TINJAUAN PUSTAKA

Rimpang Kunyit

Kunyit merupakan tanaman obat asli dari Asia Tenggara dan telah

dikembangkan secara luas di Asia Selatan, Cina Selatan, Taiwan, Filipina dan

tumbuh dengan baik di Indonesia. Tanaman kunyit (Gambar 1) tumbuh tegak

mencapai tinggi 1,0-1,5m. Kunyit memiliki batang semu yang dililit oleh pelepah-

pelepah daun. Daun tanaman runcing dan licin dengan panjang sekitar 30cm dan

lebar 8cm. Bunga muncul dari batang semu dengan panjang sekitar 10-15cm.

Warna bunganya putih atau putih bergaris hijau dan terkadang ujung bunga

berwarna merah jambu. Bagian utama dari tanaman adalah rimpang yang berada

di dalam tanah (Gambar 2). Rimpang ini biasanya tumbuh menjalar dan rimpang

induk berbentuk lonjong. Rimpang kunyit (Curcuma domestica rhizoma) terdiri

atas rimpang Curcuma domestica Val dalam keadaan utuh atau dipotong-potong.

Rimpang kunyit mempunyai bau khas aromatik, rasa agak pahit, agak pedas, lama

kelamaan menimbulkan rasa tebal. Kepingan rimpangnya ringan, rapuh, berwarna

kuning jingga, kuning jingga kemerahan sampai kuning jingga kecoklatan (Dirjen

POM 2000).

Kunyit digunakan sebagai zat tambahan makanan (rempah), pengawet, dan

pewarna di sebagian besar negara Asia. Pada pengobatan tradisional bubuk kunyit

digunakan untuk terapi gangguan kelenjar empedu, anoreksia, batuk, luka

diabetes, rematik, sinusitis dan gangguan hati. Di Cina, kunyit biasa digunakan

untuk penyakit yang berkaitan dengan gangguan abdominal (Chattopadhyay et al.

2004).

Gambar 1 Tanaman kunyit.

5

Menurut Linnaeus dalam Chattopadhyay et al. (2004) kunyit dideskripsikan

sebagai Curcuma longa dengan taksonomi sebagai berikut:

Kelas : Liliopsida

Subkelas : Kommelinida

Ordo : Zingiberales

Keluarga : Zingiberaceae

Genus : Curcuma

Spesies : Curcuma longa

Kunyit yang tumbuh liar sering disebut dengan Curcuma Aromatica

sedangkan kunyit yang dibudidayakan disebut dengan Curcuma Longa (sinonim

Curcuma Domestica Val) (Chattopadhyay et al. 2004; Dirjen POM 2000).

Gambar 2 Rimpang kunyit.

Senyawa kimia utama yang terkandung di dalam rimpang kunyit adalah

minyak atsiri dan kurkuminoid. Minyak atsiri mengandung senyawa α-felandren

(1%), sabinen (0,6%), sineol (1%), borneol (0,5%), seskuiterpen (53%),

zingiberen (25%). Kurkuminoid mengandung senyawa kurkumin (3-4%) dan

turunannya (berwarna kuning) yang meliputi desmetoksikurkumin dan

bidesmetoksikurkumin. Selain itu rimpang kunyit juga mengandung senyawa

lemak (5,1%), protein (6,3%), mineral (3,5%), dan karbohidrat (69,4%)

(Chattopadhyay et al. 2004). Kunyit telah tersedia secara komersial dalam bentuk

salep, krim antiseptik, dan kapsul yang mengandung serbuk, ekstrak, dan tingtur.

Bromelain seringkali ditambahkan dalam formulasi sediaan kunyit, karena

6

bromelain dapat meningkatkan absorpsi dan efek antiinflamasi dari kurkumin

(Ravindran et al. 2007).

Kunyit mempunyai banyak aktivitas farmakologi. Salah satu aktivitas

farmakologi kunyit adalah sebagai antiinflamasi pada hewan percobaan yang

diinduksi karagenan. Efektivitasnya pada tikus dilaporkan sama dengan efektivitas

hidrokortison asetat dan indometasin. Menurut Jain et al. (2007) ekstrak kunyit

mempunyai aktivitas sebagai antialergi melalui penghambatan pelepasan

antihistamin oleh sel mast dan fraksi etil asetat mempunyai potensi yang paling

tinggi dibandingkan dengan fraksi lain. Rimpang kunyit menunjukan aktivitas

hepatoprotektor secara in vitro maupun in vivo pada hewan percobaan yang

diinduksi karbon tetraklorida, aflatoksin B1, parasetamol, besi, dan siklospamid

pada mencit, tikus, dan itik. Ekstrak kunyit pada profil lipid menunjukan, efikasi

kunyit pada penurunan resiko aterosklerosis. Pemberian ekstrak kunyit dapat

menghambat oksidasi LDL dan mempunyai efek hipokolesterolemia pada kelinci

aterosklerosis. Ekstrak kunyit juga mempunyai aktivitas antifertilitas dan

antispermatik yang signifikan pada tikus albino dengan pemberian jangka panjang

(500mg/kg BB/ tikus/hari sampai 60 hari) (Jain et al. 2007).

