tempat jahitan, dan gizi buruk (Sjarif,

2011).

2.1.5 Komorbiditas

Komorbid terkait obesitas pada anak hampir sama dengan orang dewasa.

Secara umum, komorbid ini dapat dikategorikan menjadi komplikasi medis dan

psikososial. Konsekuensi medis dapat menimbulkan efek metabolik, yang

melibatkan sistem kardiovaskuler, endokrin, gastrointestinal, dan renal, dan juga

efek mekanik yang melibatkan sistem pulmonal, skeletal, dan sistem saraf pusat.

2.1.5.1 Sistem endokrin

Obesitas mempunyai dampak negative pada perubahan aksis glukosa/insulin

dan atau metabolisme lipid. Laju sekresi insulin meningkat secara bermakna pada

kelompok obesitas bila dibandingkan dengan kelompok dengan berat badan

normal. Akan tetapi tidak terdapat perbedaan pada bersihan insulin atau ekstraksi

insulin hepatik pada kedua kelompok. Abnormalitas pada metabolisme glukosa

yang terjadi secara dini pada anak dengan obesitas merupakan respon insulin

terhadap stimulus makanan dan ambilan glukosa maksimal menurun sesuai umur

dan durasi obesitas. Dapat dismpulkan bahwa efek negatif obesitas yang paling

awal adalah terjadinya resistensi insulin (Banerjee dan Schuster, 2012).

2.1.5.2 Sindrom metabolik

Sindrom metabolik terdiri dari hiperglikemia, hipertensi, dislipidemia dan

obesitas di mana lemak tubuh dan resistensi insulin dianggap sebagai masalah

utama. Penelitian oleh Goodman menunjukkan bahwa obesitas memberikan

pengaruh maksimal pada risikokardio-metabolik kumulatif. Setiap komponen dari

kompleks sindrom ini bertambah buruk seiring dengan berkembangnya obesitas

dan tidak tergantung pada umur, jenis kelamin, dan status pubertas (Banerjee dan

Schuster, 2012).

2.1.5.3 Diabetes mellitus tipe 2

Prevalensi dari diabetes mellitus anak meningkat secara bermakna selama

dekade terakhir dengan variabilitas yang bermakna berdasarkan ras dan etnik.

Data tentang peningkatan insiden dan prevalensi diabetes mellitus pada remaja

menunjukkan bahwa resistensi insulin dan peningkatan lemak total dan lemak

viseral memegang peranan dalam terjadinya diabetes mellitus pada remaja, sama

seperti pada orang dewasa. Obesitas dihubungkan dengan kadar TNF α yang

menyebabkan peningkatan pelepasan asam lemak bebas pada adiposit, blokade

sintesis adiponektin, dan aktivasi reseptor insulin. Selain itu, IL-6, yang sebagian

besar dihasilkan oleh makrofag dan adiposit, mempengaruhi toleransi glukosa

dengan memberikan efek antagonis terhadap sekresi adiponektin dan dengan

meningkatkan glukoneogenesis, glikogenolisis, dan menghambat glikogenesis.

Terdapat banyak adipokin seperti resistin, adipsin, dan lainnya yang dianggap

merupakan missing link antara obesitas dan resistensi jaringan target terhadap

insulin menyebabkan terjadinya diabetes mellitus. Obesitas dengan onset dini

dianggap lebih suseptibel terhadap diabetes dan komplikasinya (Banerjee dan

Schuster, 2012).

2.1.5.4 Gangguan ginekologi

a. Sindrom ovarium polikistik

Penyakit ovarium polikistik merupakan salah satu kelainan endokrin yang

paling umum dan dimulai pada usia remaja. Seringkali penyakit ini disertai

dengan hiperandrogenisme dan hiperinsulinemia. Meskipun mekanisme untuk

hubungan ini masih belum jelas, diduga bahwa kadar insulin yang tinggi berperan

dalam pertumbuhan kista ovarium akibat dari efek anabolik insulin pada reseptor

IGF ovarium. Hingga 30% wanita dengan penyakit ovarium polikistik mengalami

obesitas/ overweight. Obesitas dapat memperburuk gambaran sindrom ovarium

polikistik dengan meningkatkan resistensi insulin, diabetes, dan sindrom

metabolik. Kondisi ini dapat berujung pada infertilitas. Prevalensi gangguan

toleransi glukosa pada wanita muda dengan obesitas dengan sindrom ovarium

polikistik diperkirakan sebanyak 30-40%, dengan tambahan sekitar 5-10%

mengalami diabetes mellitus (Banerjee dan Schuster, 2012).

b. Gangguan menstruasi

Berat badan dan lemak tubuh dianggap merupakan trigger fisiologis menarche

yang bermakna. Oleh sebab itu, anak perempuan dengan obesitas sering

mengalami menarche sebelum usia 10 tahun. Obesitas juga dapat menyebabkan

oligomenorrhea atau amenorrhea,yang meningkatkan risiko untuk terjadinya

kehamilan yang sulit (Banerjee dan Schuster, 2012).

