difusi - disolusi

55

Upload: ryan-mw-ibnu-sina

Post on 09-Oct-2015

1.374 views

Category:

Documents


184 download

TRANSCRIPT

DIFUSI DAN DISOLUSI

DIFUSI & DISOLUSI

Rusdiaman, S.Si.,M.Si.,Apt. Poltekkes-Farmasi Makassar DIFUSIDifusi adalah suatu proses perpindahan massa molekul suatu zat yang dibawa oleh gerakan molekular secara acak dan berhubungan dengan adanya perbedaan konsentrasi aliran molekul melalui sutau batas, misalnya suatu membran polimer, merupakan suatu cara yang mudah untuk menyelidiki proses difusi.Proses difusi merupakan hal yang sangat penting dalam bidang farmasi, khususnya untuk sediaan farmasi seperti tablet, serbuk granul, salep ataupun suppositoria. Hal ini diperlukan olehh suatu sediaan obat untuk mencapai organ target yang dinginkan.Organ tubuh memiliki lapisan semipermeabel yang memungkinkan setiap zat yang masuk dapat melewatinya. Namun hanya untuk molekul-molekul yang berukuran kecil, sehingga bagi formulator sangat dianjurkan ketelitiannya dalam memformulasikan suatu sediaan.

Ada beberapa faktor yanng mempengaruhi proses difusi suatu obat yaitu :Ukuran relatif molekul yang akan melalui membran tersebutDiameter dari pori membran yang akan dilalui Daya hancur obatViskositas dari sediaan yang dibrikanSifat kelarutan obat (hidrofilil/lopofil)Dialisis adalah suatu proses pemisahan berdasarkan kecepatan lewatnya zat terlarut dan pelarut yang tidak sama melalui membaran yang berpori-pori sangat kecil yang diangkut dengan cara kontinu.Osmosis adalah proses berpindahnya zat dari yang berkonsentrasi pekat ke zat yang bekonsentrasi encer.

Ultrafiltrasi adalah proses yag digunakan untuk memisahkan partikel koloidal dan molekul besar dengan menggunakan suatu membran.Aliran suatu zat untuk berdifusi dengan membran dapat dijelaskan melalui rumus yang dikenal dengan hukum Fick I dan II.Hukum Fick Pertama :Sejumlah M benda yang mengalir melalui satu satuan penampang melintang S dari suatu pembatas dalam satu satuan waktu t dikenal sebagai aliran dengan simbol J.

dM J = S .dt

Sebaliknya aliran berbanding lurus dengan perbedaan konsentrasi, dC/dx : dCJ = -D dxDimana :J: Aliran S: Permukaan batas (cm2)M: Jumlah benda (mmol)D: Koefisien difusi/difusan (cm2/detik)C: Konsentrasi (gram/cm3)x: Jarak (cm)t: Waktu (detik)

Jika suatu diagram memisahkan dua kompartemen dari suatu sel difusi dengan luas penampang melintang S dan dengan ketebalan h, dan jika konsentrasi dalam membran di sebelah kiri (donor) dan disebelah kanan (reseptor) adalah C1 dan C2 maka hukum Fick pertama dapat ditulis : dM C1 C2 J = = D S dt hDimana (C1 C2)/h kira-kira dC/dx dalam diafragma harus dianggap konstan untuk terjadinya keadaan (kuasi stasioner).Dari persamaan tesebut maka dapat diperoleh rumus koefisien distribusi atau koefisien partisi K : C1 C2K = = Cd CrCatatan : konsentrasi C1 dan C2 dalam membran biasanya tidak diketahui tetapi dapat diganti dengan koefisien partisi dikalikan dengan Cd pada sisi donor dan Cr pada sisi reseptor.

