REFERAT ILMU PENYAKIT DALAM

DIATHESIS HEMORRHAGIC

Oleh

NINA FITRIANA

09030038Pembimbing :

dr. MUH. MAHFUDZ. SpPDSMF ILMU PENYAKIT DALAM

RSUD JOMBANG

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG

2011BAB I PENDAHULUAN

Diathesis hemorrhagic adalah kecenderungan terjadinya perdarahan, sebagian besar disebabkan oleh menurunnya kemampuan pembekuan darah karena koagulopati.

Banyak faktor yang mempengaruhi proses pembekuan darah. Apabila terdapat gangguan dari salah satu faktor tersebut, dapat mempermudah terjadinya diathesis hemorrhagic.

Penyakit yang kronis yang mempengaruhi faktor faktor pembekuan darah juga dapat mempengaruhi terjadinya diatesis hemorrhagic.Selain itu, diathesis hemorrhagic sendiri juga menimbulkan beberapa gejala klinis yang khas. Gejala khas tersebut dapat dikelompokkan menjadi penyakit penyakit tertentu.

BAB 2TINJAUAN PUSTAKA

A. trombosit

1. produksi trombosit

Trombosit dihasilkan dalam sumsum tulang dengan fragmentasi sitoplasma megakariosit. Prekursor megakariosit megakarioblas timbul dengan proses diferensiasi dari sel asal haemopoietik. Megakariosit matang dengan proses replikasi endomitotik inti secara sinkron, yang memperbesar volume sitoplasma saat jumlah inti bertambah dua kali lipat. Pada tingkat bervariasi pada perkembangan, terbanyak pada stadium 8 inti, replikasi inti lebih lanjut dan pertumbuhan sel berhenti, sitoplasma menjadi granular dan selanjutnya trombosit dibebaskan. Produksi trombosit mengikuti pembentukan mikrovesikulus dalam sitoplasma sel yang bersatu (koalesensi) membentuk membrane batas pemisah (demarkasi) trombosit. Setiap megakariosit menghasilkan sekitar 4000 trombosit. Interval waktu dari diferensiasi sel asal (stem cell ) sampai dihasilkan trombosit sekitar 10 hari pada manusia.

Produk trombosit berada di bawah control zat humoral yang dikenal sebagai trombopoietin. Sifat dan tempat pembentukan trombopoietin belum ditetapkan tetapi terdapat bukti yang bagus bahwa kadarnya meningkat pada pasin trombositopenik. Produksi trombosit dapat ditingkatkan dengan menaikan jumlah mekariosit dan juga dengan meningkatkan volume rata-rata (mean volume) atau unit nuklir dari populasi megakariosit total.

Gambar 1 : produksi trombosit

2. sirkulasi trombosit

Trombosit dapat diberi tanda in vitro dengan 5 1 Cr dan 1 1 1 In atau in vivo dengan DF32P atau 75Se-selenomotetionin. 5 1 Cr dan 1 1 1 In adalah label yang paling memuaskan untuk penyelidikan klinis. Umur trombosit normal 7 sampai 10 hari. Hitung trombosit normal adalah sekitar 250x109 /L (batas 150-400 x 109/L). Diameter trombosit rata-rata 1-2 m dan volume sel rata-rata 5,8 fl. Volume trombosit berkurang saat matang dalam sirkulasi. Bukti terakhir menyarankan bahwa trombosit muda dapat memakan waktu 24-36 jam dalam limpa setelah dibebaskan dari sumsum tulang dan sampai sepertiga pengeluaran trombosit sumsum tulang dapat dijerat pada satu waktu dalam limpa normal. Statis limpa normal tidak mengakibatkan kerusakan apapun terhadap trombosit.3. struktur trombosit

Bungkus permukaan mukopolisakarida mempunyai kepentingan khusus dalam reaksi adhesi dan agregasi trombosit yang membentuk kejadian awal yang mengarah pembentukan sumbatan trombosit (platelet plug) selama haemostasis. Membrane plasma tiga lapis (trilaminar) dan system membrane terbukanya (kanalikulus) berinvaginasi ke dalam bagian dalam trombosit untuk membentuk permukaan reaktif besar pada mana protein pembekuan plasma dapat diserap secara selektif. Membrane ini merupakan dasar struiktur factor 3 trombosit. System trombosit (aktomiosin) kontraktil ini mencakup filament dan mikrofilamen pada daerah submembran. Rangka mikrotubulus yang melingkar (circumferential) berfungsi untuk pemeliharaan bentuk discoid normal yang beredar. Pada bagian dalam trombosit kalsium, nukleotida (khusus ADP), dan serotonin dikandung granula padat-elektron. Granula dpesifik (alfa) mengandung antagonis heparin (factor 4 trombosit), factor pertumbuhan trombosit, tromboglobulin, fibrinogen dan factor pembekuan lain. Granula spesifik lain adalah lisosom yang berisi enzim hidrolitik. Selama reaksi pelepasan, isi granula dilepas (discharged) ke dalam system membrane terbuka. Energy untuk reaksi trombosit berasal dari fosforilasi oksidatif dalam mitokondria dan juga dari glikolisis anaerobic dengan memakai glikogen trombosit. System membrane tertutup (dense tubular) trombosit menunjukkan reticulum endoplasma.

Gambar 2 : struktur trombosit4. fungsi trombosit

Fungsi utama trombosit adalah pembentukan sumbatan mekanis selama respon haemostatik normal terhadap luka vascular. Inti fungsi ini adalah reaksi trombosit : adhesi, pembebasan, agregasi dan fusi sebaik aktivitas prokoagulannya.

Gambar 3 : fungsi trombositADHESI TROMBOSIT. Setelah luka pembuluh darah, trombosit melekatkan diri pada jaringan ikat subendotelial yang terbuka. Fungsi vital ini tergantung sebagian pada factor VIII protein dalam plasma yang dikenal sebagai factor Von Wilebrand yang merupakan bagian fraksi utama molekul factor VIII, factor VIIIR : AG (antigen yang berhubungan dengan factor VIII). Adhesi juga tergantung pada glikoprotein membrane permukaan trombosit yang tidak terdapat pada sindroma Bernard Soulier.

REAKSI PELEPASAN. Pemaparan (exposure) terhadap kolagen atau aksi thrombin mengakibatkan pelepasan isi granula trombosit yang mencakup ADP, serotonin, fibrinogen, enzim lisosom dan factor penetralisali heparin (factor 4 trombosit). Kolagen dan thrombin mengaktifkan sintesis prostaglandin trombosit yang mengarah ke pembentukan zat labil, tromboxan A2, yang merendahkan kadar cAMP trombosit dan mengawali reaksi pelepasan. Zat ini tidak hanya memperkuat agregasi trombosit tetapi juga memiliki aktivitas vasokonstriksi kuat. Reaksi pelepasan dihambat oleh zat-zat yang meningkatkan kadar cAMP (cyclic AMP) trombosit. Satu zat demikian adalah prostaglandin prostasiklin (PGI2) yang disintesis oleh sel endotel pembuluh darah, Ini merupakan penghambat kuat agregasi trombosit dan mungkin mencegah penumpukan (deposit) trombosit pada endotel pembuluh darah normal.

AGREGASI TROMBOSIT.ADP dan tromboxan A2 yang dilepas menyebabkan trombosit-trombosit tambahan lainnya beragregasi (berkelompok) pada tempat luka pembuluh darah. ADP menyebabkan trombosit membengkak dan mempermudah membrane trombosit-trombosit yang berdekatan untuk melekat satu sama lain. Saat terjadi ini reaksi pelepasan lebih lanjut terjadi yang membebaskan lebih banyak ADP dan tromboxan A2 menyebabkan agregasi trombosit ini mengakibatkan pembentukan massa trombosit yang cukup besar untuk mtnyumbat darah luka endotel.

AKTIVITAS PROKOAGULAN TROMBOSIT. Setelah agregasi dan pelepasan trombosit fosfolipid membrane yang terbuka (exposed) (factor 3 trombosit) tersedia untuk pembentukan kompleks protein pembekuan. Permukaan fosfolipid ini membentuk cetakan ideal untuk konsentrasi kritis dan orientasi protein-protein ini untuk reaksi (cascade) pembekuan normal.FUSI TROMBOSIT. Konsentrasi tinggi ADP, enzim-enzim yang disebabkan selama reaksi pelepasan dan trombastenin bersama-sama menyebabkan fusi ireversibel trombosit yang beragregasi pada tempat luka vascular. Thrombin juga mendorong fusi trombosit, dan pembentukan fibrin memperkuat stabilitas sumbatan platelet yang sedang berkembang.