2.1.5.5 Sistem kardiovaskuler

a. Hipertensi

Berbagai penelitian menunjukkan bahwa obesitas pada anak-anak merupakan

determinan utama dari faktor risiko kardiovaskuler pada masa dewasa. Selain

peningkatan jaringan adiposa secara keseluruhan, obesitas pada batang tubuh

dikaitkan dengan peningkatan penyakit aterotrombotik dan peningkatan petanda

inflamasi. Hipertensi, terutama tekanan darah sistolik, pada anak dan

remajaberhubungan erat dengan jaringan lemak. Ketebalan intima media, suatu

petanda non invasif untuk perubahan aterosklerotik dini, ditemukan meningkat

secara bermakna pada anak dengan obesitas dibandingkan dengan anak yang tidak

mengalami obesitas dengan umur, jenis kelamin, dan tingkat pubertas yang sama

(Banerjee dan Schuster, 2012).

b. Hipertrofi ventrikel kiri dan penyakit arteri koroner

Onset hipertrofi ventrikel kiri dipercaya bermula dari masa remaja dan

berkembang menjadi risiko penyakit kardiovaskuler pada masa dewasa muda.

Penelitian oleh Maggio menemukan onset dari hubungan antara obesitas dengan

hipertrofi ventrikel kiri pada kelompok usia prapubertas dan menyarankan untuk

memulai pencegahan dan pengobatan obesitas untuk menegah kerusakan organ.

Penelitian Harvard Growth Study pada tahun 1922-1935 menemukan bahwa

mengalami overweight pada usia remaja berhubungan dengan peningkatan risiko

relative hingga 2 kali pada kematian akibat penyakit arteri koroner, dan tidak

tergantung dari berat badan saat dewasa. Oleh karena itu, pasien-pasien ini dengan

penuaan usia vaskuler, memerlukan tatalaksana intensif, termasuk farmakoterapi

untuk modifikasi faktor risiko, dengan tujuan akhir adalah menghentikan

progresifitas aterosklerosis dan menurunkan risiko morbiditas dan mortalitas

(Banerjee dan Schuster, 2012).

2.1.5.6 Sistem gastrointestinal

a. Steatohepatitis non-alkoholik

Insiden steatosis hepatic pada anak dengan obesitas sebesar 38%. Penyebab

dasarnya belum diketahui, tetapi kondisi ini dikaitkan dengan diabetes mellitus,

obesitas, penurunan berat badan yang cepat,dan hiperlipidemia, di mana semua

kondisi ini ditandai oleh gangguan metabolisme lemak. Steatosis non-alkoholik

merupakan komplikasi hepatik primer dari obesitas dan resistensi insulin, dan

dapat dianggap sebagai manifestasi hepatik dini dari sindrom metabolik. Pada

anak-anak, penelitian menunjukkan peningkatan aktivitas lipolisis jaringan

adiposa meningkat dan menghasilkan peningkatan laju pelepasan asam lemak ke

dalam plasma sepanjang hari. Hal ini mendukung hipotesis bahwa resitensi insulin

berpengaruh pada pathogenesis steatosis dan berkontribusi terhadap komplikasi

metabolik yang berhubungan dengan steatosis non alkoholik. Lemak terakumulasi

terutama pada jaringan adiposa namun dapat pula pada otot dan hati. Rangkaian

proses akumulasi trigliserida ektopik yang menyebabkan terjadinya resistensi

insulin disebut dengan hipotesis overflow. Derajat berat dari penyakit ini dapat

berkembang menjadi fibrosis dan sirosis hepatis(Banerjee dan Schuster, 2012).

b. Batu empedu

Dislipidemia yang diinduksi oleh obesitas menyebabkan peningkatan ekskresi

kolesterol oleh sistem bilier sehingga meningkatkan kecenderungan untuk

pembentukan batu empedu. Kondisi ini terjadi tanpa adanya penyakit dasar seperti

gangguan hemolitik. Obesitas menyebabkan 8 hingga 33% batu empedu pada

anak, dengan resistensi insulin dan sindrom metabolik merupakan faktor risiko

potensial yang lain (Banerjee dan Schuster, 2012).

2.1.5.7 Sistem renal

Obesitas memerankan peranan penting dalam terjadinya penyakit ginjal

kronis. Obesitas merupakan predisposisi untuk nefropati diabetikum,

nefrosklerosis hipertensi, glomerulosklerosis fokal segmental dan urolitiasis.

Meskipun tidak ada komorbid yang lain, obesitas menyebabkan perubahan

structural seperti glomerulomegali dan penebalan basal membran glomerulus yang

menyebabkan terjadinya nefropati obesitas. Modifikasi fisiologis pada

hemodinamika renal pada obesitas terdiri atas hiperfiltrasi yang berhubungan

dengan hiperperfusi, yang secara bersamaan menyebakan gangguan renal.