Oleh karena itu :dM DSK (Cd Cr)= dt hdan jika keadaan sink dalam kompartemen reseptor dipertahankan, maka Cr = 0,dM DSKCd = = PSCd dt h DKDimana : P = (cm/detik) hKeterangan :C1 : konsentrasi dalam membran disebelah kiri (donor)C2 : konsentrasi dalam membran disebelah kanan (reseptor)h : ketebalan (cm)K : koefisien distribusi/partisiCd : konsentrasi donorCr : konsentrasi reseptorP : koefisien permeabilitas (cm/detik)

Setelah diperoleh koefisien permeabilitas maka dapat ditentukan kemiringan kurva garis plot M terhadap t :M = PSCdtdengan menganggap Cd tetap konstan sepanjang waktu. Dan apabila Cd berubah dengan berubahnya waktu maka Cd = jumlah obat dalam fase donor dibagi dengan volume fase donor, sehingga dapat diperolah P dari kemiringan log Cd terhadap t : PStlog Cd = log Cd (0) 2,303 VdAliran J sebanding dengan aktifitas termodinamika lebih daripada konsentrasi, sehingga aktivitas ini dapat dibuat konstan (a = 1) pada suatu bentuk peberian yakni dengan menggunakan larutan jenuh di mana ada kelebihan obat padat dalam larutan tersebut. Lag time untuk suatu garis lurus adalah : SDKCd h2M = (t-tL) sehingga lag time-nya : tL = h 6DHukum Fick Kedua :Kecepatan perubahan konsentrasi difusan pada suatu titik dalam suatu sistem sangat berpengaruh dibandingkan dengan difusi massa melalui suatu satuan luas dari barier dalam satuan waktu.Perbedaan dalam konsentrasi adalah akibat dari perbedaan dalam input dan output. Konsentrasi difusan dalam volume unsur berubah terhadap waktu, yakni C/t, apabila aliran atau jumlah yang berdifusi berubah terhadap jarak J/x, dalam arah x atau :

C J = - t xCatatan : tanda minus (-) menunjukan arah berlawanan dari aliran tersebut.

Jika diinginkan konsentrasi difusan dalam tiga dimensi, maka hukum Fick kedua dapat ditulis sebagai berikut :C 2C 2C 2C = D + + t x2 y2 z2Laju berubahnya konsentrasi dC/dt akan sama dengan nol, maka hukum kedua akan berubah :dC d2C = D = 0dt dx2

Membran

Kompartemen Aliran masuk Aliran keluar reseptor

Kompartemen donor Aliran pelarut untuk menjaga kondisi sinkContoh soal I : Suatu steroid yang baru disintesis dibiarkan melalui suatu membran siloksan dengan luas penampang melintang 10,36 cm2 dan ketebalan 0,085 cm, dalam suatu sel difusi pada 25 o C. dari intersep horizontal dari plot Q = M/S terhadap t, diperoleh lag time (tL), sebesar 47,5 menit. Konsentrasi mula-mula Co = 0,003 mol/cm3. jumlah steroid yang melalui membran dalam 4,0 jam adalah 3,65 x 10 -3 mmol.a). Hitunglah parameter, DK, dan permeabilitasnyab). Hitunglah koefisien difusi dengan menggunakan lag timec). Hitunglah koefisien partisiPenyelesaian :Diketahui : M = 3,65 x 10 -3 S = 10,36 cm 2 h = 0,085 cm tL = 47,5 menit Co = 0,003 mol/cm3 t = 4,0 jama). Parameter, DK dan Permeabilitas dM dQ DCsPerlu diketahui bahwa = = S.dt dt h dM dQSehingga : = dQ x S. dt = dM x dt S. dt dt dM . dt dM dQ = dQ = S. dt S

3,65 x 10-3 mmol Q = = 0,35 x 10-3 mmol/cm2 10,36 cm2 0,00 mmol/cm3 47,5 = DK = 0,4 jam - jam 0,085 cm 60 DK = 0,0031 cm2/jam = 8,6 x 107 cm2/detikP = DK/h = (8,6 x 107 cm2/detik)/0,085 cm = 1,01 x 10-5 cm/detikb). Koefisien difusi h2 h2 (0,085)2 cm tL = D = = 6D 6tL 6 x 47,5 menit = 25,4 x10-6 cm2/menit = 4,23 x 10-7 cm2/detik c). Koefisien Partisi Ph (1,0 x 10-5 cm/detik) (0,085 cm) K = = = 2,03 D 4,23 x 10-7 cm2/detik

