TUGAS BIOFARMASI

Perilaku disolusi ketoprofen

tersalut gel kitosan-karboksimetilselulosa (CMC)

DOSEN PEMBIMBING

Andhi Fahrurroji M.Sc,Apt

DISUSUN OLEH

KELOMPOK 8

Maria Veronika I 21111016

Novadyanti I 21111035

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS TANJUNGPURA

PONTIANAK

2013

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Ketoprofen merupakan komponen aktif yang banyak digunakan sebagai

antiradang,analgesik (penghilang rasa nyeri) dan antipiretik (penurun panas) yang

menghambat sintesis prostaglandin. waktu paruh eliminaasinya sekitar 1-3 jam

sehingga obat harus dikonsumsi 3-4 kali sehari. Penggunaan ketoprofen pada

dosis tinggi dapat menyebabkan iritasi pada lambung dan usus oleh karena itu

diperlukan sistem penghantaran obat yang khusus agar kekurangan tersebut dapat

diminimumkan,salah satunya dengan menyalut obat dalam bentuk mikrokapsul.

Bentuk sediaan obat tersebut disukai karena dapat menghasilkan efek terapetik

(penyembuhan) dalam jangka panjang, memper-kecil efek samping akibat

fluktuasi kadar obat dalam plasma darah, dan mengurangi frekuensi pemberian

obat (Sutriyo et al, 2005).

Kitosan merupakan salah satu biopolimer yang telah digunakan dalam

mikroenkapsulasi ketoprofen. Kitosan pernah digunakan dalam penyalut obat

antihipertensi propanolol hidroklorida (Sutriyo et al, 2004),namun kekuatan

mekanik gel nya rendah sehingga mudah rapuh dan perlu dimodifikasi.

Modifikasi yang pernah dilakukan ialah dengan menambahkan senyawa penaut

silang (Wang et a., 2004), glutaraldehida dan bahan saling tembus

(interpenetrating agent) polivinilalkohol(PVA). Bahan saling tembus lainnya yang

pernah digunakan adalah gom guar,alginat dan karboksimetil selulosa yang

menghasilkan sifat reologi kitosan yang lebih kuat.

Kitosan termodifikasi telah diujikan untuk menyalut ketoprofen

perilakunya diamati melalui uji difusi dan disolusi secara in vitro. Difusi

ketoprofen melalui membran diawali dengan proses pembengkakan (swelling)

yang diikuti oleh pembukaan pori-pori membran sehingga obat lepas dari matriks

(Nata et al, 2007) . Uji disolusi mikrokapsul dengan penyalut kitosan gom guar

pada media buatan untuk lambung (larutan KCl-HCl ph 1,2 ) menunjukan setelah

menit ke-30 mikrokapsul ketoprofen terurai dan hancur sehingga pelepasan

menjadi tidak terkendali. Sementara,kitosan termodifikasi cmc,gom guar tersalut

rangkap alginat-ion Ca 2+¿¿ dan kitosan–alginat menunjukan hal sebaliknya

(pelepasannya lebih rendah/terkendali). Hasil disolusi kitosan alginat memiliki

persen pelepasan yang lebih tinggi yaitu 99,58% pada menit ke-75 dengan

efisiensi sebesar 44,37% (Sugita et al,2010a),sehingga modifikasi ini paling baik

dalam penyalutan ketoprofen. Sementara dengan modifikasi gom guar dimedium

buatan usus (larutan buffer phosfat ph 7,4) sampai menit ke-90,ketoprofen lepas

terkendali dan mikrokapsul masih menyalut kadar ketoprofen sekitar 31,5

%,tetapi waktu pelepasannya terlalu cepat yaitu sekitar 15 menit. Oleh karena itu,

perlu perbaikan sistem penyalutan ketoprofen supaya pelepasaannya dimedium

lambung terkendali dan waktu pelepasannya dimedium usus tidak terlalu cepat.