Serbuk kunyit menurut Pandya (1995), mempunyai aktivitas penyembuhan

luka pada pasien diabetes dan terbukti mempunyai aktivitas antimikroba dan

antifungi yang signifikan. Komponen minyak atsiri, turmeron dan kurlon

mempunyai daya spektrum yang luas dalam membunuh bakteri, seperti Bacillus

cereus, Bacillus coagulans, Bacillus. subtilis, Staphylococcus aureus, Escherichia

coli, dan Pseudomonas aeruginosa dan fungi seperti Candida albicans MTCC-

183 Cryptococcus neoformans MTCC-1347 (Jain et al. 2007). Minyak atsiri

kunyit menunjukan, aktivitas antiinflamasi pada tikus arthritis yang diinduksi

ajuvan, karagenan dan hialuronidase melalui penghambatan enzim tripsin dan

hialuronidase (Dirjen POM 2000).

Kurkumin (Gambar 3) dan turunannya juga mempunyai aktivitas

antiinflamasi, karena kemampuannya mengikat radikal bebas oksigen (Jain et al.

2007; Dirjen POM 2000). Kurkumin mempunyai aktivitas sebagai antioksidan

karena aktivitas dan kemampuannya melindungi lipid, hemoglobin, dan Dioxy

Ribonucleic Acid (DNA) dari degradasi oksidatif. Kurkumin merupakan

7

penghambat yang kuat dari sitokrom P450 pada hati, yang merupakan suatu

isoenzim yang terlibat dengan beberapa toksin (Dirjen POM 2000).

Studi farmakokinetik pada kurkumin menunjukan bahwa kurkumin yang

diberikan peroral atau intraperitonial sebagian besar dibuang melalui feses dan

hanya sebagian kecil melalui urin. Hanya sejumlah kecil kurkumin yang

ditemukan pada darah dari jantung, hati, dan ginjal. Kurkumin setelah

dimetabolisme di hati, akan disekresikan melalui empedu (Chattopadhyay et al.

2004).

Gambar 3 Struktur kimia kurkumin (Chattopadhyay et al. 2004).

Kunyit seperti halnya tanaman obat lain mengandung senyawa aktif yang

mungkin menyebabkan timbulnya efek samping dan interaksi dengan herbal lain,

suplemen, atau obat. Kunyit dan kurkuminoid diketahui aman apabila diberikan

sesuai dengan dosis yang direkomendasikan. Berdasarkan studi evaluasi

keamanan yang dilakukan Chattopadhyay et al. (2004) kunyit tidak memberikan

efek toksik pada dosis tinggi, tetapi pada penggunaan berlebihan kurkumin murni

dapat menyebabkan gangguan lambung dan pada kasus ekstrem dapat

menyebabkan ulkus pada lambung. Pemberian kunyit dapat menimbulkan

kontraindikasi pada pasien dengan batu atau kerusakan saluran empedu, pasien

yang diberikan warfarin, aspirin, antiinflamasi non steroid, obat hipotensif, dan

reserpin. Studi pada tikus, mencit, dan kera bunting menyatakan bahwa pemberian

kunyit atau kurkumin aman pada hewan bunting. Studi tersebut tidak menyertakan

wanita hamil sebagai subyek sehingga belum diketahui keamanan penggunaan

kunyit pada wanita hamil (Dirjen POM 2000).

Pada studi klinis yang telah dilakukan oleh Aggarwal et al. (2003)

menyatakan bahwa pemberian kurkumin pada dosis 10g/hari tidak menimbulkan

efek toksik. Pada studi klinis fase pertama terhadap 25 orang relawan dengan

O O

OH

OMe

OH

OMe

8

pemberian 8g kurkumin perhari selama tiga bulan tidak ditemukan toksisitas

(Cheng et al. 2001). Lima relawan lain diberikan 1,125 sampai 2,5g kurkumin per

hari dan hasilnya tidak ditemukan efek toksik. Ekstrak kunyit aman diberikan

pada pasien kanker sampai dosis 2,2g/hari yang setara dengan 0,18g kurkumin

(Sharma et al. 2001).