Factor pertumbuhan yang ditemukan dalam granula spesifik trombosit merangsang sel otot-otot polos pembuluh darah untuk memperbanyak diri dan ini dapat mempercepat kesembuhan vascular setelah luka.B. pembekuan darahPembekuan darah memerlukan system penguatan biologis (biological amplification) di mana relative sedikit zat pemula secara beruntun (sequentially) mengaktifkan, dengan proteolysis, reaksi (cascade) protein prekusor yang beredar (enzim-enzim factor pembekuan) yang memuncak pada pembentukan thrombin; selanjutnya, ini mengkonversi fibrinogen plasma yang larut menjadi fibrin. Fibrin menjaring agregat trombosit pada tempat luka vascular dan mengubah sumbatan trombosit primer yang agak tidak stabil menjadi sumbatan haemostasis yang kuat, utuh dan stabil.

Kerja reaksi enzim ini membutuhkan pemekatan setempat factor-faktor pembekuan yang beredar pada tempat luka. Reaksi melalui permukaan terjadi pada kolagen yang telah terpapar, factor 3 dan factor jaringan. Dengan pengecualian fibrinogen, yang merupakan subunit bekuan fibrin, factor-faktor pembekuan adalah prekusor enzim maupun kofaktor. Semua enzim, kecuali factor XIII adalah serin protease, yaitu kemmpuanyya menghidrolisis ikatan peptide tergantung pada asam amino serin pada inti aktifnya. Skala amplifikasi yang dicapai pada system ini dramatis,misalnya satu mol factor XI yang diaktifkan melalui aktivasi beruntun dari factor XI, X dan protrombin dapat menghasilkan sampai 2 x 108 mol fibrin.

Pada system intrinsic, kolagen yang terpapar (exposed) dan komponen yang bermuatan negative lain dari jaringan ikat subendotel menyebabkan aktivasi factor XII, ini mengaktifkan factor XI dan juga mengkonversi prekalikrein menjadi kalikrein dan factor XI berikatan dengan kofaktor kininogen yang mempunyai berat molekul tinggi (HMWK = high-molecular-weightkininogen). Selama fase kontak aktivasi pembekuan ini, kalikrein memecah peptide vasoaktif kecil, bradikinin dari HMWK. Di samping itu, kalikrein memiliki efek oto-katalitik terhadap pembekuan dengan menyebabkan aktivasi lebih lanjut factor VII.

Reaksi berikutnya dalam rangkaian enzim system intrinsic melibatkan aktivasi factor IX oleh factor XI yang telah diaktifkan. Bersama dengan kalsium dan kofaktor factor VIII, factor IX yang telah diaktifkan selanjutnya mengaktifkan factor X pada permukaan membrane yang dilengkapi dengan factor 3 trombosit.

Pada jalan ekstrinsik, factor jaringan (lipoprotein dari sel yang rusak) mengaktifkan factor pembekuan VII yang selanjutnya mengaktifkan factor X secara langsung.

Pada jalan akhir bersama (final common pathway) factor X yang telah diaktifkan bersamaan dengan kofaktor factor V, kalsium dan factor 3 trombosit mengkonversi protrombin menjadi thrombin. Thrombin menghidrolisis ikatan arginine-lisin fibrinogen membebaskan fibrinopeptida A dan B untuk membentuk monomer fibrin. Monomer-monomer fibrin berikatan spontan dengan ikatan hydrogen membentuk polimer fibrin yang longgar dan tidak larut. Factor XIII yang diaktifkan oleh thrombin dan kalsium menstabilan polimer fibrin dengan pembentukan hubungan saling ikatan kovalen (covalent bond cross-links).

Gambar 4 : faktor pembekuan darah

System ekstrinsik dan system intrinsic melengkapi satu sama lain. Mungkin bahwa, setelah luka jaringan (tissue injury), activator jaringan menghasilkan jumlah kecil thrombin yang, disamping menghasilkan fibrin, akan mempercepat jalan intrinsic dengan aktivasi factor VII dan factor V. karena pasien dengan defisiensi factor pada salah satu system akan menderita problema perdarahan berat, jelaslah bahwa keduanya dibutuhkan untuk haemostasis normal.

Aktivitas factor II, VII, IX dan X tergantung pada vitamin K yang berperanan untuk -karboksilasi post-ribosomal sejumlah residu asam glutamate terminal pada setiap molekul ini. Karboksilasi mempermudah pengikatan kalsium yang diperlukan untuk membentuk kompleks dengan fosfolipid. Tanpa vitamin K taka da karboksilasi residu asam glutamate terjadi, kalsium yang tidak diikat dan factor-faktor ini tidak berikatan dengan fosfolipid trombosit. Tanpa konsentrasi kritis dan orientasi factor-faktor pembekuan yang bereaksi ini kecepatan kpnversi protrombin menjadi thrombin adalah minimal.

Factor VIII adalah protein besar (berat molekul 1,5 2,0 x 106) yang mengandung dua unit fungsional. Bagian terbesar protein yang mengendap dengan antiserum heterolog, antigen yang berkaitan dengan factor VIII (VIIIR : AG), dianggap mempunyai aktivitas yang berkaitan dengan trombosit seperti adhesi (perlekatannya) ke jaringan ikat subendotel yang terbuka (exposed) dan agregasi yang diinduksi ristocetin. Factor von Wilebrand (VIII : WF) adalah bagian factor VIIIR : AG yang tersangkut dalam aktivitas ini. Protein ini beredar sebagai molekul kompleks yang tersusun atas beberapa rantai-subunit dengan ukuran sama yang diikat oleh ikatan disulfide. Berat molekul multimer bervariasi dari 800.000 sampai 12.000.000. Unit lebih kecil dengan aktivitas antikoagulan (VIII : C) disambung dengan molekul VIIIR : AG oleh ikatan non-kovalen. Sintesis VIIIR : AG terjadi dalam sel endotel. Unit ini dapat bergabung dengan VIII : C ataupun diubah untuk memperoleh aktivitas. Tidak diketahui apakah ini terjadi dalam sel endotel atau apakah protein VIIIR : AG beredar ketempat lain, misalnya hati atau limpa, dimana ini digabung atau diaktifkan menjadi VIII : C.

Factor VIII : C, seperti factor V, merupakan kofaktor yang memerlukan modifikasi oleh serin protease, biasanya thrombin, untuk menjadi aktif penuh.

Factor VIII dihubungkan dengan sirkulasi marginal dan endotel vascular. Beban latihan atau infus adrenalin atau desmopresin (DDAVP) menghasilkan peningkatan banyak kadar factor VIII yang beredar. Setelah modifikasinya oleh thrombin atau serin protease lain, aktivitas factor VIII tidak stabil. Dalam darah disimpan pada 40 C untuk transfusi terdapat pengurangan progresif aktivitasnya kurang dari 10% selama tiga hari pertama.

Fibrinogen mempunyai berat molekul 340.000 dan terdiri atas tiga pasang rantai polipeptida A, B : dan yang dihubungkan dengan ikatan disulda. Setelah pemecahan fibrinopeptida A + B, monomer fibrin terdiri atas tiga rantai , , yang berpasangan.C. fisiologis pembatasan faktor pembekuan darah

Pembekuan darah yang tak terkendali akan mengakibatkan sumbatan pembuluh darah (thrombosis) yang berbahaya jika mekanisme protektif berikut tidak bekerja.

1. PENGHAMBAT (PLASMA INHIBITOR) FAKTOR-FAKTOR YANG DIAKTIFKAN. Penting bahwa efek thrombin terbatas pada tempat luka. Terdapat inaktivasi langsung thrombin (dan factor serin protease dengan berkombinasi dengannya dengan ikatan peptide membentuk kompleks stabil yang yang mempunyai berat molekul besar. Heparin nyata memperkuat kerjanya. 2 antitrypsin juga mengusahakan efek penghambatan pada serin protease yang beredar. System komplemen penghambat esterase C1 adalah penghambat kuat dari kalikrein plasma.

Thrombin berikatan dengan reseptor permukaan sen endotel yang dikenal sebagai trombomodulin. Telah ditetapkan baru-baru ini bahwa kompleks yang terjadi mengaktifkan precursor serin protease yang tergantung vitamin K, yang dikenal sebagai protein C. Protein ini sanggup merusak factor V dan VIII, jadi mencegah pembentukan thrombin lebih lanjut.