Contoh soal II :Difusi fluosinolon asetonid terjadi dari suatau larutan 30% propilenglikol-air melalui suatu penampang membran bundar polietilen dalam suatu suatu sel gelas dua kompartemen. Tebal membran adalah 0,076 cm dan diameternya 2,21 cm. koefisien partisi dari obat antara membran dan larutan adalah 1,28 pada suhu 25o C dan dan kelarutan obat dalam membran adalah 0,o25 g/100 cm3. Plot jumlah obat (dalam g) yang mempenetrasi terhadap waktu (dalam jam) menghasilkan suatu garis lurus (sesudah tercapai steady state) dengan lag time 25,0 jam. a). Hitung koefisien difusi dengan mengetahui h dan tLb). Hitung dQ/dt dalam g/cm2 jam dengan menggunakan persamaan dQ/dt = DKCv/h.Penyelesaian :Diketahui : h = 0,075 cmK = 1,28Cv = 0,25 g/100 cm3tL = 25,0 jama). tL = h2/6D (0,076)2cm 5,776 x 10-3 D = h2/6tL = = = 3,85 x 10-5 cm2/jam 6 (25,0 jam) 150 jam

b). dQ/dt = DKCv/h

3,85 x 10-5 cm2/jam x 1,28 x 0,025 g/100 cm3 = 0,075 cm

12, 32 x 10-7 g/cm2 jam = 7,6 x 10-1 cm = 1,62 x 10-6 g/cm2 jam = 0,162 g/cm2 jam

Koefisien difusi dari senyawa-senyawa berbagai media

DifusiVolume MolarParsial (cm3/mol)D x 106(cm2/detik)Medium ataun batas (dan Temperatur, o C)Etanoln-Pentanol FormamidGlisinNa. Lauryl sulfatGlukosaHeksanaHeksadekanMetanolAsam asetat dimerMetann-PentanNeopentan40,989,52642,92351161032652564

22,4--12,48,817,210,66,26,815,07,826,114,2

1,456,90,002

Air (25o)Air (25o)Air (25o)Air (25o)Air (25o)Air (25o)Kloroform (25o)Kloroform (25o)Kloroform (25o)Kloroform (25o)

Karet alami (40o)Karet silikon (50o)Etilselulosa (50o)

Koefisien Difusi dan Koefisien Permeabilitas Obat

ObatKoefisien DifusiMembran (cm2/detik)Koefisien Permeabilitas (cm/detik)Dengan jalanTemperatur (o C)AcuanAsam borat Butil p-aminobenzoatKloramfenikol

Etin odiol diasetat

EstronFluocinolon asetonid

Hidrokortison

Medroksi-progesteron asetatNikotinamidOktanolAsam oktanoatProgesteronProstaglandin 15 (S)-metil-PGF2d SalisilatAsam salisilatTestosteronAir-2,7 x 10-6--3,94 x 10-7(3,4 x 10-2 cm2/hari-1,11 x 10-8(4x10-5 cm2/jam)--3,7 x 10-7

-----

1,69 x 0-6--2,8 x 10-10

36,6 x 10-4-1,87 x 10-65,02 x 10-6-

20,7 x 10-4-

0,56 x 10-45,8 x 10-5-

1,54 x 10-412 x 10-439 x 10-47 x 10-40,58 x 10-4

-10,4 x 10-420 x 10-42,78 x10-7

Absorpsi dari jejunum tikusDari larutan dlm air melalui membran silastikMelalui kulit mencitMelalui kulit mencitPenglepasan dari matriks silastik

Absorpsi dari jejunum tikusDari 30% PPG 70% pelarut air melalui suatu membran polietilen

Absorpsi dari jejunum tikusAbsorpsi dari saluran vagina kelinciPenglepasan dari matriks silastik