Simplisia

Simplisia adalah bahan alamiah yang telah dikeringkan dan digunakan

sebagai obat, yang belum mengalami pengolahan atau sudah mengalami

pengolahan secara sederhana tetapi belum merupakan zat murni kecuali

dinyatakan lain, dan merupakan bahan yang telah dikeringkan (Dirjen POM

2000).

Simplisia nabati adalah simplisia berupa tanaman utuh, bagian tanaman

(contohnya akar tinggal, herbal, daun) atau eksudat tanaman. Eksudat tanaman

adalah isi sel yang secara spontan keluar dari tanaman atau isi sel dengan cara

tertentu dikeluarkan dari selnya atau zat-zat nabati lainnya yang dengan cara

tertentu dipisahkan dari tanamannya dan belum berupa zat kimia murni,

contohnya: opium, papainum (Dirjen POM 2000).

Simplisia hewani adalah simplisia yang berupa hewan utuh, bagian hewan

atau zat-zat yang berguna yang dihasilkan oleh hewan dan belum berupa zat kimia

murni, contohnya: adepslanae (Dirjen POM 2000).

Simplisia mineral adalah simplisia yang berupa mineral yang belum diolah

atau sudah diolah dengan cara sederhana dan belum berupa zat kimia murni,

contohnya: vaselinum album, parafinum solidum (Dirjen POM 2000).

Ekstrak

Ekstrak adalah sediaan kering, kental atau cair (tingtur) dibuat dengan

menyari simplisia menurut cara yang cocok berasal dari tanaman obat atau hewan.

Ekstrak kering harus mudah digerus menjadi serbuk. Maserasi merupakan salah

satu cara untuk mendapatkan ekstrak di bawah temperatur yang tetap.

Perbandingan antara tanaman obat dan pelarut yang digunakan pada maserasi

9

adalah 1:5 atau 1:10 untuk menjamin kualitas ekstrak yang digunakan (Gaedcke

dan Barbara 2003).

Fraksinasi dengan menggunakan pelarut merupakan salah satu metode

pemisahan yang baik dan populer karena dapat dilakukan untuk tingkat mikro

maupun makro. Fraksinasi terdiri dari dua macam yaitu ekstraksi padat-cair dan

cair-cair. Fraksinasi padat-cair dapat dikerjakan dengan alat sokhlet, pada

fraksinasi ini terjadi keseimbangan di antara fasa padat dan fasa cair (pelarut).

Fraksinasi cair-cair merupakan suatu pemisahan yang didasarkan pada perbedaan

kelarutan komponen dua pelarut yang tidak saling bercampur. Alat yang

digunakan adalah alat yang sederhana yaitu corong pisah. Prinsip fraksinasi

menggunakan pelarut didasarkan pada distribusi zat terlarut dan perbandingan

tertentu antara dua pelarut yang tidak saling bercampur (Harborne 2006).

Sediaan Gel

Gel atau jeli merupakan bentuk semi padat terdiri dari suspensi yang dibuat

dari partikel anorganik yang kecil atau molekul organik yang besar, terpenetrasi

oleh suatu cairan. Jika bentuk gel terdiri dari jaringan partikel yang terpisah, gel

digolongkan sebagai sistem dua fase yaitu fase terdispersi dan pendispersi

(misalnya gel alumunium hidroksida). Dalam sistem dua fase jika ukuran partikel

dari fase terdispersi relatif besar, bentuk gel dinyatakan sebagai magma (misalnya

magma bentonit). Baik gel maupun magma dapat berupa tiksotropik dan bila

dibiarkan dapat membentuk semipadat dan pada pengocokan menjadi cair. Gel

fase tunggal terdiri dari makromolekul organik yang tersebar serba sama dalam

suatu cairan, sehingga tidak terlihat adanya ikatan antara molekul makro yang

terdispersi dan cairan. Gel fase tunggal dapat dibuat dari makromolekul sintetik

(misalnya karbomer) atau dari gom alam (misalnya tragakan). Gel dapat

digunakan untuk obat yang diberikan secara topikal atau dimasukan melalui anus

atau vagina (Depkes 1995). Gel memiliki banyak keuntungan seperti praktis,

mudah digunakan, tahan lama mudah diaplikasikan (Ansel 1989), dan

memberikan efek dingin (USP NF 2007).

Gel terdiri dari sistem koloid setengah padat yang diperoleh dari mucilago,

bisa mengandung zat berkhasiat atau tidak. Sifat-sifat gel antara lain: transparan,

10

jernih, lunak, lembut, mempunyai daya pelumas yang baik, viskositas setara atau

terikat dengan kenaikan pH. Gel dari bahan alam mempunyai viskositas

bervariasi, sedangkan gel dari sintetis mempunyai viskositas sama (Voight 1995).