Penelitian ini bertujuan membuat mikrokapsul ketoprofen dengan

meragamkan konsentrasi cmc dan glutaraldehida sedangkan konsentraasi larutan

kitosan dibuat tetap 1% dengan menggunakan metode pengeringan semprot. Uji

disolusi dilakukan selama 2 jam dalam medium buatan lambung dan usus dengan

pengambilan alikuot setiap 20 menit. Berdasarkan penelusuran,mikrokapsul

ketoprofen tersalut gel kitosan-cmc dengan penaut silang glutaraldehida dan

perilaku disolusinya belum pernah dilakukan sehingga hasil yang diperoleh dari

penelitian ini dibandingkan terhadap modifikasi mikrokapsul ketoprofen dengan

salut kitosan –gom guar . Pengaruh waktu terhadap pelepasan ketoprofen dikaji

dengan metode regresi linear,dan diperoleh nilai orde reaksi,konstanta laju (k) dan

waktu paruh pelepasannya. Sementara morfologinya diamati dengan alat SEM.

1.2 Tujuan

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk

1. Mengamati perilaku disolusi mikrokapsul ketoprofen secara in vitro

2. Melakukan uji modifikasi terhadap mikrokapsul ketoprofen tersalut

kitosan-cmc yang belum pernah dilakukan

3. Mengetahui konsentrasi salut kitosan cmc yang paling baik untuk

penyalutan obat ketoprofen sebagai matriks sediaan lepas lamba

BAB II

KASUS

2.1 Perilaku disolusi ketoprofen tersalut gel kitosan-karboksimetilselulosa (CMC)

Studi disolusi terhadap ketoprofen melalui perilaku optimum kitosan-

CMC mikrokapsul telah dilakukan. Sebanyak 228,6 ml larutan kitosan 1,0% (b /

v) dilarutkan dalam asam asetat 1% (v / v) dan 38,1 ml larutan CMC ditambahkan

dengan konsentrasi yang bervariasi yaitu 0,075;0,0875 dan 0,10% (b / v). Setelah

itu, 7,62 mL glutaraldehida ditambahkan perlahan-lahan sambil diaduk, dengan

konsentrasi bervariasi: 3, 4,5, dan 6% (v / v). Semua campuran tersebut diaduk

selama 20 menit untuk homogenisasi. Ke dalam masing-masing campuran

mikrokapsul ditambahkan larutan ketoprofen (larutan 2 g ketoprofen dalam 250

mL etanol 96%). Setiap campuran kemudian ditambahkan dengan 5 ml Tween-80

konsentrasi 2% dan diaduk dengan pengaduk magnetik selama satu jam pada suhu

kamar. Konversi suspensi menjadi serbuk halus / butiran (mikrokapsul) dilakukan

dengan menggunakan spray dryer.

Perilaku pelepasan mikrokapsul ketoprofen optimal diselidiki dalam

medium lambung dan usus (medium buatan untuk lambung berupa campuran

larutan KCl-HCl ph 1,2 sedangkan medium usus berupa larutan buffer phospat ph

7,4 suhu 37±0,5 ºC). Morfologi mikrokapsul sebelum dan sesudah pelepasan serta

mikrokapsul kosong diamati dengan SEM. Optimasi dengan menggunakan piranti

lunak Minitab Release 14 menunjukkan bahwa di antara komposisi mikrokapsul

yang diteliti, konsentrasi dari CMC dan glutaraldehida masing-masing 0,0925%

(b / v) dan 3,01% (v / v) dan larutan kitosan 1,0% (W / v) merupakan komposisi

optimal untuk salut ketoprofen yang pelepasannya terkendali. Hasil SEM dan

morfologi dari profil disolusi secara in vitro menunjukkan bahwa mikrokapsul

ketoprofen tersalut kitosan-CMC relatif baik dibandingkan tersalut kitosan-gom

guar. Secara kinetika disolusi ketoprofen dari mikrokapsul dalam kondisi ph usus

adalah urutan pertama dengan laju pelepasan konstan (k) 7,285 x 10−4 per menit

dan waktu paruh berkisar 15 jam.

2.2.sintesis mikrokapsul

dibuat larutan suspensi kitosan-cmc-ketoprofen dengan mencampurkan

228,6 ml larutan kitosan 1% dan 38,1 ml larutan cmc yang kemudian ditambahkan

dengan 7,6 ml glutaraldehida setetes demi setetes sambil diaduk selama 20 menit.