Peningkatan laju filtrasi ginjal ditemukan pada individu overweight dibandingkan

normal, secara bermakna berkorelasi positif dengan indeks massa tubuh dan

resistensi insulin. Pembedahan bariatrik untuk menginduksi penurunan berat

badan berhubungan dengan peningkatan fungsi ginjal jangka panjang pada orang

dewasa dengan obesitas morbid (Banerjee dan Schuster, 2012).

2.1.5.8 Sistem pulmonal

a. Obstructive sleep apnea

Prevalensi obstructive sleep apnea (OSA) pada anak dengan obesitas

diperkirakan sekitar 7%. Dibandingkan dengan anak normal, anak dengan

obesitas berisiko 6 kali lebih besar untuk mengalami OSA. Kondisi ini

mengakibatkan somnolen pada siang hari dan defisit neurokognitif seperti

gangguan memori dan konsentrasi akibat dari kualitas tidur yang buruk.

Gangguan tidur ini juga berhubungan dengan peningkatan petanda inflamasi

seperti CRP dan IL-6. Perubahan hormonal yang ditemukan pada OSA termasuk

penurunan leptin, peningkatan ghrelin, peningkatan kadar insulin, dan penurunan

sensitivitas insulin. Etiologi dari perubahan ini masih belum jelas tetapi

kemungkinan besar karena hipoksemia intermiten yang mepotensiasi kaskade

inflamasi yang menstimulasi inflamasi sistemik (Banerjee dan Schuster, 2012).

b. Hiperaktivitas bronkial dan eksaserbasi asma

Obesitas dikatakan berhubungan secara bermakna dengan asma pada anak dan

remaja dengan hubungan yang lebih kuat pada anak non atopik dibandingkan

anak yang atopik. Inflamasi sistemik diduga sebagai penyebab kondisi ini. Anak

dengan obesitas dan overweight menunjukkan penurunan respon terhadap steroid

inhalasi pada asma. Jaringan lemak pada anak dan remaja berhubungan dengan

peningkatan risiko asma secara bermakna dan meningkatkan ketergantungan

terhadap obat-obatan dalam jangka panjang. Ketidakmampuan untuk berolahraga

meningkatkan progresifitas obesitas dan siklus tersebut terus berlanjut (Banerjee

dan Schuster, 2012).

2.1.5.9 Sistem muskuloskeletal

Obesitas pada masa anak-anak berhubungan dengan peningkatan frekuensi

dan derajat keparahan masalah ortopedik pada anak. Gangguan ortopedik ini

akibat dari peningkatan tekanan dan peregangan pada tulang dan tulang rawan

yang tidak dirancang untuk membawa beban yang berlebih. Ganggua ortopedik

yang umum termasuk melengkungnya tibia dan femur yang menyebabkan

pertumbuhan berlebih bagian medial metafisis tibial proksimal atau sindrom

Blount dan bergesernya epifisis femoralis akibat dari peningkatan beban pada

growth plate sendi panggul. Obesitas pada saat growth spurt dapat meningkatkan

kecenderungan fraktur saat jatuh karena perkembangan tulang tidak dapat

mengatasi beban yang berlebih. Ketidakseimbangan berat badan dan tulang ini

juga memberikan tekanan tinggi pada tulang dan sendi yang sedang berkembang

yang menghasilkan kerusakan sendi dan terjadinya osteoarthritis pada usia-usia

berikutnya. Terjadinya fraktur yang lebih berat dan kelainan tulang meningkatkan

kemungkinan pembedahan yang kompleks dan penggantian sendi, terutama pada

trauma pediatrik, dan meningkatkan beban fisik maupun financial (Banerjee dan

Schuster, 2012).

2.1.5.10 Sistem saraf pusat

Corbett dkk melaporkan peningkatan insiden hipertensi intrakranial idiopatik

pada usia relatif muda yaitu di bawah 20 tahun sebesar 90% pada pasien anak

dengan obesitas. Sekitar 30-50% anak dengan pseudotumor serebri mengalami

obesitas dan tidak berhubungan dengan infeksi atau obat-obatan. Diperkirakan

bahwa peningkatan tekanan intraabdominal akibat obesitas meningkatkan tekanan

intratorakal yang ditransmisikan ke kepala sebagai peningkatan resistensi dari

venous return ke otak (Banerjee dan Schuster, 2012).

2.1.5.11 Konsekuensi psikososial

Obesitas pada anak merupakan proses dinamis yang melibatkan aspek

perilaku, kognitif, dan emosional. Hubungan antara obesitas dan masalah

psikologis bersifat siklik, di mana gangguan psikologis yang bermakna secara

klinis dapat meningkatkan berat badan dan obesitas dapat menyebabkan masalah

psikososial lebih lanjut. Depresi pada orang dewasa berhubungan dengan obesitas

pada masa remaja. Wanita dikatakan mempunyai hubungan yang lebih kuat

dibandingkan laki-laki. Pasien wanita pada umumnya mempunyai perhatian yang

obsesif terhadap stigma sosial terhadap citra tubuh, rasa percaya diri yang rendah,

dan persepsi diri yang buruk mengenai penampilan fisik. Harapan akan penolakan

menyebabkan depresi lebih lanjut. Remaja overweight seringkali melaporkan

penurunan kualitas hidup terkait kesehatan pada aspek fisik, emosional, dan

social. Remaja dengan obesitas dapat memiliki pendidikan yang lebih rendah,

pendapatan yang lebih rendah, dan peningkatan laju kemiskinan (Schwartz dan

Puhl, 2003; Banerjee dan Schuster, 2012).