Proses stabilisasi gel dapat dilakukan dengan penambahan bahan-bahan kimia

(misalnya zat pengawet, zat pengental, antioksidan), penggunaan panas (proses

termal), atau dengan kombinasi dari kedua cara tersebut (Morsy 1991).

Pemilihan basis gel dalam sediaan farmasi dan kosmetik harus inert, aman

dan tidak bereaksi dengan komponen lain. Penambahan basis gel dalam formula

perlu dipertimbangkan yaitu tahan selama penyimpanan dalam tube dan selama

pemakaian topikal. Beberapa basis gel terutama polisakarida alami peka terhadap

mikroba. Penambahan bahan pengawet perlu untuk mencegah kontaminasi dan

hilangnya karakter gel dalam kaitannya dengan mikrobial (Lieberman 1996).

Berdasarkan komposisinya basis gel dapat dibedakan menjadi basis gel

hidrofobik dan basis gel hidrofilik (Ansel 1989). Basis gel hidrofobik antara lain

petrolatum, alumunium stearat, karbowax sedangkan basis gel hidrofilik antara

lain bentonit, veegum, silika, pektin, tragakan, metil selulosa, karbomer

(Ansel 1989). Basis gel hidrofobik umumnya terdiri dari partikel-partikel

anorganik yang tidak dapat dilarutkan atau disatukan dengan molekul dari fase

pendispersi. Berbeda dengan bahan hidrofilik, bahan hidrofobik tidak secara

spontan menyebar (Ansel 1989). Basis gel hidrofilik umumnya adalah molekul-

molekul organik yang besar dan dapat dilarutkan atau disatukan dengan molekul

dari fase pendispersi. Sistem koloid hidrofilik biasanya lebih mudah untuk dibuat

dan memiliki stabilitas yang lebih besar (Ansel 1989). Gel hidrofilik umumnya

mengandung komponen bahan pengembang, air, penahan lembab, dan bahan

pengawet. Keuntungan gel hidrofilik antara lain: daya sebarnya pada kulit baik,

efek dingin yang ditimbulkan akibat lambatnya penguapan air pada kulit,

tidak menghambat fungsi fisiologis kulit khususnya respirasi pada kulit karena

tidak melapisi permukaan kulit secara kedap dan tidak menyumbat pori-pori kulit,

mudah dicuci dengan air dan memungkinkan pemakaian pada bagian tubuh yang

berambut serta pelepasan obatnya baik (Voight 1995).

Karbopol termasuk dalam basis gel hidrofilik yang sangat umum digunakan

pada produk kosmetika dan obat karena sifat stabilitas dan kompatibilitasnya

11

tinggi juga mempunyai ketoksikan yang rendah. Pemerian karbopol adalah

berbentuk serbuk halus putih, sedikit berbau khas, higroskopis, memiliki

berat jenis 1,76-2,08 g/cm³ dan titik lebur pada 260ºC selama 30 menit. Karbopol

larut dalam air, etanol dan gliserin. Konsentrasi lazim karbopol sebagai basis gel

yaitu dengan 0,5-2% (Rowe et al. 2009). Menurut Lu dan Jun (1998), karbopol

konsentrasi 2% memiliki nilai difusi paling besar.

Propilen glikol

Propilen glikol sering digunakan sebagai kosolven dalam formulasi sediaan

parenteral dan non parenteral sebagai pengganti gliserin (Jones 2008). Propilen

glikol dapat meningkatkan kelarutan bahan obat sehingga meningkatkan

penetrasinya melalui membran kulit untuk mencapai tempat aksinya. Propilen

glikol sebagai humektan dan kosolven pada kadar 10-24%. Propilen glikol dapat

digunakan sebagai peningkat penetrasi pada konsentrasi 1% sampai 10% (Boylan

1994). Penggunaan propilen glikol untuk sediaan topikal, memiliki efek iritasi

yang kecil, tetapi penggunaan pada membran mukosa dilaporkan dapat

menyebabkan iritasi lokal. Propilen glikol mengalami inkompatibilitas dengan

agen pengoksidasi seperti kalium permanganat (Rowe et al. 2009). Sifat fisik

propilen glikol adalah cairan jernih, tidak berwarna, kental, tidak berbau dan

memiliki rasa manis. Propilen glikol bersifat higroskopis sehingga harus disimpan

dalam wadah tertutup rapat, ditempat dingin dan kering serta terlindung dari

cahaya (USP NF 2007).

