DISOLUSITri Anita Sari, S.Farm., Apt

1. PENDAHULUAN

Definisi

• Disolusi adalah proses dimana suatu senyawa padat melarut

• Laju disolusi menyatakan jumlah senyawa obat terlarut per satuan waktu pada kondisi antar muka cair/padat, suhu dan komposisi pelarut standar.

Absorbsi bahan obat dari sediaan padat yang diberikanper oral tergantung pada: 1. pelepasan senyawa obat dari sediaan 2. disolusi senyawa obat in vivo 3. permeabilitas senyawa obat melalui GIT

Disintegrasi

Kapsul

Deagregasi

Disolusi

Obat dalam larutan

Absorpsi

Obat dalam darahatau jaringan

Disolusi obat merupakan tahap awal

pada proses absorpsi obat

Tablet

Granul

Partikelhalus

Pembasahansediaan

Penetrasi

Deagregasi

PembasahanZat Aktif

2. TEORI DISOLUSI

1. Teori Film 2. Teori Penetrasi 3. Teori Solvasi Terbatas

Teori Film

• Asumsi : disolusi merupakan reaksi heterogen dimana laju reaksi ditentukan oleh proses transport

• Tahapan proses disolusi :

1. melarutnya bahan padat pada permukaan

- terbentuk lapisan jenuh (“stagnant layer”)

2. difusi solut dari “stagnant layer” ke media

Proses Disolusi Partikel Obat- merupakan reaksi permukaan

LARUTAN

PEMBASAHAN

INFILTRASI

PENCAMPURAN

DIFUSI

LARUTAN

Kontak pelarut – Partikel obat

Solvasi dan penjenuhan ( CS )

Transpor molekul solut : CS C

FASE PADAT

• Persamaan Noyes & Whitney : - didasarkan pada Hukum Difusi Fick II

dC/dt : laju disolusi k1 : tetapan disolusi A : luas permukaan efektif Cs : kelarutan jenuh Ct : konsentrasi terlarut pada saat t

…… 1dC/dt = k1.A (Cs-Ct)

Kondisi “sink” : - terjadi bila volume media relatif besar (3 kali volume saturasi – USP)

dC/dt = k2. A. Cs

- bila volume media dan luas permukaan dibuat tetap, maka:

K : konstanta laju disolusi pada kondisi “sink”

dC/dt = K

……. 2

……. 3

3. METODE UJI DISOLUSI

1. Alat2. Wadah3. Media4. Suhu5. Kecepatan pengadukan6. Uji kesesuaian alat7. Waktu pengambilan sampel8. Lokasi pengambilan sampel9. Kriteria penerimaan

1. AlatApparatus 1 : Basket

Apparatus 2 : Paddle

Apparatus 3 : Reciprocating Cylinder

Apparatus 4 : Flow Through Cell

Apparatus 5 : Paddle over Disk

2. Wadah - sesuai dengan metode / alat yang dipakai - kapasitas nominal 1000 mL - wadah gelas dengan dasar bundar dispersi partikel

dalam media disolusi homogen

3. Media disolusi - seperti tertera pada monografi - toleransi : pH ± 0,05 - gas terlarut dapat membentuk gelembung -> mempe- ngaruhi hasil pengujian

4. Suhu - sesuai tujuan pengujian - toleransi : ± 0,5°C

5. Kecepatan pengadukan - seperti yang tertera pada monografi - toleransi : ± 4 %

6. Uji kesesuaian alat

- alat dianggap sesuai bila hasil uji berada dalam rentang seperti tertera pada sertifikat tablet kalibrator - minimal 2 kali setahun / setiap kali alat dipindahkan

7. Waktu pengambilan sampel

8. Lokasi pengambilan sampel - ditengah-tengah antara bagian atas keranjang / dayung dengan permukaan media dan jarak dari dinding labu ≥ 1 cm

9. Kriteria penerimaan

a. Sediaan oral padat langsung larut

Tahap Jumlah Tablet

Kriteria penerimaan

S1 6 tiap unit ≥ Q +5%S2 6 rata-2 dari 12 unit (S1 + S2) ≥ Q dan tidak

ada satu unitpun < Q -15%S3 12 rata-2 dari 24 unit (S1 + S2 + S3) ≥ Q,

tidak lebih dari 2 unit < Q – 15% tidak ada satu unitpun < Q -25%

b. Sediaan Lepas Tunda ( Delayed Release )