2.1.6. Peran obesitas sentral pada resistensi insulin

Hubungan obesitas dengan resistensi insulin ditemukan pada semua kelompok

etnik. Penelitian epidemiologis besar menunjukkan bahwa risiko mengalami

diabetes dan juga resistensi insulin, meningkat apabila indeks massa tubuh (IMT)

meningkat, menunjukkan bahwa ukuran lemak tubuh mempunyai efek pada

sensitivitas insulin. Meskipun hubungan ini ditunjukkan dengan parameter

jaringan adiposa yaitu IMT, yang menunjukkan derajat adiposa total, tidak semua

lokasi jaringan adiposa memberikan pengaruh yang sama. Deposit lemak sentral

(intra-abdominal) lebih berhubungan dengan resistensi insulin, diabetes mellitus

tipe II, dan penyakit kardiovaskuler dibandingkan deposit lemak perifer

(gluteal/subkutan) (Kahn, 2000).

Hipotesis tentang obesitas sentral menyatakan bahwa adiposit intra-abdominal

lebih aktif mengalami lipolisis karena adanya reseptor adrenergik. Hal ini

meningkatkan kadar dan aliran asam lemak bebas intraportal, yang dapat

menghambat bersihan insulin dan menyebabkan resistensi insulin.

Hiperinsulinemia sendiri menyebabkan resistensi insulin dengan men-down

regulasi reseptor insulin dan mendesensitisasi jalur pasca reseptor (Kahn dan

Flier, 2000).

Meskipun obesitas merupakan penyebab utama resistensi insulin pada anak

dan remaja, beberapa anak dengan obesitas dapat sangat berbeda dalam hal

sensitivitas insulin dan mungkin memiliki risiko kardiovaskuler dan metabolik

yang lebih rendah. Sensitivitas insulin dipengaruhi oleh distribusi lemak tubuh.

Individu dengan resistensi insulin berat ditandai dengan peningkatan deposisi

lemak viseral dan kompartemen intra-mioseluler (Weiss dan Kaufman, 2008).

Peningkatan lemak viseral berhubungan dengan profil metabolik atherogenik

pada masa anak-anak. Lemak viseral berhubungan dengan resistensi insulin dan

respon sekresi insulin yang lebih rendah pada anak dan remaja dengan obesitas.

Kadar adiponektin pada anak dengan obesitas semakin menurun dengan

meningkatnya deposisi lemak viseral, meskipun total lemak tubuh secara

keseluruhan sama (Weiss dan Kaufman, 2008).

Dari sudut pandang risiko metabolik, lokasi kelebihan lemak sangat penting.

Penelitian epidemiologis menunjukkan bahwa konsekuensi metabolik lebih

berkaitan dengan lokasi lemak dibandingkan dengan jumlah lemak. Akumulasi

lemak sentral merupakan prediktor yang lebih baik untuk risiko DM tipe II dan

penyakit kardiovaskuler dibandingkan massa lemak absolut (Westphal, 2008).

Obesitas abdominal dikatakan meningkatkan risiko untuk menderita DM tipe

II. Orang kurus dikatakan menunjukkan variabilitas dalam hal sensitivitas insulin

yang disebabkan karena perbedaan distribusi lemak. Orang dengan distribusi

lemak perifer dikatakan lebih sensitif terhadap insulin dibandingkan yang

distribusi lemaknya sentral. Sebaliknya, orang yang secara klinis tidak tampak

gemuk dapat berisiko mengalami resistensi insulin dan gangguan metabolik bila

lemaknya terdistribusi secara sentral (Westphal, 2008).

Jaringan lemak abdominal dapat dibedakan menjadi lemak subkutan dan

lemak viseral. Di antara berbagai depot lemak, jumlah lemak intra-abdominal atau

viseral berkorelasi dengan sensitivitas insulin. Pemeriksaan dengan computed

tomography scan (CT scan) dan magnetic resonance imaging (MRI)

menunjukkan bahwa lemak viseral yang berlokasi sentral lebih berhubungan

dengan resistensi insulin dibandingkan lemak subkutan yang berlokasi sentral

(Westphal, 2008).

Pola obesitas abdominal sentral memiliki korelasi yang lebih kuat dengan

obesitas pada bagian tubuh yang lebih rendah. Meskipun lingkar perut tidak dapat

membedakan jumlah lemak viseral atau subkutan, pemeriksaan CT scan dan MRI

dapat membedakan depot lemak viseral dan subkutan. Pemeriksaan lingkar perut

merupakan pemeriksaan fisik yang berkorelasi dengan jumlah lemak viseral.