Zat Pengawet

Gel merupakan bentuk sediaan non steril, meskipun diproduksi di dalam

ruangan bersih untuk meminimalkan jumlah bakteri dalam sediaan gel. Berbeda

dengan salep dan pasta, gel mengandung lebih banyak air sehingga dibutuhkan

pengawet. Beberapa contoh pengawet yang digunakan dalam sediaan topikal

antara lain:

• Golongan fenolik: fenol (0,2–0,5%), klorokresol (0,075–0,12%)

• Asam benzoat dan garamnya (0,1–0,3%)

• Metilparaben (0,02–0,3%)

12

• Propilparaben (0,02–0,3%)

• Benzil alkohol (3,0%)

• Fenoksietanol (0,5–1,0%)

• Bronopol (0,01–0,1%, biasanya 0.02%)

Kombinasi metilparaben dan propilparaben efektif digunakan pada kisaran

pH yang luas, memiliki aktivitas mikroba dengan spektrum luas dan paling efektif

digunakan pada kapang dan jamur. Kombinasi antara metilparaben dan

propilparaben dengan perbandingan 9:1 atau 10:1, sering digunakan untuk

meningkatkan efektivitas sebagai pengawet (Jones 2008).

Hewan Percobaan

Mencit (Mus musculus), dikarakterisasi mempunyai kemampuan untuk

hidup berdampingan dengan manusia. Faktanya sebagian besar mencit tergantung

pada perlindungan dan aktivitas manusia dan bermigrasi bersama-sama dengan

populasi manusia selama lebih dari 10.000 tahun. Mencit merupakan hewan yang

relatif berbagi dalam suplai makanan. Mencit seperti manusia merupakan

omnivora. Mencit dianggap sebagai hewan model yang baik untuk meneliti

pengaturan asupan makanan dan metabolisme nutrisi pada manusia. Selain itu

sumber informasi dan penelitan yang mengacu pada genetik mencit telah banyak

dilakukan. Informasi tersebut dapat digunakan untuk mempelajari proses biologi

termasuk penyakit pada manusia. Sebagai contoh diabetes melitus tipe 2 yang

secara klinik didefinisikan melalui nilai kadar glukosa, yaitu kadar glukosa puasa

lebih dari 126 mg/dL, kadar glukosa 2 jam setelah makan, lebih dari 200 mg/dL.

Hasil tersebut juga digunakan sebagai dasar kriteria hewan model (mencit)

diabetes melitus tipe 2, meskipun pada mencit nilai baseline glukosa lebih tinggi.

Dalam hal ini mencit sebagai hewan model dibagi menjadi 2 tipe: pertama model

genetik berkembang mengalami gejala diabetes, tidak dipengaruhi perubahan

lingkungan dan kedua mencit yang diberi diet untuk menginduksi obesitas,

sehingga terjadi peningkatan resistensi insulin (Baribault 2010).

Mencit laboratorium (Gambar 4) merupakan strain mencit yang telah

dikembangkan oleh ahli genetik dari peternak mencit peliharaan sejak 100 tahun

silam (Penn 1999). Mencit laboratorium memiliki berat yang relatif sama dengan

13

mencit liar yaitu mencapai 18-20 g pada umur empat minggu dan saat dewasa

dapat mencapai 30-40 g (Smith 1988).

Klasifikasi mencit menurut Linnaeus dalam Ungerer (1985) adalah:

Kingdom : Animalia

Phylum : Chordata

Sub phylum : Vertebrata

Kelas : Mamalia

Ordo : Rodentia

Sub ordo : Myomorphoa

Familia : Muridae

Sub familia : Murinae

Genus : Mus

Spesies : Mus musculus

Sub Spesies : Mus musculus albinus

Gambar 4 Mus musculus albinus.

Kulit

Kulit merupakan lapisan pelindung tubuh yang sempurna terhadap

pengaruh luar, baik pengaruh fisik maupun pengaruh kimia (Aiache 1993). Kulit

berfungsi sebagai sistem epitel pada tubuh untuk menjaga keluarnya substansi-

substansi penting dari dalam tubuh dan masuknya substansi-substansi asing ke

dalam tubuh. Kulit relatif permiabel terhadap senyawa-senyawa kimia, namun

dalam keadaan tertentu kulit dapat ditembus oleh senyawa-senyawa obat atau

bahan berbahaya yang dapat menimbulkan efek terapetik atau efek toksik baik

14

yang bersifat setempat maupun sistemik (Aiache 1987). Menurut Swarbrick dan

Boylan (1995) pergerakan air melalui lapisan kulit yang tebal tergantung pada

pertahanan lapisan stratum corneum yang berfungsi sebagai rate limiting barrier

pada kulit.

Secara mikroskopik, kulit tersusun dari berbagai lapisan yang berbeda-

beda, berturut-turut dari luar ke dalam yaitu lapisan epidermis, lapisan dermis

yang tersusun atas pembuluh darah dan pembuluh getah bening dan lapisan

jaringan di bawah kulit yang berlemak atau yang disebut lapisan hipodermis

(Aiache 1993). Struktur kulit yang terdiri dari stratum corneum, lapisan

epidermis, dan dermis ditunjukan pada Gambar 5.