Absorpsi dari jejunum tikusAbsorpsi dari jejunum tikusAbsorpsi dari jejunum tikus Absorpsi dari saluran vagina kelinciAbsorpsi in situ dari jejunum tikus

Difusi menyeberang membran selulosaAbsorpsi dari jejunum tikusAbsorpsi dari jejunum tikusDifusi kedalam lapisan-lapisan kulit manusia 3737253725

3725

373725

3737373737

37373737abccd

ae

afg

aaaaa

haai

DISOLUSIDisolusi adalah suatu proses terjadinya kelarutan obat atau suatu bentuk sediaan seperti granul, kapsul, tablet dan sebagainya di dalam tubuh.Suatu sediaan obat misalnya sediaan padat di dalam tubuh akan mengalami disintergrasi menjadi granul atau agregat, selanjutnya oleh proses deagregasi menjadi partikel-partikel halus. Dari partikel halus akan mengalami disolusi di dalam larutan (in vitro atau in vivo). Setelah mengalami disolusi obat akan diabsorpsi ke dalam jaringan tubuh. Dari proses absorpsi zat-zat sisa akan mengalami eliminase dan kemudian diekskresikan keluar tubuh melalui ginjal ataupun organ organ tubuh lainnya.Laju disolusi adalah kecepatan melarutnya obat dalam tubuh setelah diberikan. Proses disintegrasi, deagregasi dan disolusi bisa berlangsung secara serentak dengan melepasnya suatu obat dari bentuk di mana obat tersebut diberikan.Tahapan-tahapan dalam proses disolusi digambarkan sebagai berikut :

Disolusi Disolusi Absorpsi in vivo

Disolusi

TABLET ATAU KAPSUL GRANUL ATAU AGREGATOBAT DALAM LARUTAN (in vitro atau in vivo)OBAT DALAM DARAH, CAIRAN TUBUH LAINNYA DAN JARINGANPARTIKEL-PARTIKEL HALUSPersamaan laju disolusi (Noyes-Whitney):dM DS dC DS = (Cs C) atau = (Cs - C)Dt h dt Vh

Dimana : M = massa zat terlarut yang dilarutkan pada waktu t (g) dM/dt = laju disolusi dari massa tersebut (mg/detik)D = koefisien difusi dari zat terlarut dalam larutan (cm2/detik) S = luas permukaan zat padat yang menyentuh larutan (cm2)h = ketebalan lapisan difusi (cm)Cs = kelarutan dari zat padat yakni konsentrasi larutan jenuh dari senyawa tersebut pada temperatur percobaan C = konsentrasi zat terlarut pada waktu t dC/dt = laju disolusiV = volume larutan (ml)Perbedaan konsentrasi dengan berubahnya jarak untuk melewati lapisan difusi adalah konstan. Namun bisa terjadi penurunan dengan slop yang dinyatakan dalam persamaan (Cs C)/h.Jika C jauh lebih kecil dari kelarutan obat, Cs, sistem tersebut digambarkan oleh keadaan sink dan konsentrasi C bisa dihilangkan sehingga diperoleh persamaan :dM/dt = DSCs/h.

Contoh soal I :Suatu sediaan granul obat seberat 0,55 g dan luas permukaannya 0,28 m2 (0,28 x 104 cm2) dibiarkan melarut dalam 500 ml air pada 25oC. Sesudah menit pertama, jumlah yang ada dalam larutan adalah 0,76 g. Kuantitas D/h dikenal sebagai konstanta laju disolusi, k.Jika kelarutan Cs dari obat tersebut adalah 15 mg/ml pada 25oC, berapakah k? Dimana M berubah secara linear dengan t awal.