Pemeriksaan lingkar perut dapat membantu klinisi dalam membantu pasien yang

mempunyai risiko metabolik yang tinggi (Westphal, 2008).

2.2 Resistensi Insulin

2.2.1 Definisi

Resistensi insulin adalah resistensi terhadap efek insulin pada uptake,

metabolisme, dan penyimpanan glukosa. Resistensi insulin menunjukkan

insensitifitas jaringan perifer (otot, hati, jaringan adiposa) terhadap efek insulin.

Resistensi insulin merupakan faktor prinsip dalam patogenesis diabetes mellitus

tipe 2 bersama dengan gangguan sekresi insulin. Untuk mempertahankan

homeostasis glukosa, sel beta pancreas mengkompensasi resistensi insulin dengan

meningkatkan sekresi insulin dan membuat suatu kondisi hiperinsulinemia.

Kegagalan progresif sel beta untuk mempertahankan sekresi insulin yang adekuat

selanjutnya mengarah ke diabetes mellitus tipe 2 (Kahn dan Flier, 2000; Lee dkk.,

2006).

Beberapa penelitian terdahulu menunjukkan bahwa resistensi insulin

dipengaruhi oleh jenis kelamin, ras, jaringan adiposa, dan status pubertas.

Penelitian oleh Lee menunjukkan bahwa jenis kelamin perempuan dan usia

pubertas menunjukkan kecenderungan yang lebih tinggi untuk mengalami

resistensi insulin (Lee dkk., 2006).

2.2.2. Patogenesis

Resistensi insulin pada obesitas dan diabetes mellitus tipe 2 bermanifestasi

sebagai menurunnya transport dan metabolisme glukosa yang distimulasi insulin

pada jaringan adiposa dan otot dan gangguan pada penekanan pengeluaran

glukosa oleh hati. Gangguan fungsional ini disebabkan oleh terganggunya sinyal

insulin pada ketiga jaringan target dan hambatan pada transporter glukosa sensitif

insulin yang utama yaitu GLUT4 (Kahn dan Flier, 2000).

Reseptor insulin merupakan tirosin kinase. Ikatan insulin dengan reseptornya

menyebabkan fosforilasi pada residu tirosin dari IRS-1 yang mengaktivasi enzim-

enzim yang berperan dalam metabolisme glukosa yang normal. Pada resistensi

insulin, terjadi inhibisi pada ikatan insulin dan reseptornya yang mengakibatkan

penurunan fosforilasi tirosin pada IRS-1 serta peningkatan fosforilasi serin pada

IRS-1. Terjadi penurunan aktivitas fosfoinositida 3-kinase (PI3K) yang

mengakibatkan terganggunya translokasi, penyimpanan, dan fusi dari vesikel yang

mengandung GLUT4 dengan membran plasma. Akibatnya terjadi penurunan

transpor glukosa ke dalam sel. Inhibisi pada reseptor insulin juga menurunkan

aktivitas heksokinase yang berfungsi dalam fosforilasi glukosa dan enzim

fosfofruktokinase serta glikogen sintase yang mengakibatkan penurunan

pembentukan glikogen dan peningkatan glukosa dalam darah.

Terdapat perbedaan yang spesifik untuk proses sinyal insulin pada jaringan

tertentu. Pada adiposit dari individu obesitas dengan diabetes tipe 2, ekspresi IRS-

1 menurun, menyebabkan penurunan aktivitas fosfoinositida 3-kinase (PI3K)

yang berkaitan dengan IRS-1, dan IRS-2 menjadi protein utama untuk PI3K.

Sebaliknya, pada jaringan otot individu obesitas dan diabetes tipe 2, kadar protein

IRS-1 dan IRS-2 normal tetapi aktivitas PI3K yang berkaitan dengan IRS

terganggu (Kahn dan Flier, 2000).

Dislipidemia dengan penumpukan lemak intra abdominal dikatakan

berkorelasi positif dengan kadar insulin basal serta triasilgliserol. Sementara kadar

high density lipoprotein (HDL) yang rendah pada dislipidemia, berkorelasi negatif

dengan kadar insulin basal (Osganian dan Ferranti, 2008). Akumulasi asam lemak

dalam sel otot, terutama dalam bentuk asil-CoA rantai panjang dan diasilgliserol,

dapat meningkatkan aktivitas serin kinase dan selanjutnya meningkatkan

fosforilasi serin IRS-1. Hal ini pada akhirnya mengakibatkan terjadinya

penurunan transpor glukosa (Savage dkk., 2005).

Pada obesitas morbid, ekspresi dari berbagai molekul sinyal insulin menurun

pada otot skeletal. Pada berbagai bentuk obesitas dan diabetes, faktor utama yang

berkontribusi terhadap gangguan transport glukosa yang distimulasi insulin pada

adiposit adalah down regulasi dari GLUT4. Meskipun demikian, pada otot

skeletal individu obese dan diabetes, dapat ditemukan ekspresi GLUT4 normal

dan gangguan transpor glukosa tampaknya adalah akibat terganggunya

translokasi, penyimpanan, dan fusi dari vesikel yang mengandung GLUT4 dengan

membrane plasma (Kahn dan Flier, 2000).