Gambar 5. Struktur kulit manusia. a) bagian-bagian kulit b) perbesaran 200µm

(Rosen 2006)

Penetrasi Kulit oleh Obat

Obat dapat mempenetrasi kulit setelah pemakaian topikal melalui dinding

folikel rambut, kelenjar keringat, kelenjar lemak, antara sel-sel dari selaput tanduk

(stratum corneum), dan lapisan epidermis. Absorpsi perkutan obat pada umumnya

disebabkan oleh penetrasi langsung obat melalui stratum corneum. Komponen

15

lemak pada stratum corneum merupakan faktor utama yang mempengaruhi

rendahnya penetrasi obat. Ketika obat dapat melalui stratum corneum, obat akan

diteruskan melalui epidermis dan masuk ke lapisan dermis. Apabila obat

mencapai pembuluh kulit maka obat tersebut siap diabsorpsi ke dalam sirkulasi

umum (Ansel 1989).

Stratum corneum sebagai jaringan keratin bersifat semi permiabel. Molekul

obat mempenetrasi lapisan ini dengan cara difusi pasif. Konsentrasi obat yang

masuk ke lapisan kulit tergantung pada dosis obat, kelarutannya dalam air, dan

koefisien partisi minyak atau airnya. Bahan-bahan yang dapat larut dalam minyak

dan air merupakan bahan yang baik untuk berdifusi melalui lapisan kulit (Ansel

1989).

Streptozotocin

Streptozotocin (STZ) adalah antibiotik yang diproduksi oleh Streptomyces

achromogenes. Streptozotocin (Gambar 6) merupakan analog glukosa dan telah

digunakan untuk menginduksi diabetes pada hewan percobaan. Induksi STZ pada

hewan model rodensia telah diakui sebagai salah satu teknik penggunaan hewan

model untuk mendeteksi efikasi uji pada percobaaan diabetes. Efikasi dari uji

tersebut berdasarkan pada perubahan kadar gula dalam darah dan urin, berat

badan, dan histopatologi dari pankreas. Kerusakan sel β timbul setelah tiga hari

pemberian STZ dan meningkat setelah tiga sampai empat minggu. Pada kasus

studi terapeutik pemberian bahan uji harus dilakukan sedikitnya 21 hari setelah

pemberian STZ (Kim 2006).

Gambar 6 Struktur kimia streptozotocin (Elsner 2000).

16

Pemberian dosis rendah STZ pada mencit dapat menggambarkan fase lanjut

diabetes melitus, sedangkan pemberian dosis tinggi menyebabkan terjadinya

diabetes melitus tipe 1. Pada tikus dengan dosis 25 mg/kgBB dapat menginduksi

diabetes, sedangkan dosis 100 mg/kgBB menyebabkan diabetes fase lanjut. Pada

tikus, nilai LD50

Proses Penyembuhan Luka

sekitar 130 mg/kg. Secara klinik streptozotocin biasa digunakan

untuk terapi kanker dan tumor sel pulau langerhans pankreas (Brenna 2003).

Penyembuhan luka merupakan suatu proses dinamik beragam yang

kompleks dan belum sepenuhnya diketahui. Proses biologik dari penyembuhan

luka meliputi berbagai macam aspek dari mekanisme molekuler dan seluler.

Penyembuhan luka diatur dan dikoordinasikan oleh sekelompok sitokin yang

disebut faktor pertumbuhan, disekresi dari trombosit, makrofag, neutrofil,

limfosit, sel endotelium, dan fibroblas. Banyak sitokin telah diidentifikasi

mempunyai peranan dalam proses penyembuhan luka, seperti platelet-derived

growth factor (PDGF), fibroblast derived growth factor (FGF), epidermal growth

factor (EGF), tumor necrosis factor (TNF), granulocyte-macrophage colony-

stimulating factor (GM-CSF), insulin-like growth factor (IGF), dan transforming

growth factors (TGF) α dan β. Faktor pertumbuhan menginduksi proliferasi

lapisan dalam sel, termasuk fibroblas, sel endotelium, dan sel epitelium. Faktor

pertumbuhan juga menginduksi proses seperti kontraksi luka dan deposisi matriks

ekstraseluler (Shai 2005).

Secara umum proses penyembuhan luka terdiri dari tiga tahap yaitu fase

peradangan, fase pembentukan jaringan, dan fase perbaikan jaringan (Gambar 7).