Penyelesaian :Diketahui : M = 0,76 g = 760 mgS= 0,28 x 10-4 cm2V= 500 mlCs= 15 mg/mlD/h= kdM dM 760 mg = kSCs = = 12,67 mg/detikdt dt 60 detik

12,67 mg/detik = kSCs

12,67 mg/detikk = SCs

12,67 mg/detikk = = 3,02 x 10-4 cm/detik 0,28 x 10-4 cm2 x 15 mg/ml Dalam contoh ini 0,76 g larut dlam 500 ml sesudah waktu 1 menit atau 760 mg/500ml = 1,5 mg/cm3. Harga ini 1/10 dari kelarutan obat dan bisa dibuang tanpa menimbulkan kesalahan yang berarti sehingga : 12,67 mg/detik k = = 3,35 x 10-4 cm/detik (0,28 x 10-4 cm2) (15 mg/cm3 1,5 mg/cm3)

Jika k =D/h dan tebal lapisan difusi pada contoh tersebut diperkirakan 5.10-3 cm.

Maka, koefisien difusinya adalah :

D = (3,35 x 10-4 cm/detik) x (5x 10-3 cm) = 1,68 x 10-6 cm2/detik.

Disolusi Serbuk : Hukum Akar Pangkat Tiga dari Hixon-Crowell.

Persamaan untuk suatu serbuk obat yang terdiri dari partikel-partikel yang berikuran sama :dV = 4r2 dr(1) Untuk N partikel seperti itu, volume yang hilang adalah :dV = 4Nr2 dr(2)Luas permukaan dari N partikel tersebut adalah :S = 4Nr2 (3)Perubahan massa yang sangat kecil :-dM = kSCs dt , (dimana k digunakan untuk D/h) (4)Kerapatan obat adalah :- dV = kSCs dt(5)Subtitusi persamaan (1) dan (3) :-4Nr2 dr = 4Nr2kCs dt (6)Persamaan (6) dibagi kedua sisinya dengan 4Nr2 menjadi :- dr = kCs dt(7)Integrasi dengan r = ro pada t =0 menjadi :r = ro kCs t / (8)Luas permukaan : 4r2

Massa dari N partikl adalah : M = N(/6)d3, dimana d = 2r dan dengan mengambil akar

pangkat tiga persamaan tersebut :

M = N(/6) 1/3d jika diameter d disubtitusikan dengan 2r ke dalam persamaan

(8) maka :Mo - M1/3 = Kt(9) 2kCs Mo 2kCsdimana, K = N(/6) 1/3 = (10) d Mo adalah massa awal dari partikel-partikel obat yang dikenal dengan hukum

akar pangkat tiga (3) Hixon-Crowell.

Perubahan jari-jari partikel seiring perubahan waktu : DCstr2 = ro2 - (11) Waktu untuk disolusi sempurna t, yakni bila r2 =0, maka : ro2t = (12) 2DCs

Contoh soal II :Dalam praktek klinik, injeksi diazepam propilenglikol-etanol-air seringkali diencerkan beberapa kali dengan injeksi garam normal. Endapan awal dari diazepam yang terjadi tidak berubah pada penambahan larutan garam normal diikuti dengan disolusi sempurna dalam waktu 1menit dengan pengocokan. Dengan harga Cs dalam air adalah 3 mg/ml, = 1,0 g/ml dan D = 5 x 10 -6 cm2/detik, hitung waktu untuk disolusi sempurna jika ro = 10m (10 x 10-4 cm).

Penyelesaian :

(1 g/ml) (10 x 10-4 cm)2t = = 33 detik 2(5 x 10-6 cm2/detik) (3 x 10-3 g/ml)

Jika ro = 25m, t 208 detik.

PENGLEPASAN OBATLepasnya suatu obat dari sistem pemberian meliputi faktor disolusi dan difusi.Obat dalam matriks polimer. Obta serbuk didispersikan secara homogen ke saluran matriks dari suatu tablet yang dapat terkikis. Obat tersebut dianggap melarut dlam matriks, polimer dan berdifusi ke luar dari permukaan matriks tersebut. Ketika obat dilepaskan, jarak untuk difusi menjadi bertambah besar.Hukum Fick Pertama :dM dQ DCs = = S. dt dt h (2A Cs) (2A Cs)h2t = h2 + C atau t = 4DCs 4DCs