Individu dengan resistensi insulin bila tidak mampu mempertahankan derajat

hiperinsulinemia yang dibutuhkan untuk mengatasi resistensi insulin, akan

berkembang menjadi diabetes mellitus tipe 2. Sedangkan apabila individu dengan

resistensi insulin mampu mensekresi insulin yang cukup untuk tetap berada dalam

kondisi non diabetes, individu ini tetap memiliki risiko yang meningkat untuk

mengalami sekumpulan kelainan yang disebut dengan istilah Sindrom Resistensi

Insulin. Istilah lain yang juga sering dipergunakan adalah Sindrom Metabolik atau

Sindrom Dismetabolik. (ACE, 2003)

2.2.3 Kriteria diagnosis

Pendekatan untuk menegakkan diagnosis resistensi insulin dapat

menggunakan beberapa pendekatan. Hingga saat ini beberapa pemeriksaan yang

sering dipergunakan untuk menegakkan resistensi insulin adalah pemeriksaan

kadar gula darah puasa, tes toleransi glukosa oral, tes toleransi glukosa intravena,

dan pemeriksaan insulin. Standar baku untuk resistensi insulin adalah

hyperinsulinemic-euglycemic clamp dan tes toleransi glukosa intravena. Kedua

jenis pemeriksaan tersebut bersifat invasif dan mahal dan tidak dianjurkan untuk

penelitian epidemiologis berskala besar. Metode yang lebih sederhana dan praktis

adalah homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR). (Lee

dkk., 2006)

HOMA-IR merupakan perkiraan resistensi insulin yang dinilai dari gula darah

puasa dan kadar insulin, dengan kadar yang lebih tinggi menunjukkan derajat

resistensi insulin yang lebih tinggi. HOMA-IR telah divalidasi sebagai metode

pengukuran pengganti untuk resistensi insulin pada anak yang non-diabetik.

HOMA-IR dihitung dengan membagi kadar insulin (mikrounit/ml) dan gula darah

puasa (mg/dl) dengan 405 (Matthews dkk., 1985).

Hingga saat ini belum terdapat standar nilai cut-off HOMA-IR untuk

menentukan ada tidaknya resistensi insulin. Penelitian yang dilakukan oleh

Keskin dkk. (2005) pada anak dan remaja menemukan nilai cut-off untuk

diagnosis resistensi insulin sebesar 3,16 dengan sensitifitas dan spesifisitas yang

cukup baik yaitu sensitivitas 76% dan spesifisitas 66%. Sementara itu, beberapa

penelitian lain menganjurkan nilai cut off yang berbeda-beda seperti penelitian

oleh Burrows dkk. pada remaja Chili (cut off 2,6; sensitivitas 59%; spesifisitas

87%), penelitian oleh Yin dkk. pada anak dan remaja di Cina (cut off 2,6;

sensitivitas 78%; spesifisitas 67%), dan penelitian oleh Singh dkk. pada remaja di

India (cut off 2,5; sensitivitas >70%; spesifisitas >60%). Untuk mendapatkan nilai

standar baku HOMA-IR serta dengan memperhitungkan faktor jenis kelamin dan

umur yang mempengaruhi nilai tersebut, masih diperlukan penelitian

epidemiologis dengan sampel yang representative (Keskin dkk., 2005; Yin dkk.,

2013; Singh dkk., 2013; Burrows dkk., 2015).

2.3 Peran Tumor Necrosis Faktor α pada Resistensi Insulin

2.3.1 Proses inflamasi pada obesitas

Inflamasi adalah respon terhadap stimulus yang membahayakan untuk

mengembalikan sistem tubuh kembali ke dalam kondisi normal. Respon inflamasi

dipicu oleh obesitas yang melibatkan banyak komponen dari respon inflamasi

klasik terhadap patogen dan termasuk peningkatan sitokin inflamasi dan protein

fase akut yang beredar, penarikan leukosit ke jaringan inflamasi, aktivasi leukosit

jaringan, dan respon perbaikan jaringan (Lumeng dan Saltiel, 2011).

Perjalanan kronis obesitas mengakibatkan aktivasi sistem imun yang

mempengaruhi homeostasis metabolik. Obesitas pada anak menempatkan

seseorang dalam metainflamasi jangka panjang, di mana petanda inflamasi

meningkat pada anak obesitas sejak usia 3 tahun (Lumeng dan Saltiel, 2011).

Keterlibatan multiorgan pada inflamasi yang diinduksi oleh obesitas sangatlah

unik. Inflamasi multipel berkontribusi terhadap disfungsi metabolik termasuk

peningkatan sitokin yang beredar, penurunan faktor protektif (misal adiponektin)

dan komunikasi antara sel inflamasi dan metabolik (Lumeng dan Saltiel, 2011).