Campuran tersebut kemudian dimasukkan kedalam larutan ketoprofen dan

ditambahkan 5 ml tween serta diaduk dengan kecepatan 600 rpm selama 1 jam

suspensi diubah menjadi mikrokapsul dengan alat pengering semprot yang

berdiameter lubang 1,5 mm,tekanan semprot skala 2 bar,laju alir pompa 600 rpm

serta suhu inlet dan outlet masing-masing 170-185 ºC dan 65-95ºC. Dibuat juga

mikrokapsul tanpa ketoprofen.

2.3 optimalisasi mikrokapsul

optimalisasi mikrokapsul dilakukan dengan cara mengukur konsentrasi

ketoprofen yang terekstraksi dengan menggunakan spektro-uv dengan panjang

gelombang 254,6 nm. Ektrak dihasilkan dari proses ektraksi 500 mg mikrokapsul

menggunakan pelarut etanol 96% ( 75 ml) sebanyak 3 kali selama 3 jam dengan

diganti pelarut setiap jam. Proses tersebut lebih dikenal dengan istilah maserasi.

Data selanjutnya dioptimalisasi dengan menggunakan metode RSM dalam piranti

lunak Minitab Realeasi 14.

2.4 Uji disolusi secara in vitro

Uji disolusi menggunakan alat disolusi tipe 2 (metode dayung) sebanyak

500 mg mikrokapsul pada kondisi optimum dimasukkan kedalam 500 ml larutan

medium lambung dan usus pada camber alat disolusi dengan kecepatan

pengadukan 150 rpm. Alikuot dari mikrokapsul diambil setiap 20 menit sekali

sebanyak 10 ml. Setelah pengambilan alikuot dimasukkan larutan medium ke

dalam camber untuk mengantikan alikuot sesuai volume alikuot yang terambil

setiap waktu pengambilan. Konsentrasi ketoprofen dalam larutan alikuot diukur

dengan spektro uv-vis dengan panjang gelombang 258 nm untuk medium

lambung dan 260 nm untuk medium usus untuk selanjutnya dikaji kinetikanya

dengan regresi linear.

BAB III

PEMBAHASAN

Kondisi optimum suatu mikrokapsul ditentukan berdasarkan bobot

ketoprofen terbesar yang diperoleh dari hasil ektraksi berdasarkan peranti lunak

minitap release 14 menunjukan bahwa semakin tinggi konsentrasi cmc maka

kandungan ketoprofen yang tersalut cenderung naik dikarenakan cmc diduga

melemahkan taut silang diantara kitosan sehingga kekuatan gel cenderung lemah

(Sugita et al., 2007a) akibatnya jumlah ketoprofen tersalut semakin banyak

sedangkan konsentrasi glutaraldehida yang meningkat cenderung menurunkan

kandungan ketoprofen yang tersalut karena meningkatnya konsentrasi

glutaraldehida mengakibatkan taut silang kitosan semakin rapat sehingga

ketoprofen sulit masuk ke dalam matriks (Sugita et al., 2007a). Hasil analisis

RSM menunjukkan bahwa dengan konsentrasi larutan kitosan 1% (b/v) diperoleh

konsentrasi CMC-glutaraldehida optimum berturut-turut sebesar 0,0925% (b/v)

dan 3,01% (v/v) dengan kadar ketoprofen tersalut sekitar 137,50 gram.

Uji disolusi berguna untuk melihat laju pelepasan ketoprofen yang tersalut

matriks gel kitosan cmc. Pelepasan ketoprofen dari matriks gel kitosan-CMC

dikontrol oleh proses difusi obat melalui matriks. (Sugita et al., 2007a)