2. ALIRAN DARAH. Pada pinggir daerah jaringan yang rusak, aliran darah cepat mencapai pengenceran dan pembubaran (dispersal) factor-faktor yang telah diaktifkan sebelum pembentukan fibrin telah terjadi. Faktor-faktor yang diaktifkan tadi dihancurkan oleh sel parenkim hati dan zat partikel ditarik oleh sel Kupffer hati dan sel RE lain.

3. PLASMIN DAN PRODUK PEMECAHAN FIBRIN. Pembentukan plasmin pada tempat luka juga membatasi besar thrombus yang berkembang dengan mencerna fibrin, fibrinogen dan factor V dan VIII. Produk pecahan fibrinolysis merupakan penghambat kompetetif thrombin dan polimerisasi fibrin.D. fibrinolisis

Fibrinolisis (seperti pembekuan) adalah respon haemostatik normal terhadap luka vascular. Plasminogen, proenzim beta globulin dalam darah dan cairan jaringan, dikonversi menjadi serin protease, plasmin oleh activator baik dari dinding pembuluh darah (aktivasi intrinsic) ataupun dari jaringan (aktivasi ekstrinsik). Pembebasan activator plasminogen dari sel endotel terjadi setelah rangsangan seperti ruda paksa, latihan fisik atau stress emosional. Factor XII yang telah diaktifkan juga memperkuat kerja activator plasminogen. Zat fibrinolitik, streptokinase, adalah peptida yang dihasilkan oleh streptokokus haemolitikus. Ini membentuk kompleks dengan plasminogen, yang mengaktifkan molekul plasminogen lain.

Plasmin mempunyai lingkup aktivitas lebih besar daripada thrombin, menghidrolisis kedua ikatan peptide arginine dan lisin. Plasmin sanggup mencerna fibrinogen, fibrin, factor V dan VIII serta banyak protein lain. Pemecahan ikatan peptide pada fibrin dan fibrinogen menghasilkan berbagai jenis produk pemecahan (degradasi) (FDP = fibrin degradation products). Produk pemecahan terbesar, fragmen X, yang dibebaskan dari pencernaan dinifibrinogen atau fibrin, mempertahankan tempat-tempat yang rentan-trombin dan dengan demikian merupakan penghambat kompetitif dari thrombin. Fragmen pencernaan selanjutnya yang lebih kecil, Y , adalah penghambat kompetitif polimerisasi fibrin. Jumlah besar fragmen terkecil D dan E dideteksi dalam plasma pasien dengan disseminated intravascular coagulation (pembekuan intravascular yang terbesar seluruh tubuh).

Gambar 5 : fibrinolisisE. inaktivasi plasmin

Plasmin yang beredar diinaktifasi oleh penghambat kuat 2 antiplasmin dan 2 makroglobulin. Ini mencegah destruksi luas fibrinogen dan protein factor pembekuan lain.F. sistem kinin

Selama fase kontak pembekuan darah, factor XIIa mengkonversi prekalikrein menjadi kalikrein. Kofaktor besar yang mengikat dua enzim ini, kininogen yang mempunyai berat molekul besar, mencakup peptida kecil (Sembilan asam amino), bradikinin dilepas setelah pemecahan proteolitik spesifik oleh kalikrein.

Bradikinin meningkatkan permeabilitas pembuluh drah dan merupakan vasodilator. Kalikrein mempunyai aktifitas khemotaktik baik untuk neutrophil dan monosit dan menarik sel fagosit ini ke tempat luka atau infeksi.

Jadi factor XII dan enzim prekursornya menyediakan hubungan penting antar fungsi pembekuan haemostatik, fibrinolysis dan peradangan.

G. sel endotel

Peranan sel endotel dalam pemeliharaan integritas vascular diketahui dengan baik. Sel ini melengkapi membran basalis, kolagen, elastin dan fibrinektin jaringan ikat subendotel. Kehilangan atau kerusakan lapisan endotel mengakibatkan perdarahan dan aktivasi mekanisme haemostatik. Sel endotel juga berperan aktif dalam respon haemostatik. Sintesis prostasiklin, factor VIII:VWF, aktivator plasminogen, antitrombin III dan trombomodulin, protein permukaan yang bertanggung jawab untuk aktivasi protein C melengkapi zat-zat yang vital untuk reaksi trombosit dan pembekuan darah. Juga terdapat bukti bahwa sel endotel, teristimewa dalam mikrosirkulasi paru, mengeluarkan zat vasoaktif potensial dan pengagregasi trombosit seperti serotonin, bradikinin dan angiotensis 1 dari darah sirkulasi.

H. respon homeostatik

Respon hemostatik normal terhadap kerusakan pembuluh darah tergantung interaksi erat antara dinding pembuluh darah, trombosit yang beredar dan factor-faktor pembekuan darah.1. vasokonstriksi

Vasokonstriksi segera pembuluh darah yang terluka dan konstriksi refleks dari arteri kecil dan arteriol bertanggung jawab untuk pengurangan mula-mula aliran darah ke darah luka. Bila terdapat kerusakan luas reaksi vaskular ini mencegah keluarnya darah (exsanguination). Aliran darah yang berkurang memungkinkan aktivasi kontak trombosit, dan faktor-faktor pembekuan. Amina vasoaktif dan tromboxan dari trombosit, dan fibrinopeptida yang dibebaskan selama pembentukan fibrin, juga mempunyai aktivitas vasokonstriksi.

2. Reaksi trombosit dan pembentukan sumbatan homeostatik primer

Setelah kerusakan lapisan endotel, ada perlengketan awal trombosit dengan jaringan ikat yang terbuka (exposed). Adhesi trombosit ini diperkuat oleh bagian factor VIII, faktor von Wilebrand. Terkenanya kolagen dan thrombin yang dihasilkan pada tempat luka menyebabkan trombosit yang melengket melepaskan isi granulanya yang mencakup ADP, serotonin, fibrinogen, enzim lisosom dan factor penetralisasi heparin (heparin neutralizing factor). Kolagen dan thrombin mengaktifkan sintesis prostaglandin trombosit menuju pembentukan tromboxan A2 yang memperkuat reaksi pelepasan trombosit, agregasi trombosit dan juga mempunyai aktivasi vasokonstriksi. ADP yang berkurang menyebabkan trombosit membengkak dan mengelompok. Trombosit tambahan dari darah sirkulasi ditarik kedaerah luka. Agresi yang berjalan terus (self perpuetating) merangsang pertumbuhan sumbat haemostaid yang segera menutup jaringan ikat terbuka. Enzim granula trombosit yang dilepaskan, ADP dan trombasteni semuanya dapat membantu fusi (bersatunya) trombosit-trombosit yang menumpuk. Mungkin bahwa prostasiklin yang diproduksi oleh endotel dan otot polos dalam pembuluh darah yang berdekatan dengan daerah perusakan penting dalam membatasi besar sumbat trombosit permulaan, sumbat haemostatif primer yang agak tidak stabil yang dihasilkan oleh reaksi trombosit ini dalam menit pertama atau berikutnya setelah luka biasanya cukup untuk mengontrol sementara pendarahan.

Haemostasis definitive dicapai ketika fibrin yang terbentuk oleh pembekuan darah ditambahkan kemassa trombosit.

I. Tes faal hemostatik

Haemostasis cacat dengan pendarahan abnormal dapat di akibatkan dari trombositopenia, kelainan fungsi trombosit atau pembekuan darah terganggu. Pasien dengan jumlah kelainan vaskula dapat juga menderita kelainan pendarahan. Sejumlah tes sederhana di pakai untuk menilai trombosit dan komponen pembekuan dari haemostasis.

Hitung darah dan pemeriksaan film darah

Karena trombositopenia merupakan sebab tersering perdarahan abnormal pasien dengan kecurigaan kelainan perdarahan harus mula-mula diperiksa hitung darahnya, termasuk hitung trombosit dan pemeriksaan filem darah. disamping menetapkan adanya trombositopenia, juga dapat menjelaskan penyebab, misalnya leukemia akut.

Waktu perdarahan

Bila hitung darah, hitung trombosit dan pemeriksaan filem normal waktu perdarahan dilakukan untuk mendeteksi fungsi abnormal trombosit. Tes ini mengukur pembentukan sumbat trombosit in vivo.pada mode cetakan Ivy, setelah aplikasi tekanan 40 mmHg ke lengan atas dengan karet tensimeter, dua insisi sedalam 1 mm panjang 1 cm dibuat pada permukaan fleksor kulit lengan bawah. Perdarahan berhenti normal dalam 3-8 menit dan terdapat perpanjangan progresif dengan hitung trombosit kurang dari 75 x 109 /L. Waktu perdarahan memanjang ditemukan pada pasien dengan kelainan fungsi trombosit dan pada beberapa pasien dengan kelainan intristik pembuluh darah.