4DCs t 1/2h = 2A Cs dQ ADCs 1/2Laju penglepasan obat sesaat adalah : = dt 2tDimana, dQ/dt adalah laju obat yang lepas per satuan luas permukaan matriks yang berhubungan dengan lingkungan sekitarnya. Cs adalah kelarutan atau konsentrasi obat jenuh dalam matriks. A adalah jumlah obat total dalam satuan volume matriks.Q = D(2A Cs) Cs t 1/2 atau Q = (2ADCst)1/2 Contoh soal III :a). Berapakah jumlah obat per satuan luas, Q, yang dilepaskan dari suatu matriks tablet pada waktu t = 120 menit ?Konsentrasi obat total dari matriks homogen , A, adalah 0,02 g/cm3. Kelarutan obat Cs adalah 1,0 x 10-3 g/cm3 dalam polimer tersebut. Koefisien difusi obat, D, dalam matriks polimer pada 25o Cadalah 6,0 x 10-6 cm2/detik atau 360 x 10-6 cm2/menit.

Penyelesaian :

Q = (2ADCst)1/2

= 2(0,02 g/cm3) (360 x 10-6 cm2/menit) (1,0 x 10-3 g/cm3) (120 menit)

= 1,3 x 10-3 g/cm2 b). Berapakah laju penglepasan obat sesaat yang terjadi pada menit ke 120?

dQ ADCs 1/2 (0,02) (360 x 10-6) (1,0 x 10-3) 1/2 = = = 5,5 x 10-6 g/cm-2 menit -1dt 2t 2 x 120

Penglepasan obat dari matriks granular : Porositas dan tortuositas Penglepsan suatu obat padat dari suatu matriks granular meliputi penetrasi simultan dari cairan sekitarnya, disolusi obat, dan menembus keluarnya obat dari saluran-saluran atau pori-pori. DQ = (2A Cs) Cst 1/2 = Tortousitas = PorositasPorositas matriks total adalah : = o + A(1/ )o = porositas awalDifusi Lapis Ganda . Meliputi membran-membran terpisah, sel-sel cairan distribusi.Pi = DiKi/hi dan Ri = 1/Pi = hi/Di/Ki, dimana Ri tahanan terhadap difusi.Tahanan total adalah :R = R1 + R2 + . R n1/P = 1/P1 + 1/P2 . + 1/PnR = 1/P = h1/D1K1 + h2/D2K2 + hn/DnKnKi adalah koefisien distribusi untuk lapisan i relatif terhadap lapisan berikutnya i +1

Permeabilitas total untuk dua lapisan : D1 K1 D2 K2P = h1 D2 K2 + h2 D1 K1Lag time sampai masa tunak untuk sistem dua lapisan adalah : h12 h1 h2 h22 h1 h2 + + + D1 6D1K1 2D2K2 D2 2D1K1 6D2K2tL = (h1/D1K1 + h2/D2K2)

Tetapi jika koefisien partisi Ki dari kedua lapisan sama san salah satu dari h/D, katakan h1/D1, jauh lebih besar daripada yang lain, maka lag time untuk sistem kulit dua lapis menjadi lebih sederhana :

tL = h12/6D1Kontrol Membran dan Kontrol Lpisan-Lapisan Difusi. Dalam hal lapisan ganda yang terpentinga adalah membran antara dua face air dengan lapisan pelarut stasioner atau lapisan pelarut stagnan yang berhubungan dengan sisi donor dan sisi reseptor dari membran tersebut.