Fase peradangan

Secara normal fase peradangan berlangsung selama 4-6 hari. Peristiwa yang

mengawali fase inflamasi setelah terjadinya perlukaan adalah vasokonstriksi

pembuluh darah dan limfatik. Vasokonstriksi ini berlangsung hanya beberapa

menit. Agregat trombosit menutupi endotelium pembuluh yang mengalami

kerusakan. Proses luka juga mengaktivasi terjadinya koagulasi. Fibrinogen diubah

menjadi monomer fibrin dengan pembentukan clot. Agregasi trombosit dan

pembentukan clot mencegah keluarnya darah pada pembuluh yang rusak. Clot

yang telah dibentuk akan tersusun membentuk matriks dari fibrin, sejumlah kecil

17

fibronektin, vitronektin, dan trombospondin. Proses tersebut diakhiri dengan

proses fibrinolisis.

Gambar 7 Fase penyembuhan luka yaitu fase peradangan, fase pembentukan

jaringan, dan fase perbaikan jaringan (Shai 2005).

Vasodilatasi pembuluh darah dan kenaikan permeabilitas kapiler akibat

pelepasan prostaglandin dari jaringan yang rusak dan pelepasan histamin dari sel

mast menyebabkan timbulnya gejala peradangan seperti panas, kemerahan, dan

bengkak.

Selama fase inflamasi, trombosit mendorong sekresi faktor pertumbuhan

sehingga terjadi peningkatan jumlah sel darah putih melalui pembuluh darah

menuju tempat luka. Beberapa jam setelah terjadi luka, neutrofil akan muncul di

daerah sekitar luka. Jumlah neutrofil akan mencapai puncak setelah 1 sampai 2

18

hari berikutnya. Jika tidak terjadi infeksi jumlah neutrofil akan menurun pada hari

kedua. Bersamaan dengan munculnya neutrofil terdapat makrofag dan monosit.

Sel-sel yang rusak atau mati segera difagositosis dengan cepat dari tempat luka

(Thomson 1997). Akumulasi makrofag dan sel-sel debris yang merupakan tanda

awal perbaikan jaringan terjadi selama beberapa hari pertama proses

penyembuhan luka (Spector 1980). Jumlah maksimum makrofag dan neutrofil

terjadi setelah 4-5 hari dan merupakan sel yang paling signifikan untuk melakukan

proses fagositosis. Limfosit mencapai jumlah maksimal kira-kira 6 hari setelah

terjadinya luka. Sel darah putih dan makrofag beraksi melawan organisme

patogen, menghasilkan faktor pertumbuhan yang selanjutnya akan mengaktivasi

proses penyembuhan luka (Shai 2005).

Fase pembentukan jaringan

Fase ini merupakan fase terpenting dalam proses penyembuhan luka dan

mulai terjadi 4-5 hari setelah terjadi luka dan berakhir beberapa minggu

sesudahnya pada kasus normal penyembuhan luka. Fase pembentukan jaringan

meliputi angiogenesis dan pembentukan jaringan granulasi, pembentukan matriks

ekstraseluler, re-epitelisasi, dan kontraksi luka. Pada pengamatan patologi anatomi

dalam fase ini, pada luka akan terlihat adanya jaringan granulasi yang ditandai

dengan munculnya keropeng.

a. Angiogenesis dan pembentukan jaringan granulasi

Pelepasan faktor pertumbuhan menginduksi terjadinya migrasi dan

proliferasi sel endotelium. Proliferasi sel endotelium mengakibatkan terjadinya

angiogenesis yaitu pembentukan pembuluh darah baru ke dalam luka. Pembuluh

baru membentuk percabangan dan menggantikan matriks fibrin disekitar luka,

dengan cara demikian terbentuk komplek dan jaringan percabangan pembuluh.

Pembuluh ini manifestasi kliniknya berupa jaringan granulasi baru melindungi

area permukaan luka selama proses penyembuhan luka. Jaringan granulasi terdiri

dari kolagen immatur (tipe III) dan substansi dasar, seperti sel darah putih, sel

endotelium muda, dan fibroblas. Sitokin dari kelompok TGF-β berperan dalam

peningkatan angiogenesis, proliferasi fibroblas, dan diferensiasi myofibroblas dan

menginduksi deposisi matriks ekstraseluler (Shai 2005).

19

b. Pembentukan matriks ekstraseluler

Dua atau tiga hari setelah terjadi luka, fibroblas bermigrasi dan muncul pada

luka, kemudian berproliferasi. Setelah beberapa hari diproduksi kolagen tipe III.