Tes penyaring (screening test) pembekuan darah

Tes penyaring dapat melengkapi penilaian system ekstrintik dan intrinsik pembekuan darah danjuga konfersi fibrinogen menjadi fibri. Pada umumnya, perpanjangan waktu pembukuan diluar plasmacontrol normal pada system tes akan menunjukkan defisiensi

1. WAKTU PROTROMBIN (PT= PROTHROMBIN TIME) Mengukur system ekstrinsik (factor VII) sebaik factor-faktor yang umum untuk kedua system (factor X,V,protrombin dan fibrinogen). Tromboplastin jaringan (ekstrak otak) dan kalsium ditambahkan pada plasma. Waktu normal untuk pembukuan adalah 10-14 detik

2. THE ACTIVATED PARTIAL TROMBOPLASTIN TIME (APTT) Mengukur faktor system intrinsic VIII, IX, XI, dan XII disamping faktor-faktor umum untuk kedua system. Tiga zat-fosfolipid, activator permukaan ( misalnya kaolin), dan kalsium-ditambahkan pada plasma. Waktu normal untuk pembekuan adalah sekitar 30-40 detik.3. TES PENYARING UNTUK DEFISIENSI FIBRINOGEN Termasuk titer fibrinogen dan waktu thrombin. Tes ini sensitive terhadap adanya heparin atau produk pemecahan fibrin (FDP=fibrin degradation products).

4. WAKTU PEMBEKUAN SELURUH DARAH PADA 370 C Masih dipakai oleh beberapa laboratorium. Ini biasanya memanjang hanya pada defisiensi berat. Tes dapat digabung dengan observasi retraksi bekuan dan ukuran bekuan pada satu jam.

Gambar 6 : tes faal hemostasisPengujian spesifik factor-faktor pembekuan

Kebanyakan pengujian factor berdasarkan pada APTT atau PT dimana semua factor kecuali satu yang harus diukur terdapat dalam plasma substrat. Ini biasanya memerlukan persediaan plasma dari pasien dengan defisiensi herediter factor yang dimaksud. Efek korektif plasma yang tak diketahui pada waktu pembekuan yang memanjang dari plasma substrat yang defisien kemudian dibandingkan dengan efek korektif plasma normal. Hasil dinyatakan sebagai persentasi aktifitas normal. Sejumlah metode kimia dan imunologis tersedia untuk perhitungan fibrinogen plasma, dan pengujian imunologi telah dikembangkan untuk mengukur faktor pembekuan lain, khususnya factor VIIIR : Ag dan factor VIII: C

Tes fibrinolysis

Kadar activator plasminogen sirkulasi yang meningkat dapat dideteksi dengan menunjukkan waktu lisis bekuan euglobolin yang memendek. Sejumlah metode imunologis tersedia untuk menditeksi fibrinogen atau FDPs (fibrin degradation products) dalam serum. Pada pasien dengan fibrinolisis bertambah, dapat dideteksi kadar rendah plasminogen yang beredar.

J. Kelainan Perdarahan karena Abnormalitas Pembuluh Darah dan Trombosit

Perdarahan abnormal dapat diakibatkan dari kelainan vascular trombositopeni cacat fungsi trombosit atau cacat pembekuan.

Kelainan pembuluh darah Kelainan vaskular adalah kelompok keadaan heterogen yang ditandai oleh mudah memar dan perdarahan spontan dari pembuluh darah kecil. Abnormalitas yang mendasari terdapat baik pada pembuluh darah sendiri atau dalam jaringan ikat perifaskular. Kebanyakan kasus perdarahan karena cacat vascular semata-mata tidaklah hebat. Sering perdarahan terutama pada kulit menyebabkan petekiae, ekimosis atau keduanya. Pada beberapa kelainan juga terdapat perdarahan dari selaput lendir. Pada sebagian dari keadaan-keadaan ini tes penyaring standart memperlihatkan sedikit atau keadaan abnormalitas. Waktu perdarahan jarang memanjang dan tes haemostatik lain normal. Cacat vascular dapat diwariskan atau didapat

Telangiektasia haemoragik herediter

Pada keadaan yang tidak umum ini yang diturunkan sebagai trait dominan outosomal; terdapat pembengkakan mikrofaskular yang berdilatasi yang nampak selama masa anak dan menjadi lebih banyak pada kehidupan dewasa. Telangiectasia ini berkembang dalam kulit, selaput lender dan alat dalam. Perdarahan gastrointestinal beruang dapat menyebabkan anemia defisiensi besi kimia.

Cacat vascular akuisita

Cacat vascular dari banyak kelainan dapat mengakibatkan perdarahan abnormal.

1. Mudah memar sederhana (simple easy bruising) adalah kelainan jinak, biasa terjadi pada wanita sehat, umumnya pada masa subur.2. Purpura senilis karena atrofi jaringan penyangga pembuluh darah kulit, terlihat terutama pada aspek lengan bawah atau tangan.3. Purpura yang disertai infeksi dapat diakibatkan oleh kerusakan toksik pada endotel, atau DIC (disseminated intrafaskular coagulation).4. Sindroma henoch-schoenlein, reaksi hipersensitifitas kompleks imun (tipe III) yang biasa ditemukan pada anak-anak, sering terjadi setelah infeksi akut. Ruam purpura khas yang diikuti odema setempat dan gatal sering menonjol pada pantat dan permukaan ekstentor tungkai bawah dan siku. Pembengkakan sendi nyeri, haematuria dan nyeri abdomen dapat juga terjadi. Ini biasanya berhenti sendiri tetapi kadang-kadang pasien berkembang jadi payah ginjal.5. Sariawan (scurvy). Pada defisiensi vitamin C, zat intersel yang tidak sempurna (defective) dapat menyebabkan ptekie perifolikular, memar dan perdarahan mukosa.6. Purpura steroid. Purpura yang bersamaan dengan terapi steroid jangka panjang atau sindroma Cushing disebabkan oleh jaringan penyangga pembuluh darah yang cacat. trombositopeni

Perdarahan abnormal yang bersamaan dengan trombositopenia atau fungsi trombosit abnormal juga ditandai oleh purpura kulit spontan dan perdarahan mukosa dan perdarahan memanjang setelah rudapaksa.

Kegagalan produksi trombosit

Ini merupakan penyebab tersering trombositopenia. Depresi selektif megakariosit dapat diakibatkan oleh toksisitas obat ( misalnya fenibutazon, ko-trimoksazol, garam mas, dioretika tiazid, tolbutamid) atau oleh infeksi virus.jumlah megakariosit yang berkurang juga dapat merupakan bagian kegagalan sumsum tulang umum pada anemia aplastic, leukemia, mielosklerosis atau infiltrasi sumsum tulang. Produksi trombosit tidak efektif dari jumlah megakariosit normal atau meningkat adalah sifat anemia megaloblastik. Diagnosis sebab trombositopenia ini dibuat dengan hitung darah tepi, pemeriksaan filem darah dan sumsum tulang.Destruksi trombosit yang meningkat

purpura trombositopenik imun kronis (Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura = ITP)Kelainan dengan insiden tertinggi pada wanita berumur 15-50. Biasanya tidak diketahui penyebabnya (idiopatik). Tetapi dapat terlihat bersamaan dengan penyakit lain, misalnya SLE, leukemia limfositik kronis, penyakit Hodgkin, anemia haemolitik autoimun.

PATOGENESIS: Sensitisasi trombosit dengan autoantibodi (biasanya IgG) mengakibatkan penarikan dini dari sirkulasi oleh sel system retikulo-indotelia. Trombosit yang sedikit disensititasi terutama dirusak dalam limpa tapi trombosit yang disensitisasi berat atau trombosit yang dibungkus komplemen sebagaimana IgG dirusak diseluruh system retikuloendotelial, terutama dalam hati.

Gambar 7 : patogenesis ITP

GAMBARAN KLINIS. Mula tidak jelas (insidious) dengan perdarahan ptekie, mudah memar dan pada wanita, menoragia. Perdarahan mukosa terjadi pada kasus berat tetapi perdarahan intracranial jarang. Berat perdarahan pada ITP lebih kecil daripada yang terlihat pada pasien, dengan derajat trombositopenia sebanding dari kegagalan sumsum tulang, ini disebabkan peredaran trombosit yang kebanyakan muda dan berfungsi lebih baik pada ITP. Limpa teraba hanya dalam 10% kasus.