menyatakan bahwa jika lapisan terhidrasi dapat dipertahankan selama waktu

tertentu, maka kecepatan pelepasan obat dikontrol oleh difusi dan pola

pelepasannya akan linear dengan akar waktu.Sebaliknya, jika lapisan terhidrasi

tidak dapat dipertahankan maka kecepatan pelepasan obat dikontrol oleh proses

erosi matriks dan pola pelepasannya linear terhadap waktu. Gambar 3

memperlihatkan kurva pengaruh waktu terhadap pelepasan ketoprofen rerata pada

medium buatan untuk lambung dan usus. Pada 20 menit pertama, jumlah

ketoprofen yang terlepas dari matriks pada medium lambung dan usus berturut-

turut sebesar 11,4%, dan 38,8%. Selanjutnya, laju lepasan ketoprofen setelah

menit ke 20 terlepas sedikit demi sedikit, perlahan dan terkendali bila

dibandingkan dengan ketoprofen tersalut gel kitosan gom guar jumlah lepasan

ketoprofen pada menit ke 15 dari medium lambung dan uus beturut-turur sebesar

55 % dan 51,4 % dan pada medium lambung setelah 30 menit mikrokapsul hancur

sehingga lepasnya ketoprofen tidak terkendali, sementara pada medium usus

ketoprofen lepas sedikit demi sedikit, perlahan dan terkendali (Sugita et al, 2007c)

seperti halnya ketoprofen tersalut kitosan-CMC. Hal ini menunjukkan bahwa

matriks gel kitosan-CMC mampu mengendalikan laju lepasan ketoprofen baik

pada medium lambung maupun usus. Terkendali lepasnya ketoprofen tersalut gel

kitosan-CMC diharapkan dapat menurunkan efek iritasi padasaluran pencernaan.

Awalludin (2004) melaporkan bahwa CMC tidak larut dalam asam lambung,

tetapi larut dalam cairan basa di usus.lamanya waktu proses disolusi 2 jam dengan

jumlah lepasan ketoprofen rerata tersalut kitosan-CMC 41,9%, sedangkan jumlah

lepasan ketoprofen rerata tersalut kitosan-gom guar setelah 90 menit disolusi

sebesar 67.5% (Sugita et al,2007a). Nilai pembengkakan kitosan-CMC sebesar

5.3 g, sedangkan pada kitosan-gom guar sebesar 4.1 g (Sugita et al, 2006a). Hal

ini menyatakan bahwa semakin tebal lapisan gel yang harus dilewati, semakin

besar penghalang yang harus dilewati ketoprofen untuk berdifusi keluar. Kondisi

ini menguatkan bahwa gel kitosan-CMC lebih baik dibandingkan gel kitosan gom

guar sebagai matriks sediaan lepas lambat (Sutriyo et al, 2005).

Kinetika pelepasan ketoprofen menggunakan data hasil uji disolusi

mikrokapsul optimum. Penentuan orde reaksi dilakukan dengan menggunakan

metode grafis, yaitu dengan melihat nilai koefisien determinasi, R2 yang

diperoleh dari kurva hubungan antara konsentrasi ketoprofen dan waktu (Atkins,

1990). Hasil analisisnya menunjukkan bahwa lepasnya ketoprofen dari matriks gel

kitosan-CMC mengikuti orde reaksi ke-1, karena nilai R2 pada orde tersebut lebih

besar dibandingkan untuk orde 0, 2, dan 3 yaitu 0,9931 (99,31%). Persamaan

garis % ketoprofen =4,1451 – 7,285×10-4t,dari persamaan tersebut diperoleh nilai

k dan t1/2 berturut-turut sebesar 7,285 × 10-4/menit dan 15 jam.Ketorofen tersalut

kitosan-cmc menunjukkan perilaku disolusi lebih baik dibandingkan ketoprofen

tersalut kitosan-gom guar (Sugita et al,2007c). lepasnya ketoprofen tersalut gel

kitosan-gom guar mengikuti reaksi orde ke-3 dengan nilai k dan t½ berturut-turut

sebesar 1x 10−5 I 2mol−2 menit−1 dan 15 menit. Waktu paruh ketoprofen tersalut

kitosan-CMC jauh lebih lama dibandingkan dengan yang tersalut kitosan-gom

guar, artinya matriks kitosan- CMC mampu bekerja sebagai matriks sediaan lepas

lambat.