1. Tahap asam : 750 mL HCl 0,1 N selama 2 jam

2. Tahap basa : tambahkan 250 mL larutan Na-trifosfat 0,2 M ad pH 6,8 ± 0,05

Tabel penerimaan -> FI IV p. 1025

c. Sediaan Lepas Lambat ( Extended Release ) Tabel penerimaan -> FI IV p. 1025 d. Sediaan Transdermal Tabel penerimaan -> FI IV p. 1028

4. FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI LAJU DISOLUSI

1. Sifat fisikokimia bahan obat 2. Formulasi 3. Prosesing 4. Kemasan dan cara penyimpanan 5. Alat disolusi dan parameter pengujian 6. Media disolusi

1. Sifat fisikokimia bahan obat - kelarutan -> A dan Cs (Noyes & Whitney) 2. Formulasi - pemilihan eksipien 3. Prosesing - metode pembuatan tablet (GB,GK,CL) - urutan penambahan dan waktu pencampuran eksipien - tekanan kompresi 4. Kemasan dan cara penyimpanan - kandungan kelembaban granul - sensitivitas eksipien yang digunakan thd kelembaban

5. Alat uji disolusi a. Geometri dan kesejajaran*) - sumbu batang pengaduk harus tepat pada sumbu labu disolusi -> toleransi : ± 2,0 mm - kemiringan batang pengaduk > 1,5° pada alat tipe 2 dapat meningkatkan laju disolusi 2% - 25% - pengaruh kemiringan pada dayung > keranjang b. Kecepatan pengadukan - pada umumnya : alat tipe 1 -> 50 -100 rpm alat tipe 2 -> 50 - 75 rpm

c. Lokasi pengambilan sampel - ditengah-tengah antara bagian atas keranjang / dayung

dng permukaan media dng jarak dari dinding labu ≥ 1 cm - lokasi tsb memberikan hasil uji yang konsisten ( USP’s Drug Research and Testing )

d. Vibrasi / getaran - getaran mempengaruhi hasil uji disolusi - sumber getaran : ~ lemari asam ~ sentrifus ~ AC ~ sirkulator water bath

e. Tipe alat pengaduk - pada alat tipe keranjang : ~ dapat terbentuk gelembung udara ~ sediaan dapat lengket

6. Media disolusi a. Gas terlarut - dapat menimbulkan gelembung-gelembung :

~ mengubah pola aliran cairan ~ mengumpul pada kawat kasa keranjang ~ menempel pada permukaan sediaan ~ mengubah pH media disolusi

- cara menghilangkan gas terlarut : ~ pemanasan ~ vacuum

b. pH media - mempengaruhi kelarutan bahan obat c. Volume media - seyogyanya “sink condition”d. Suhu media - peningkatan suhu akan meningkatkan kelarutan e. Pola aliran dalam media - penempatan “sampling tube”

5. SISTEM DISOLUSI

Off-line System

On-line System

HPLC on-line System

6. CARA MENYATAKAN HASIL UJI DISOLUSI

1. Kadar bahan obat yang terlarut pada waktu tertentu:

C30 : kadar bahan obat terlarut pada 30 menit

2. Waktu yang diperlukan untuk melarutkan sejumlah tertentu bahan obat :

T80 : waktu yang diperlukan untuk mencapai 80 % bahan obat terlarut

Definisi: - laju disolusi intrinsik adalah laju disolusi dari bahan obat

murni pada luas permukaan yang tetap

Faktor yang mempengaruhi:a. sifat bahan obat

- polimorphism - hidrasi / solvasi - ukuran partikel - luas permukaan partikel

7. UJI DISOLUSI INTRINSIK

b. faktor-faktor ektrinsik: - hidrodinamika : . alat . kecepatan rotasi - kondisi pengujian : . pH media . suhu media

8. Biopharmaceutics Classification System

- kelarutan tinggi: bahan obat larut dalam ≤250 mL dapar pH 1,0 – 8,0 - permeabilitas tinggi: absorbsinya > 90% dan bahan obat stabil dalam GIT

Figure . DCS categorization of selected drugs.

Biopharmaceutical Classification System

Class Solubility Permeability Absorption In vitro/Invivo Relationship

1

high

high

Controlled by emptying of the stomach

Yes, if in vitro release is slower than emptying of stomach

2

low

high

Controlled by drug release/dissolution

Yes, if in vitro and in vivo drug release are similar

3

high

low

Independent of drug release

Limited no, as absorption is the rate limiting step

4

low

low

Different, to be checked on a case to case basis

Check carefully which process (dissolution or permeability) is rate limiting

Figure . Modifying the BCS for more realistic volumes of fluid available in the GI tract and the compensatory nature of permeability on low solubility (modifications from the BCS to DCS are shown in blue).

10. Developability Classification System.