Gambar 8 : ITPDIAGNOSIS

(i) hitung trombosit biasanya 10-50 x 109/L

(ii) filem darah memperlihatkan penurunan jumlah trombosit,yang ada sering besar

(iii) sumsum tulang memperlihatkan jumlah megakriosit yang meningkat

(iv) tes sensitive sanggup menunjukkan IgG antirombosit baik sendiri maupun dengan komplemen, pada permukaan trombosit atau dalam serum pada kebanyakan pasien

(v) penyelidikan perpanjangan hidup trombosit otology dengan trombosit yang diberi tanda 5 1 Cr atau 1 1 1 In dapat digunakan untuk merekam umur trombosit yang berkurang. Pada kasus berat perpanjangan hidup rata-rata dapat berkurang sampai di bawah 1 jamTrombositopenia imun akut

Trombositopenia akut paling banyak pada anak-anak. Mekanismenya tak diketahui dengan pasti. Pada sekitar 75% pasien, trombositopenia dan perdarahan terjadi setelah vaksinasi atau infeksi, misalnya campak, cacar air, mononucleosis infeksiosa dan reaksi alergi dengan pembentukan komplek imun dan deposit (penumpukan) komplemen pada trombosit dicurigai terjadi.

Remisi spontan biasa terjadi tetapi, pada 5-10% kasus, penyakit menjadi kronis, tetapi steroid jangka pendek kadang-kadang digunakan pada kasus berat.

Trombositopenia yang terjadi sekitar 10 hari setelah transfusi darah telagh diduga disebabkan antibody dalam resipien yang berkembang melawan antigen P1 A1 pada trombosit yang diinfuskan. Alasan mengapa trombosit pasien sendiri dirusak tidak diketahui. Mekanisme imun juga Nampak mungkin pada pasien yang mengalami trombositopenia Selama terapi heparin.

Trombositopenia imun obat

Mekanisme alergi telah ditunjukkan sebagai penyebab trombositopenia karena obat (drug-indosed trombositopenia) antibody yang diinduksi obat telah ditunjukkan pada pasien-pasien yang menderita trombositopenia bersamaan dengan terapi yang menyangkut kinine (tonic water), kuinidin, PAS, sulvonamid, rivampisin, stiboven, digitoksin dan obat lain. Pada sebagian besar trombositopenia yang tergantung obat, antibody diharapkan melawan antigen protein obat plasma dan kompleks imun sirkulasi diadsorpsi (diserap kepermukaan) ke trombosit. Trombosit dirusak sebagai penonton yang tidak bersalah dan ditarik oleh sel RE akibat pembungkusan imunoglobolin atau komplemen. Jika rangkaian komplemen diaktifkan sempurna, trombosit mengalami lisis langsung dalam sirkulasi. Pasien dengan keluhan purpura akut kadang-kadang diserang demam menggigil, sakit kepala dan muka merah.

Hitung trombosit sering kurang dari 10x109/L, dan sum-sum tulang memperlihatkan jumlah megakariosit normal atau bertambah. Antibody (yang tergantung obat) terhadap trombosit dapat ditunjukkan dalam serum beberapa pasien.

Pengobatan segera adalah menghentikan atau menukar semua obat yang dicurigai. platelet concetrates diberikan pada pasien dengan perdarahan gawat. Kesembuhan biasanya terjadi setelah beberapa jam atau hari tergantung pada kecepatan pengeluaran obat dari tubuh. Pasien ini harus menghindari obat dan struktur yang berkaitan dengan itu.

Increased splenic pooling (pengumpulan dalam limpa meningkat)

Penyelidikan kinetika dengan menggunakan trombosit yang diberi tanda 5 1 Cr menunjukkan bahwa faktor utama bertanggung jawab untuk trombositopenia pada splenomegali adalahpooling trombosit oleh limpa. Pada keadaan normal, trombosit dalam sirkulasi umum bertukar bebas dengan reservair atau pool trombosit dalam mikrosirkulasi limpa yang berjumlah sekitar sepertiga massa trombosit total. Pada splenomegali, fraksi dalam pool limpa yang dapat bertukar meningkat dan dapat merupakan bagian terbesar (bulk), misalnya 90% pengeluaran sum-sum tulang. Umur trombosit normal karena trombosit, tidak seperti sel darah merah, tahan terhadap stasis limpa tanpa luka (injury). Tanpa cacat haemostatik lain, trombositopenia splenomegali biasanya tidak disertai perdarahan.

Sindroma transfusi banyak (massive transfusion syndrome)

Trombosit tidak stabil dalam darah yang disimpan pada 40C dan hitung trombosit cepat menurun dalam darah yang telah disimpan lebih dari 24 jam. Beberapa faktor pembekuan, misalnya faktor VIII, juga kehilangan aktivitasnya pada penyimpanan.

Pasien yang ditransfusi dengan jumlah besar darah simpanan (lebih dari 10 unit dalam waktu 24 jam) sering memperlihatkan perdarahan abnormal. Cacat yang dihasilkan oleh transfusi dengan jumlah besar darah simpanan dapat dikurangi jika 2 unit darah segar atau darah yang kurang.Kelainan akuisita

Terapi aspirin menghasilkan waktu perdarahan abnormal dan walaupun purpura tidak lazim, cacat ini dapat memperberat perdarahan gastrointestinal. Penyebab cacat aspirin adalah penghambatan prostaglandin sintetase dengan gangguan sintesis tromboxan A2. Terdapat kegagalan reaksi pelepasan dan agregasi dengan adrenalin dan ADP. Setelah dosis tunggal gangguan (defect) berlangsung 4-7 hari. Penghambatan serupa fungsi trombosit terjadi dengan sulfinpirazon.

Hiperglobulinaemia yang bersamaan dengan mieloma multipel atau penyakit Waldenstrom dapat menyebabkan gangguan perlekatan trombosit, pelepasan dan agregasi.Uraemia den penyakit hati juga disertai dengan berbagai abnormalitas fungsi trombosit.

Kelainan mieloproliferatif Abnorrnalitas intrinsik fungsi trombosit terjadi pada banyak pasien dengan trombositopenia esensial dan penyakit mieloproliferatif lain.

Obat Antitrombosit

Beberapa percobaan kinis telah menilai efek antitrombotik dari obat-obat yang menekan fungsi trombosit. Bukti bahwa obat ini bermanfaat dalam mencegah penyakit tromboemboli panting bervariasi dengan keadaan klinis.

Aspirin digunakan luas pada trombositosis dimana ini nyata efektif dalam mencegah trombosis. Bukti manfaat bermakna pada pasien dengan penyakit jantung iskhaemik tidak meyakinkan. Pada orang yang telah menderita serangan iskhaemik selintas (transientischaemic attack), aspirin telah ditunjukkan mengurangi secara bermakna insiden serangan selanjutnya, "major stroke", dan kematian. Sulfin pirazon dapat menurunkan frekuensi kematian mendadak pada pasien yang meninggalkan rumah sakit setelah infark miokard. Zat antitrombosit ini juga efektif dalam mengurangi frekuensi sumbatan (blockage) pada "AV shunts" pasien dialisis kronis dan baru-baru ini prostasiklin diperlihatkan juga efektif untuk ini.

Dipiridamol telah ditunjukkan mengurangi komplikasi tromboemboli pada pasien dengan klep jantung buatan dan memperbaiki hasil dalam mencakup operasi "bypass".Diagnosis laboratorium kelainan trombosit

Karena trombositopenia merupakan penyebab tersering perdarahan abnormal, pasien dengan sangkaan abnormalitas trombosit atau pembuluh darah harus mula-mula mendapat hitung darah dan pemeriksaan film darah. Di samping menetapkan adanya trombositopenia, penyebab ini bisa jelas, misalnya leukaemia akit. Pemeriksaan sunsum tulang mutlak perlu pada pasien trombositopenia untuk menentukan ada tidaknya kegagalan produksi trombosit dan satu dari keadaan-keadaan yang bersamaan dengan ini.

Pada pasien dengan tidak ada riwayat obat, jumlah megakariosit sumsum normal atau berlebihan dan tak ada abnormalitas sumsum hinnya, ITP merupakan diagnosis biasanya. Tes untuk antibody trombosit atau tes penyaring (screening test) untuk "disseminated intravascular coagulation dapat memastikan penyebab trombositopenia konsumtif mana yang bertanggung jawab untuk trombositopenia.