Permeabilitas barir total, yang terdiri dari membran dan dua lapisan difusi air statis adalah :

1 Dm K Da 1P = = = R hm Da + 2ha Dm K hm/Dm K + 2ha/Da

K = C3/C4 = C3/C2

Aliran J = P(C1 C5) dan apabila reseptor bertibdak sebagai sink yakni C5 = 0 dan

konsentrasi donor C1 dianggap konstan maka : 1 dM Dm KDa C1J = = S dt hm Da + 2ha Dm K

Pengendalian Membran. Jika Rm > 2Ra atau Pm < 2Pa maka :

KDm J = C1 hmPengendalian Lapisan Difusi Air. Jika 2ha KDm > hmDa : DaJ = C1 2ha

Contoh soal IV :Aliran steady state J untuk heksil para-aminobenzoat didapat 1,60 x 10-7 mmol cm-2 detik-1. Da adalah 6,0 x 10 -6 dan konsentrasi eter PABA, C, adalah 1,0 mmol liter-1. Sistem berada dalam pengendalian lapisan difusi, jadi digunakan persamaan pengendalian lapisan air. Hitung tebal lapisan difusi statis, ha. Da DaJ = C atau ha = C 2ha 2J

6,0 x 10-6 cm2 detik-1Ha = x (1,0 x 10-3 mmol cm-3) 2(1,60 x 10-7 mmol cm-2 detik -1 = 0,019 cm

Aliran maksimum adalah : DmKDaJmax = Cs hmDa + 2ha KDm

Waktu Lag pada pengendalian oleh lapisan Difusi. (ha)2tL = 6DaLag time untuk membran yang tebal yang bekerja pada pengendalian lapisan difusi : hm ha1 ha2 KtL = (ha1 + ha2)Da Jika ha1 dan ha2 sama tebalnya maka lag time : hm ha KtL = 2Da

31Obat-obat yang larut dalam pembawa topikal dan matriks. Persamaan Bottari : Q2 + 2DRA *Q - 2DA *Cst = 0Dimana : A* = A - (Cs + Cv)Q = jumlah obat yanag dilepaskan per satuan luas bentuk sediaanD = difusivitas efektif dari obat tersebut dalam pembawaA = konsentrasi obat totalCs = kelarutan obat dalam pembawa Cv = konsentrasi obat pada antar muka R = tahanan difusi yang ditanggung oleh batas antara pembawa donor dan fase reseptorA* = keadaan yang efektif yang digunakan apabila A hanya kira-kira 3 atau 4 kali lebih besar dari Cs.Bila Q2 > 2DRA*Q maka disederhanakan menjadi bentuk persamaan Higuchi yaitu Q = (2A*DCst)1/2pada kondisi ini R tidak lagi bermakna atau menjadi : Q = D(2A Cs) Cst Atau bila diselesaikan dengan pendekatan kuadrat maka aQ + bQ + c = 0

Dimana a = 1, b = 2DRA* dan c = -2DA*Cst sehingga menjadi : -b b2 4ac -2DRA* + (2DRA)2 + (2DRA*Cst)Q = atau Q = 2a 2Jika terjadi suatu waktu lag, maka t diganti dengan (t tL) untuk periode steady-state.Maka Cv = R(dQ/dt)

Contoh soal V :a). Hitung Q, jumlah benzoqaina micronized dalam miligram yang dilepaskan per cm2 luas permukaan dari suatu gel air setelah 9000 detik (2,5 jam) dalam suatu sel difusi. Dengan menganggap bahwa konsentrasi total A adalah 10,9 mg/ml, kelarutan Cv adalah 1,31 mg/ml, Cv = 1,05 mg/ml, tahanan difusi R dari suatu batas karet silikon yang memisahkan gel dari ruang, donor adalah 8,10 x3 detik/cm, dan difusifitas D dari obat tersebut dalam gel adalah 9,14 x 10-6 cm2/detikPenyelesaian :