Penelitian terbaru menunjukkan hasil bahwa obesitas berkaitan dengan proses

inflamasi level rendah di dalam jaringan adiposa, mekanisme fisiologis yang

masih belum dimengerti hingga saat ini, mendasari hubungan antara sel lemak dan

sistem imun. Aspek fisiologis dan patologis yang menghasilkan berbagai hasil

menunjukkan bahwa jaringan adiposit mempunyai kemampuan untuk mensintesis

dan mensekresi beberapa faktor yang secara kolektif disebut adipokin. Beberapa

di antaranya memainkan peranan penting dalam resistensi insulin terkait obesitas

dan komplikasi kardiovaskuler (Bastard dkk., 2006).

2.3.2 Sitokin proinflamasi

2.3.2.1 Tumor necrosis factor αlpha (TNF-α)

TNF-α adalah sitokin proinflamasi yang sebagian besar diproduksi oleh

makrofag dan limfosit, dan sedikit oleh jaringan adiposa. Peningkatan kadar TNF-

α pada pasien obesitas diperkirakan bukan karena produksi yang berlebih oleh

jaringan adiposa. Diperkirakan bahwa efek sistemik leptin atau adipokin lainnya

dapat menginduksi sekresi TNF-α dari makrofag dan limfosit (Arslan dkk., 2010).

Dua efek TNF-α yang bermakna secara klinis pada anak dan orang dewasa

obesitas adalah resistensi insulin dan perubahan inflamasi endotel. Pada tikus,

TNF-α diperkirakan memainkan peranan penting dalam patofisiologi resistensi

insulin melalui fosforilasi protein insulin receptor substrate-1 (IRS-1) pada residu

serin. Peningkatan sensitifitas insulin ditemukan pada netralisasi TNF-α endogen

pada tikus yang obesitas. Peningkatan kadar dalam plasma dari reseptor 2 TNF

ditemukan berkaitan dengan resistensi insulin pada sukarelawan sehat (Arslan

dkk., 2010).

Penelitian pada 47 anak obese, menunjukkan indeks HOMA, kadar TNF-α

dan CRP meningkat secara bermakna pada anak obesitas dibandingkan dengan

kontrol. TNF-α mengaktivasi transkripsi faktor nuklear faktor κB, yang

mengakibatkan perubahan inflamasi pada jaringan vaskuler. Perubahan inflamasi

pada jaringan vaskuler ini menghasilkan disfungsi endotel dan hipertensi. Pada

penelitian yang melibatkan 64 anak dan remaja 911 anak dengan obesitas, 11 anak

dengan hipertensi, 28 dengan diabetes, dan 14 dengan hipertensi menyertai

obesitas. Obesitas dan hipertensi yang menyertai obesitas ditemukan berkaitan

dengan peningkatan kadar TNF-α dan IL-6. Peningkatan kadar IL-6 dan TNF-α

pada anak dengan faktor risiko aterosklerosis, khususnya obesitas,

mengkonfirmasi adanya proses inflamasi pada fase awal aterosklerosis (Arslan

dkk., 2010).

Fungsi adiposit dalam regulasi metabolisme lipid berdasarkan kebutuhan

energi fisiologis. Tiga lokasi biokimiawi regulasi adalah uptake asam lemak,

lipogenesis, dan lipolisis. Tiga tempat regulasi bisa berubah sebagai respon

terhadap stimulus ekstraseluler seperti insulin, kortisol, katekolamin, hormon

pertumbuhan, testosteron, asam lemak bebas, dan sitokin. Penelitian pada

binatang menunjukkan peran TNF-α dalam memodulasi metabolisme lemak.

Pada obesitas, peningkatan kadar TNF-α mungkin pula berkontribusi terhadap

peningkatan lipolisis basal yang merupakan karakteristik dari adiposit pada

subyek yang obesitas. Pemberian TNF-α eksogen dapat menstimulasi lipolisis dan

meningkatkan kadar asam lemak bebas in vivo maupun in vitro. Karena asam

lemak bebas juga memediasi resistensi insulin, kerja TNF-α pada sensitifitas

insulin mungkin dipotensiasi oleh peningkatan lipolisis (Sethi dan Hotamisligil,

1999).

Pada adiposit, asam lemak terutama berasal dari uptake dari sirkulasi atau dari

lipolisis intraseluler dan sedikit secara de novo dari sintesis glukosa. Uptake asam

lemak difasilitasi oleh aktivitas ekstraseluler dari lipoprotein lipase (LPL) yang

bervariasi berdasarkan status nutrisi dan endokrin. TNF-α menghambat aktivitas

LPL dan men-down regulasi ekspresi protein in vitro dan in vivo. TNF-α juga

menurunkan ekspresi transporter asam lemak pada jaringan adiposa. Kerja TNF-α

dapat menurunkan uptake asam lemak dari sirkulasi dan berkontribusi terhadap

hiperlipidemia pada infeksi maupun pada obesitas. Meskipun demikian, efek yang

sama pada sel lemak manusia masih kontroversial. (Sethi dan Hotamisligil, 1999).