Jika hitung darah, hitung trombosit dan pemeriksaan filem darah normal, waktu perdarahan diperiksa untuk mendeteksi fungsi trombosit abnormal. Tes ini mengukur pembentukan sumbat trombosit in vivo. Normal perdarahan berhenti dalam 3-8 menit.

Pada kebanyakan pasien dengan fungi trombosit abnormal yang ditunjukan dengan waktu perdarahan memanjang, cacat adalah didapat (akuisita) dan disertai penyakit sistemik lain (misalnya uraemia) atau dengan terapi aspirin. Cacat herediter fungsi trombosit yang paling jarang memerlukan lebih banyak dilakukan tes in vitro untuk rnemastikan abnormalitas spesifik. Ini mencakup pemeriksaan agregasi trombosit dengan ADP, adrenalin, kolagen dan ristocetin. Jika penyakit von Willebrand dicurigai, pengujian faktor VIII dibutuhkan.

K. Kelainan faktor pembekuan darahDefisiensi herediter masing - masing dari sepuluh faktor pembekuan telah terangkan. Haworth A defisiensi faktor VIII), haemofili B (defisiensi faktor IX) dan penyakit von Wiliebrand yang lainnya jarang.HAEMOFILIA

Haemofilia adalah kelainan pernbekuan darah heredites yang paling banyak. Pewarisnya adalah berkaitan dengan jenis kelamin. Tetapi 33% pasien tidak rnempunyai riwayat keluarga dan diduga akibat mutasi spontan yang baru terjadi. Insiden 1 per 10.000 penduduk.

Cacat adalah tidak adanya atau kadar rendah aktivitas pembekuan faktor VIII plasma (VIH:C). Agaknya terdapat baik sintesis terganggu dari bagian faktor VIII ini atau sintesis molekul yang struktumya abnormal. Pemeriksaan imunologis mernperlihatkan jumlah normal antigen yang berkaitan dengan faktor VIII (VIIIR:AG). Komponen faktor VIII yang berkenaan dengan adhesi trambosit yang menghantar fungsi VIIIR:AC (VIIINWF) juga tak dipengaruhi.

Gambar 9 : hemophiliaGambar Klinis

Bayi yang terkena berat dapat menderita pendarahan banyak setelah disunat. Haemartrosis nyeri dan berulang dan hematoma otot mendominasi perjalanan klinis dengan deformitas progresif dan pincang. Perdarahan yang memanjang terjadi setelah pencabutan gigi. Haematuria lebih umum daripada pendarahan gastrointestinal. Pendarahan operasi dan ruda paksa adalah mengancam jiwa baik pada pasien yang berat dan ringan.Walaupun tidak biasa pendarahan intraserebral spontan terjadi lebih sering daripada penduduk umum dan nrruilaknn sebab kematian penting pada pasien dengan penyakit berat. Berat penyakit sangat berhubungan dengan besar defisiensi faktor pembekuan.

Makin nyata bahwa banyak penderita haemofili menderita penyakit hati subklinis dan memperlihatkan gambaran linis hepatitis kronis. Mungkin bahwa ini sehagian besar disebabkan banyak infusi produk darah dan akibat terkena virus hepatitis B, atau non- A non B. AIDS telah dijelaskan pada kasus jarang.

Pseudotumor haemofilik dapat terjadi pada tulang panjang, pelvis, jari tangan dan jari kaki. Ini terjadi dari pendarahan sub periostal berulang dengan kerusakan tulang, pembentukan tulang baru, perluasan tulang dan fraktur patologis.

Adiksi obat karena kebutuhan berulang akan obat analgetika adalah masalah pada beberapa orang belasan tahun atau dewasa dengan penyakit berat dan kerusakan sendi progresif.

Diagnosis laboratorium

Tes berikut ini abnormal:

(i) APTT (Activated partial thrombophistin time).

(ii) Waktu pembekuan seluruh darah (kasus berat).Pengujian bekuan faktor VIII (VIII: C).

Metode imunologis memperlihatkan VIIIR:AG normal. Tes waktu perdarahan dan waktu protrombin juga normal.

Wanita "carrier" dapat diidentifikasi karena mereka memperlihatkan hanya separuh aktivitas VIII:C diharapkan untuk kadar VIIIR:AG. Diagnosis antenatal dan pengguguran janin yang terkena sekarang mungkin karena kadar rendah VIII:C. Telah ditunjukkan dalam sampel darah yang diperoleh dengan fotoscopi langsung (direct vision foctoscopy) dari janin yang terkena.

Pengobatan

Episode perdarahan diobati dengan terapi penggantian faktor VIII atau dengan pemberian desmopresin (DDAVP). Kadar faktor VIII dinaikkan paling efektif dengan pemberian infus kriopresipitat plasma anti "factor VIII concenvales". Perdarahan spontan dikontrol jika kadar faktor VIII pasien naik di atas 20% normal. Untuk bedah besar (major surgery), perdarahan ruda paksa serius atau ketika perdarahan terjadi pada tempat berbahaya, akan tetapi, kadar faktor VIII harus dinaikkan sampai 100% dan selanjutnya dipertahankan di atas 60% ketika perdarahan akut sampai berhenti, sampai terjadi kesembuhan.

Desmopresin melengkapi cara lain untuk meningkatkan kadar faktor VIII plasma, khususnya pada penderita haemofili yang lebih ringan. Setelah pemberian intravena obat ini terdapat kenaikan sedang faktor VIII pasien sendiri yang sebanding dengan kadar renting (resting level). Desmopresin juga dapat dihirup, ini bermanfaat khusus sebagai pengobatan segera untuk penderita haemofIli ringan pada kecelakaan atau perdarahan.

Pengobatan topikal penunjang yang dipakai dalam mengobati hematom termasuk mengistirahatkan bagian yang terkena dan pencegahan ruda paksa selanjutnya.

Persediaan "factor VIII concentrates" yang bertambah yang dapat disimpan dalam kulkas telah mengubah secara dramatis pengobatan haemofilia. Pada dugaan dini perdarahan pada anak haemofili dapat diobati di rumah. Kemajuan ini telah mengurangi kejadian haemartrosis yang membuat pincang dan kebutuhan untuk opname.

Penderita haemofili dinasihatkan untuk melakukan perawatan gigi teratur. Anak-anak haemofili dan orang tua mereka sering membutuhkan bantuan sosial dan ptikologis. Dengan pengobatan modern gaya hidup seorang anak haemofili dapat hampir normal terapi aktivitas tertentu seperti olah raga dengan benturan tubuh (body contact sports).

Satu komplikasi yang paling serius dari haemofili adalah perkembangan (pembentukan) antibodi (penghambat) terhadap faktor VIII isolog yang terjadi pada 5-10% pasien. IM membuat pasien sukar (refrakter) diberikan terapi penggantian lebih lanjut, sehingga dosis hebat (tremondous) diberikan untuk mencapai kenaikan bermakna dalam aktivitas faktor VIII:C plasma. Imunosupresi telah digunakan dalam usaha mengurangi pembentukan antibodi. Sebagian "Factor VIII concentrates" mengandung faktor X yang telah diaktifkan. Sediaan khusus dikenal sebagai FEIBA (Factor eight inhibitor bypassing activity) yang digunakan dengan berhasil pada pengobatan perdarahan hebat pada pasien ini. DEFISIENSI FAKTOR IX

Pewarisan dan gambar klinis defisiensi faktor IX (penyakit Christmas, haemofilia B) identik dengan haernofilia A. Memang dua kelainan itu hanva dapat bedakan dengan pengujian faktor pembekuan spesifik. Insidennya seperlima haemofilia A. Banyak pasien mempunyai bukti imunologis untuk adanya protein faktor IX yang tak berfungsi.Diagnosis laboratorium

Tes berikut ini abnormal:

(i) APTT (Activated partial thromboplastin time).

(ii) waktu bekuan seluruh darah (kasus berat).

(iii) Pengujian bekuan faktor IX.

Seperti pada haemofllia A waktu perdarahan dan tes waktu protrombin normal.

Pengobatan

Prinsip terapi penggantian serupa dengan haemofili. Episode perdarahan diobati dengan "factor IX concentrates". Karena stabilitas faktor IX di luar tubuh, plasma simpanan juga efektif. Karena waktu paruh biologisnya lebih panjang infus tidak perlu diberikan sesering "factor VIII concentrates' pada haemofili.