Terbentuknya kolagen merupakan proses awal pemulihan keutuhan kulit (Shai

2005).

c. Re-epitelisasi

Re-epitelisasi merupakan tahapan perbaikan luka yang meliputi mobilisasi,

migrasi, mitosis dan diferensiasi sel epitel. Tahapan-tahapan ini akan

mengembalikan integritas kulit yang hilang. Mitosis dan migrasi sel epitel akan

berfungsi untuk mengembalikan integritas dari kulit. Pada permukaan kulit, re-

epitelisasi akan terjadi melalui pergerakan sel-sel epitel dari tepi jaringan bebas

menuju jaringan rusak (Kalangi 2004).

d. Kontraksi luka

Kontraksi luka berasal dari miofibroblas yang merupakan sel kontraktil.

Miofibroblas merupakan jumlah terbesar dalam jaringan granulasi pada luka yang

memperantarai kontraksi pada jaringan granulasi yang terlihat seperti otot

(Kalangi 2004).

Fase perbaikan jaringan

Fase ini menunjukan proses penyembuhan yang lambat, berkurangnya

jumlah fibroblas secara berkala dan penurunan jumlah pembuluh-pembuluh

kapiler. Serabut kolagen mengalami pertambahan jumlah dan menyusun diri

sepanjang garis lebar luka. Luka meningkatkan kekuatan integritasnya terhadap

tekanan secara berangsur-angsur. Pada fase ini matriks ekstraseluler sementara

yang telah terbentuk pada fase sebelumnya digantikan oleh matriks kolagen

dermis. Proses ini merupakan isyarat terbentuknya jaringan parut (Gambar 8).

Tahap akhir dari penyembuhan luka ini merupakan tahap yang hampir bersamaan

waktunya dengan tahap granulasi. Komposisi dan struktur matriks ektraseluler

yang terbentuk pada masa jaringan granulasi akan terus menerus berubah.

Perubahan ini akan bergantung pada waktu setelah terjadi perlukaan dan jarak

tepi luka (Shai 2005).

20

Gambar 8 Pembentukan jaringan parut (Shai 2005).

Diabetes melitus

Penyakit Diabetes Melitus (DM) ditandai dengan adanya glukosa dalam urin

(glukosuria). Dalam keadaan tak terkendali penyakit ini ditandai adanya poliuri,

polidipsi, poliphagia. Diabetes melitus secara tradisional dibagi menjadi: DM tipe

1 (Insulin Dependent Diabetes Mellitus) dan DM tipe 2 (Non Insulin Dependent

Diabetes Mellitus) (Suryohudoyo 2000).

Diabetes melitus tipe 1 merupakan hasil interaksi antara faktor genetik,

lingkungan, dan imunologi. Interaksi faktor ini menyebabkan kerusakan sel beta

pankreas dan defisiensi insulin. Diabetes melitus tipe 1 merupakan hasil dari

proses autoimun kerusakan sel beta pankreas (Suryohudoyo 2000). Proses

autoimun disebabkan adanya interaksi antara infeksi dan faktor lingkungan

(seperti virus coxsackie dan virus gondongan) (Scobie 2007).

Diabetes Melitus tipe 2 biasanya berawal di usia sekitar 45 tahun, meskipun

demikian DM tipe 2 sering terjadi pada usia yang lebih muda. Seseorang yang

mengidap diabetes sering tidak mengetahui secara dini bahwa penyakit ini telah

ada dalam dirinya karena gejala yang timbul berkembang secara perlahan

(Mutschler 1991). Beberapa gen secara bersama-sama dapat menyebabkan DM

tipe 2. Para ilmuwan percaya bahwa obesitas memiliki peran yang besar dalam

21

menyebabkan penyakit diabetes. Hampir 80% dari pengidap penyakit DM tipe 2

mengalami kelebihan berat badan. Diabetes melitus tipe 2 terjadi ketika pasien

mengalami penyusutan sel beta yang progresif serta penumpukan amiloid di

sekitar sel beta. Sel beta yang tersisa pada umumnya masih aktif tetapi sekresi

insulinnya semakin berkurang. Selain itu kepekaan reseptornya menurun.

Hipofungsi sel beta bersama resistensi insulin ini yang mengakibatkan terjadinya

hiperglikemia (Scobie 2007).

Komplikasi kronik yang sering terjadi pada DM salah satunya adalah

ulkus pada kaki (kaki diabetik). Adanya polineuropati simetris dengan manifestasi

klinis berupa penurunan getaran dan tekanan sensasi kulit dan hilangnya reflek

pada pergelangan kaki, merupakan penyebab kaki diabetik (75-90%). Pada

sebagian besar pasien kaki diabetik dilakukan amputasi. Hal ini terjadi karena

adanya iskemia pada penyakit mikrovaskular dan makrovaskular, infeksi

disebabkan oleh perubahan fungsi neutrofil dan insufisiensi pembuluh, dan

kegagalan proses penyembuhan luka yang penyebabnya tidak diketahui (Scobie

2007).