Pada inhibisi uptake asam lemak bebas, TNF-α juga bekerja menurunkan

ekspresi enzim yang terlibat dalam lipogenesis yaitu asetil-Coa karboksilase dan

fatty acid synthase. Meskipun demikian TNF-α juga dapat menurunkan mRNA

acyl-CoA synthetase (ACS) dan aktivitasnya pada jaringan adiposa. Hal ini akan

mengurangi reesterifikasi asam lemak bebas dan bersama dengan penurunan

ketersediaan substrat mengakibatkan penekanan akumulasi trigliserida (Sethi dan

Hotamisligil, 1999).

Target ketiga dari kerja TNF α adalah kerja lipolitik dari adiposit. Proses

lipolisis terutama diatur oleh stimulasi adrenergik dan dimediasi oleh suatu jalur

dependen cAMP, sedangkan mekanisme lipolisis yang diinduksi oleh TNF-α

(Sethi dan Hotamisligil, 1999).

2.3.3 Peran TNF-α dalam resistensi insulin

Peningkatan kadar TNF-α dikatakan dapat menginduksi resistensi insulin

akibat dari berbagai kondisi katabolik termasuk kanker, sepsis, dan trauma. Pada

individu obesitas, TNF-α diproduksi secara berlebih di jaringan adiposa dan

jaringan otot. Kadar TNF-α meningkat pada individu dengan diabetes mellitus

yang tidak tergantung insulin. Kadar TNF-α berkaitan dengan hiperinsulinemia

dan menurunnya sensitifitas insulin (Sethi dan Hotamisligil, 1999).

Tatalaksana diet dan kimiawi dari obesitas meningkatkan sensitifitas insulin

dan berkorelasi dengan penurunan produksi TNF-α. Kerja inhibisi TNF-α juga

dapat dilawan oleh obat yang meningkatkan sensitivitas insulin seperti

tiazolidinedion. Secara in vivo, kerja obat terjadi bersamaan dengan penurunan

ekspresi TNF-α. (Sethi dan Hotamisligil, 1999).

Penelitian yang lain menunjukkan bahwa tidak adanya TNF-α atau reseptor

memberikan proteksi terhadap resistensi insulin. TNF-α juga mempengaruhi

sensitivitas insulin pada berbagai target yang terlibat seperti transportasi glukosa,

produksi leptin, sinyal reseptor insulin dan peningkatan metabolisme lipid (Sethi

dan Hotamisligil, 1999).

TNF-α bekerja pada tahapan akhir sinyal insulin. Pada jaringan adiposa, TNF-

α meningkatkan fosforilasi insulin receptor substrate-1 (IRS-1) pada residu serin

(Sethi dan Hotamisligil, 1999).

Mekanisme TNF-α dalam resistensi insulin pada obesitas diduga karena

gangguan pada akitivitas tirosin kinase pada reseptor insulin. Inhibisi pada

aktivitas tirosin kinase ini menyebabkan penurunan semua fungsi biologis insulin

seperti fosforilasi tirosin IRS-1 yang diinduksi insulin dan transpor glukosa

(Peraldi dan Spiegelman, 1998).

TNF-α mempunyai dua reseptor yaitu TNFR1 (p55TNFR) dan TNFR2

(p75TNFR). TNF-α berikatan dengan TNFR1 sementara TNFR2 meningkatkan

konsentrasi TNF-α hingga dapat menstimulasi TNFR1. Ikatan TNF-α dengan

TNFR1 menstimulasi sfingomielinase yang menghidrolisasi sfingomielin menjadi

seramida dan kolin. Seramida mengaktivasi beberapa enzim secara langsung

seperti protein kinase C (PKC) ζ dan fosfatase yang mengakibatkan peningkatan

fosforilasi serin IRS-1. IRS-1 yang terfosforilasi ini bertindak sebagai inhibitor

reseptor insulin dengan menghambat enzim tirosin kinase dan menurunkan

fosforilasi tirosin IRS-1. Akibatnya terjadi penurunan translokasi GLUT-4

sehingga terjadi penurunan transpor glukosa dan penurunan sintesis glikogen serta

mengakibatkan suatu keadaan resistensi insulin (Peraldi dan Spiegelman, 1998;

Sethi dan Hotamisligil, 1999).

TNF-α meningkatkan produksi leptin yang dapat meningkatkan resistensi

insulin melalui mekansime autokrin dan parakrin (Sethi dan Hotamisligil, 1999).

TNF-α juga dapat menyebabkan resistensi insulin melalui down regulasi

ekspresi gen GLUT-4 sehingga menyebabkan penurunan transpor glukosa (Sethi

dan Hotamisligil, 1999).

Gambar 2.1 Mekanisme Inhibisi Reseptor Insulin oleh TNF-α (dimodifikasi

dari Peraldi dan Spiegelman, 1998)