PENYAKIT VON WILLEBRAND

Pada kelainan ini adhesi trombosit abnormal disertai dengan aktivitas bekuan faktor VIII yang rendah. Penggunaan tes yang lebih dapat dipercaya untuk keadaan ini dan telah mengubah konsep terdahulu bahwa keadaan ini jarang. Insidennya dapat serupa dengan atau melebihi haemofili. Pewaris dominan otosomal dengan ekspresi bervariasi. Cacat primer nyata pengurangan sintesis fraksi utama faktor VIII, VI1IR:AG. Aktivitas VIII yang berkaitan dengan trombosit (faktor von Willebrand) seperti potensial perlekatan trombosit ke jaringan ikat subendotel atau kaca dan peran sertanya dalam agregasi trombosit yang diinduksi-ristocetin mungkin akibat konfigurasi molekular khusus dari molekul VIIIR :AG.

Perdarahan ditandai oleh perdarahan operasi atau setelah ruda paksa, perdarahan selaput lendir (misalnya epistaksis, menoragia) dan kehilangan darah berlebihan dari luka potong superfisia1 dan abrasi. Haemartrosis dan haematoma otot jarang, kecuali pada kasus homozigot.

Gambar 10 : von willebrand diseaseDiagnosis laboratorium :

(i) Waktu perdarahan memanjang.

(ii) Tingkat aktivitas bekuan faktor VIII (V III:C) rendah.

(iii) KadarVIIIR:AG (V III-retated antigen) rendah.

(iv) Agregasi trombosit dengan ristocetin tidak sempurna (defective). Ristonecin, antibiotika yang ditarik karena efek samping trombositopenia, menginduksi agregasi trombosit pada plasma normal yang mengandung banyak trombosit, tetapi tidak pada pasien panyakit von Willebrand. Respon agregasi terfadap zat lain (ADP, kolagen, trombin, adrenalin) normal.

(v) Aktivitas VIII : VWF rendah dalam plasma pasien (pengujian memakai trombosit donor yang diberi ristocetin).

(vi) Pada beberapa pasien terdapat gangguan retensi trombosit dalam kolum kaca.

Hasil laboratorium pada pasien yang terkena ringan agak bervariasi.

Pengobatan

Episode perdarahan diobati dengan kriopresipitat, faktor VIII concentrates atau desmopresin. Pemberian infus faktor VIII dapat disertai dengan kenaikan yang sedikit-sedikit dan sering lambat aktivitas bekuan faktor VIII .

L. Kelainan herediter faktor pembekuan lainSemua kelainan ini jarang ditemukan. Pada kebanyakan, pewarisannya otosomal. Biasanya ada korelasi balik antara gejala pasien dengan derajat defisiensi pembekuan, akan tetapi, ada perkecualian. Defisiensi faktor XII tidak disertai perdarahan abnormal dan walaupun defisiensi faktor XI menghasilkan cacat labotatorium nyata, gejala klinisnya ringan. Defisiensi faktor XIII mengakibat kecenderungan perdarahan berat tetapi tes penyaring biasa untuk kelainan pernbekuannya normal. Tes stabilitas bekuan dengan adanya urea 5M dibutuhkan untuk menyingkap cacat resesif otosomal yang jarang terdapat ini.

DEFISIENSI VITAMIN K

Vitamin K yang larut dalam lemak diperoleh dari sayuran hijau dan sintesis bakterial dalam usus. Defisiensi dapat timbul pada neonatus (penyakit perdarahan neonatus) atau pada kehidupan berikutnya.

Penyakit perdarahan bayi baru lahir

Faktor-faktor yang tergantung vitamin K rendah pada saat lahir dan menurun lebih lanjut pada bayi menyusu pada hari-hari pertama kehidupan. Imaturitas sel hati, kekurangan sintesis vitamin oleh bakteri usus dan jumlah air susu ibu yang tidak cukup semuanya dapat memperberat defisiensi yang dapat menyebabkan perdarahan biasanya pada hari ke 2 - 4.

DIAGNOSIS

Waktu protrombin dan APTT keduanya abnormal. Hitung trombosit dan fibrinogen normal dengan tidak ada FDPs (fibrin degradation products).

PENGOBATAN

(i) Profilaksis vitamin K (Konakion) 1 mg intramuscular diberikan pada semua bayi baru lahir.

(ii) Pada bayi yang mengalarni perdarahan: vitamin K 1 mg IM, diberikan setiap enam jam dengan, pada permulaan, plasma beku segar jika perdarahan hebat.

Respon baik biasa pada bayi sehat cukup bulan. Karena imaturitas sel hati, respon pada bayi premature sering di bawah optimum. Jika perdarahan tak terkontrol dengan vitamin K, darah atau plasma segar mungkin diperlukan.

Defisiensi vitamin K pada anak-anak atau dewasa

Defisiensi yang terjadi karena ikterus obstruksi, penyakit pankreas atau usus halus kadang - kadang menyebabkan diatesis haemoragik pada anak-anak atau orang dewasa.DIAGNOSIS. Waktu protrombin dan APTT keduanya memanjang. Kadar faktor II, VII, IX dan X rendah dalam plasma.PENGOBATAN

(i) Profilaksis: vitamin K 5 mg oral setiap hari.

(ii) Perdarahan aktif atau sebelum biopsi hati: vitamin K 10 mg subkutan.

Sebagian koreksi waktu protrombin biasa dalam enam jam. Dosis harus diulang, pada dua hari berikutuya sete1ah mana koreksi optimum biasa didapat.

PENYAKIT HATI

Banyak abnormalitas haemostatik memperberat kecenderungan perdarahan dan dapat mengeksaserbasi perdarahan dari varises esofagus.

(i) Obstruksi biller mengakibatkan gangguan penyerapan vitamin K dan oleh karena itu mengurangi sintesis faktor II, VII, IX dan X oleh sel parenkim hati.

(ii) Dengan penyakit hepatoselular berat, di samping defisiensi faktor-faktor ini sering terdapat aktivator plasminogen.

(iii) Hipersplenisme yang disertai hipertensi portal string mengakibatkan trombositopenia.

(iv) Pasien dengan kegagalan hati mempunyai abnormalitas fungsi trombosit yang bervariasi.

(v) Abnormalitas fungsi fibrinogen (dysfibrinogenaemia) ditemukan pada banyak pasien.

"DISSEMINATED INTRAVASCULAR COAGULATION" (DIC)

Deposisi fibrin intravaskular yang tersebar luas dengan pemakaian (konsumsi) faktor-faktor pembekuan dan trombosit terjadi sebagai akibat banyak kelainan yang melepaskan zat prokoagulan ke dalam sirkulasi atau menyebabkan kerusakan endotel atau agregasi trombosit tersebar luas. Ini dapat bersamaan dengan sindroma perdarahan fulminan (ganas) atau dapat bcrjalan kronis dan kurang berat.

Gambar 11 : klinis DICPatogenesis

1. DIC dapat dicetuskan oleh masuknya zat prokoagulan ke dalam sirkulasi pada keadaan berikut emboli cairan ketuban, solution placenta (premature separation of the placenta), adenokarsinoma tersebar luas dan mensekresi musin, leukaemia promielositik, malaria falsifarum berat, reaksi transfusi haemolitik dan beberapa gigitan ular.

2. DIC juga dapat diawali oleh kerusakan endutel tersebar luas (widespread) dan pemaparan kolagen, sebagai contoh endoksaernia. Septikaemia Gram negatif dan meningokokus, "septic abortion", infeksi virus tertentu (misalnya purpura fulminarts) dan luka bakar hebat atau hipotermia.

3. Agregasi trombosit intravaskular yang tersebar luas dapat juga mencetuskan DIC. Beberapa bakteri, virus dan kompleks imun dapat mempunyai efek langsung pada trombosit.

Gambar 12 : patogenesis DIC

Di samping peranannya dalam pengendapan (deposisi) fibrin dalam microsirkulasi, pernbentukan trombin intravaskular menghasilkan jumlah besar monomer fibrin yang beredar yang membentuk kompleks dengan fibrinogen yang tersedia. Fibrinolisis hebat dirangsang oleh trombin pada dinding pembuluh darah dan pembebasan produk pemecahan mencampuri polimerisasi fibrin, dengan demikian memperberat cacat pembekuan. Aksi gabungan thrombin dan plasmin biasanya menyebabkan kekuarangan fibrinogen, protrombin, factor V dan factor VIII. Trombin dalam pembuluh darah juga menyebabkan agregasi trombosit, pembahasan dan deposisi yang tersebar luas. Masalah perdarahan pada DIC dilengkapi oleh trombositopenia yang tak terelakkan akibat kosumsi trombosit.Diagnosis Laboratorium

Pada banyak sindroma akut darah dapat gagal membeku karena kekurangan banyak fibrinogen.