Hasil analisis morfologi mikrokapsul dengan SEM menunjukkan bahwa

ukuran mikrokapsul dengan penambahan keto-profen (3-12 μm) lebih besar

dibandingkan mikrokap-sul tanpa penambahan ketoprofen (2-5 μm) (dapat dilihat

pada gambar 4). Hal ini menunjukkan bahwa telah terjadi proses enkapsulasi

ketoprofen oleh matriks gel kitosan-CMC. Hasil SEM mikrokapsul setelah

disolusi menit ke 120 pada media lambung dan usus membuktikan proses

pembengkakan matriks pada media usus lebih besar daripada dalama media

lambung sehingga matriks mampu menahan lepasnya ketoprofen yang berlebihan

dalam medium lambung.

BAB IV

PENUTUP

4.1 Kesimpulan

Kondisi optimum penyalutan ketoprofen dicapai pada saat konsentrasi CMC dan

glutaraldehida berturut-turut 0,0925% (b/v) dan 3,01% (v/v) dalam konsentrasi

kitosan tetap 1% (b/v). Laju pelepasan ketoprofen dari matriks pada medium usus

(pH 7,4) mengikuti reaksi pada orde ke-1 dengan nilai k dan t½ berturut-turut

sebesar 7,285×10-4menit-1 dan 15 jam. Hasil analisis dengan SEM menunjukkan

bahwa pembengkakkan matriks pada medium usus lebih besar dibandingkan

medium lambung setelah disolusi pada menit ke 120. Matriks gel kitosan-CMC

memiliki kemampuan sebagai sediaan lepas lambat lebih baik dibandingkan

matriks kitosan-gum guar.

Daftar Pustaka

Atkins, P.W. 1990. Kimia Fisika. Physical chemistry. Ed ke-5.Jakarta: Erlangga.

Awalludin, A. 2004. Karboksimetilasi selulosa bakteri skripsi.Fakultas

Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam. Bogor:Institut Pertanian

Bogor.

Nata, F., Sugita, P. & Syahriza, A. 2007. Diffusion behavior of ketoprofen through

chitosan-gum guar membranes.Prosiding International Conference and

Workshop onBasic and Applied Science 2007, Surabaya-Indonesia 6-7

Agustus 2007.

Sugita, P., Sjachriza, A. & Lestari SI. 2006a. Sintesis dan Optimalisasi Gel

Kitosan-Gom guar. J Nature 9: 32-36.

Sugita, P., Sjachriza, A. & Rachmanita. 2007a. Sintesis dan Optimalisasi Gel

Kitosan-Karboksimetil Selulosa. J. Alchemy 6(1): 57-62.

Sugita, P., Srijanto, B., Amelia, F. & Arifin, B. 2007c. Perilaku disolusi

ketoprofen Tersalut Kitosan-Gom Guar. JSChem ITB-UKM 2007,

Bandung 12-13 Desember 2007.

Sugita P,Achmadi S,Yundana Y.2010a.Perilaku Disolusi Tersalut Gel Kitosan-

Karboksimetilselulosa (CMC).J Natur 13:21-26

Sutriyo, Djajadisastra, J. & Novitasari, A. 2004.Mikroenkapsulasi propa-nolol

hidroklorida dengan penyalut etil selulosa menggunakan metode

penguapan pelarut.Majalah Ilmu Kefarmasian 1: 193-200.

Sutriyo, Djajadisastra, J. & Indah R. 2005. Perbandingan pelepasan pro-panolol

hidroklorida dari matriks kitosan,etil selulosa, dan hidroksipropil metil

selulosa. Majalah Ilmu Kefarmasian 2:145-153.

Wang T, Turhan, M., & Gunasekaram, S. 2004. Selected properties of pH-

sensitive, biodegradable chi-tosan- poly(vinyl alkohol) hydrogel. Polym

Int 53: 911-918.

LAMPIRAN

Gambar 3. Pengaruh waktu terhadap % ketoprofen rerata yangter-lepas

dari matriks pada medium lambung (–––) dan usus (–––)

Gambar 4. SEM permukaan mikrokapsul (a) tanpa ketoprofen, (b) berisi

ketoprofen (c) hasil disolusi dalam medium lambung, (d)

hasildisolusi dalam medium usus. pada perbesaran 2000