TES HEMOSTASIS

(i) Hitung trombosit rendah.

(ii) Tes penyaring (screening test) fibrinogen, titer dan pengujian menunjukkan defisiensi.

(iii) Waktu protrombin memanjang

(iv) Tes untuk kompleks monomer fibrin (misalnya tes gelasi etanol) positif.

(v) Kadar FDPs dan produk pemecahan fibrinogen tinggi ditemukan dalam serum dan urin

(vi) PT dan APPT memanjang pada sindroma akut.

(vii) Aktivitas faktor V dan VIII berkurang

Pada sindroma yang lebih kronis sintesis faktor pembekuan yang meningkat dapat menghasilkan tes pengujian dan penyaring normal. Tes untuk fibrinolisis sistemik (euglobulin clot lysis) biasanya tidak memperlihatkan peningkatan dalam aktivator plasminogen yang beredar.

PEMERIKSAAN FILM DARAH. Pada banyak pasien terdapat anaemia haemolitik (mikroangiopati) dan sel darah merah menunjukkan fragmentasi menonjol akibat rusak ketika melalui utas fibrin dalam pembuluh darah kecil.Pengobatan DIC

(1) Pengobatan kelainan penyebab yang mendasari paling penting.

(ii) Terapi penunjang dengan darah segar, plasma beku segar, fibrinogen dan "platelet concentrates" diindikasikan pada pasien dengan perdarahan berbahaya atau banyak.

(iv) Pemakaian heparin atau obat antitrombosit untuk rnenghambat proses pembekuan masih diperdebatkan karena perdarahan dapat, pada beberapa kasus di perberat.M. Defisiensi pembekuan yang disebabkan antibodiAntibodi yang beredar terhadap faktor pembekuan kadang-kadang terlihat. Allo-antibodi terhadap faktor VIII terjadi pada 5-10% penderita haemofili. Oto-antibodi faktor VIII dapat juga mengakibatkan sindroma perdarahan. Antibodi IgG ini ditemukan saat post-partum (setelah melahirkan) pada kelainan imunologis tertentu (rnisalnya artritis rematoid) dan pada umur tua. Banyak dari antibodi ini bergabung dengan dan menghilangkan aktivitas protein pembekuan tetapi tidak menyebabkan pengeluaran dini (premature removal) protein tersebut dari sirkulasi.L. obat antikoagulanObat antikoagulan digunakan luas dalam pengobatan penyakit tromboernboli vena. Manfaatnya dalam pengobatan trombosis arteri kurang diketahui. Heparin dan antikoagulan oral dibahas di sini.

Heparin

Mukopolisakarida asam ini adalah penghambat langsung pembekuan darah. Karena tidak diserap dan traktus gastrointestinal, ini harus diberikan dengan suntikan. Heparin diinaktivasi oleh hati dan diekskresi dalam urin. Waktu paruh biologis efektif sekitar satu jam.

CARA KERJA. Heparin secara dramatis memperkuat pcmbentukan kompleks antara antitrombin III dan faktor-faktor pembekuan serin protease yang telah diaktifkan yakni trombin, faktor XIla, Xla, Xa, IX3 dan V113. Pembentukan kompleks ini rnenginaktivasi faktor-faktor tersebut secara versible. PEMBERIAN DAN KONTROL LABORATORIUM

1. Infus intravena terus menerus (continuous intravenous infusion) memberikan kontrol terhalus terapi heparin dan merupakan metode pemberian yang dianjurkan. Pada seorang dewasa, dosis 30-40.000 unit selama 24 jam biasanya memuaskan. Terapi dipantau dengan mempertahankan waktu pembekuan seluruh darah dua kali normal, atau APTT (yang merupakan tes lebih akurat) antara 1/2 dan 2 kali waktu normal.

2. Injeksi subkutan secara intermiten lebih disukai bila heparin diberikan sebagai profilaksasi terhadap trombosit vena. Metode ini juga berguna bila pengobatan jangka panjang diindikasikan. Dosis biasa adalah 5000-10000 unit setiap 12 jam. Pengobatan jangka panjang dapat mempunyai efek samping osteoporosis serius akibat membentuk kompleks dengan zat mineral dari tulang.

PERDARAHAN SELAMA TERAPI HEPARIN. Heparin intravena mempunyai waktu paruh kurang dari satu jam dan biasanya hanya perlu menghentikan infus. Protamin sanggup menginaktifkan heparin dengan segera dan untuk perdarahan hebat dosis 1 mg/100 unit heparin cukup efektif untuk menetralisasi. Akan tetapi, protamin sendiri dapat bekerja scbagai antikoagulan. Antikoagulan oral

Antikoagulan oral adalah derivat koumarin atau indanedion. Warfarin, derivat koumarin, dipakai paling banyak.ini diserap baik dari usus, dan biasa memulai pengobatan dengan 5-10 mg dan mengubah dosis sesuai dengan hasil waktu protrombin.

CARA KERJA. Obat ini merupakan antagonis vitamin K. Terapi menghasilkan pengurangan aktivitas biologis faktor II, VII, IX dan X yang tergantung vitamin K. Antikoagulan oral menghambat y karboksilasi residu asam glutamat post- ribosomal protein-protein ini dan molekul abnormal yang terjadi dikenal sebagai "proteins induced by vitamin K absence or antagonism (PIV1CA) dilepas ke dalam sirkulasi. Setelah warfarin diberikan, kadar faktor VII menurun banyak dalam 24 jam tetapi protrombin rnempunyai waktu paruh plasma lebih panjang dan hanya turun sampai 50% normal pada 3 hari, dan pasien mengalami antikoagulasi penuh hanya setelah jangka waktu ini.

KONTROL LABORATORIUM. Efek antikoagulan oral dapat dipantau baik dengan waktu protrombin (dengan menggunakan plasma) atau trombotes (menggunakan seluruh darah). Terapi disesuaikan untuk menjaga waktu protrombin antara dua empat kali kontrol atau trombotes antara 5 dan 15%.

Gambar 13 : obat antikoagulanINTERAKSI OBAT. Sekitar 97% warfarin dalam sirkulasi berikatan dengan albumin dan hanya fraksi kecil warfarin yang bebas dan dapat memasuki sel parenkim hati yang aktif. Dalam sel hati, warfarin didegradasi dalam mikrosom menjadi metabolic tidak aktif larut dalam air yang terkonyugasi dan diekskresi dalam empedu dan sebaglan diserap kembali dan juga diekskresi dalam urin. Obat-obat yang mempengaruhi pengikatan albumin atau ekskresi warfarin (atau antikoaplan oral lain) mengganggu kontrol terapi.

PERDARAHAN SELAMA TERAPI WARFARIN. Perdarahan ringan biasanya hanya memerlukan penilaian ratio protrombin atau trombotes dan penyesuaian dosis. Perdarahan yang lebih serius dapat memerlukan penghentian terapi dan infus plasma beku segar. "Factor concentrates" mempunyai risiko DIC dan Hepatitis dan pemakaiannya harus dibatasi pada pasien yang tidak sanggup menahan volume FFP yang diperlukan (1-2 liter) (FFP = fresh frozen plasma = plasma beku segar). Vitamin K adalah antidotum spesifik, suntikan intravena 2,5 mg efektif terapi akan ntengakibatkan resistensi terhadap terapi warfarin berikutnya selarna 2-3 minggu.Streptokinase, urokinaseEnzim - enzim ini yang mengaktifkan plasmin telah digunakan untuk menambah aktivitas fibrinolitik plasma sebagai usaha melarutkan trombi. Kontrol hati-hati diperlukan untuk menghindari perdarahan serius sebagai komplikasi.BAB 3

RINGKASAN

Diathesis haemorrhagic adalah kecenderungan terjadinya perdarahan, biasanya disebabkan oleh kelainan pembekuan darah

Penyebabnya diantaranya :

Kelainan perdarahan karena abnormalitas pembuluh darah dan trombosit Kelainan pembekuan darah Kelainan faktor pembekuan lain Dan penyebab lain

Untuk menentukan penyebab perdarahan ini perlu dilakukan tes faal hemostasis dan anamnesa yang cermat tentang penyakit yang dapat mendasari.38