A* = A - (Cs + Cv) = 10,9 mg/ml - (1,31 + 1,05) mg/ml = 9,72 mg/ml.Jadi :DRA* = (9,14 x 10-6 cm2/detik) (8,10 x 103 detik/cm) (9,72 mg/ml = 0,7196 mgcm-2DA*Cst = (9,14 x 10-6) (9,72) (1,31) (9000) = 1,047 mg2/cm4Q = -0,7196 + (0,7196)2 + 2(1,047) mg/cm2 = -0,7196 + 1,616 = 0,90 mg/cm2Q(hitung) = 0,90 mg/cm2 dibandingkan dengan Q(o bervasi) = 0,88 mg/cm2 hasilnya cukup baik.Sedikit peningkatan ketepatan bisa diperoleh dengan mengganti t = 9000 detik dengan (9000 405) detik, di mana waktu lag t = 405 detik diperoleh dari suatu plot harga Q percobaan terhadap t, koreksi ini menghasilkan suatu harga Q(hitung) = 0,87 mg/cm2. (b). Hitung Q dengan menggunakan persamaan Q = D(2A Cs) Cst dan bandingkan hasilnya dengan (a). Q ={(9,14 x 10-6) ( 2 x 10,9) 1,31 (1,31) (9000)} = 1,49 mg/cm2Persamaan Chien untuk menyatakan laju penglepasan obat pada kondisi sink : KrDaDmQ = Cpt KrDahm + Dmha

Kr = Cs/Cp Kr = koefisien partisi ha = ketebalan lapisan difusiCp = kelarutan obat hm = ketebalan membranJika KrDahm > Dmha maka : Da = difusifitas larutan Dm Q/t = laju penglepasan obatQ = Cpt Dm = difusifitas membran ha

Jika Dmha > KrDahm maka : Da KrDaQ = Cst = Cst ha ha Cs = KrCpQ/t = laju pengleoasan obat

Contoh soal VI :Koefisien partisi Kr = Cs/Cp dari progesteron adalah 0,022, difusifitas membran silastis Da adalah 4,994 x 10 -2 cm2/hari; kelarutan progesteron dalam membran silastis Cp adalah 512 g/cm3; ketebalan membran kapsul hm adalah 0,080 cm ketebalan lapisan difusi ha adalah 0,008 cm. Hitung laju penglepasan progesteron dari kapsul dan nyatakan dalam g/cm2 per hari. Bandingkan hasil yang dihitung dengan hasil observasi, Q/t = 64,50 g/cm2/hari. CpKrDaDmQ/t = KrDahm + Dmha36 (513 g/cm3) (0,022) (4,994 x 10-2 cm2/hari) (14,26 x 10-2 cm2/hari)Q/t = (0,022) (4,994 x 10-2 cm2/hari) (0,080 cm) + (14,26 x 10-2 cm/hari) (0,008 cm)

0,08037Q/t = = 65,42 g/cm2 per hari 0,00123a). Apakah KrDahm > Dmha b). Apakah Dmha > KrDahmc). Kesimpulan apakah yang akan diambil dengan menganggap pengendalian oleh matriks atau lapisan difuasi?

KrDahm = 8,79 x 10-5; Dmha = 1,14 x 10-3Dmha/(KrDahm + Dmha) = (1,14 x 10-3)/ (8,79 x 10-5) + (1,14 x 10-3) = 0,93Oleh karena itu Dmha > KrDahm, dan sisten tersebut adalah 93% di bawah pengendalian lapisan difusi air.Jadi seharusnya digunakan persamaan : KrDaCp (0,022) (4,994) x 10-2) (513) Q/t = = = 70,45 37 g/cm2 per hari ha 0,008

Walaupun Dmha lebih besar dari KrDahm kira-kira satu orde dari besarnya yakni Dmha/Kdahm = 13, terbukti bahwa hasil yang jauh lebih baik didapat dengan menggunakan keseluruhan persamaan : KrDaDmQ = Cpt KrDahm + Dmha

Contoh soal VII :Dua ester steroid kontraseptif baru A dan B disintesis dan parameter-parameter yang ditentukan untuk penglepasan dari kapsul adalah :

CpKrDaDmQ/t = KrDahm + DmhaKrDa (cm2/hariDm (cm2/hariCv (g/cm3ha (cm)Q/t (g/cm2)A = 0,15B = 0,0425 x 10-24,0 x 10-22,6 x 10-23,0 x 10-2 100850,0080,00824,510,32Hitung hm dalam cm untuk membran kapsul !(Q/t) (KrDahm + Dmha) = CpKrDaDm(Q/t)(KrDahm = CpKrDaDm - Dmha(Q/t) CpKrDaDm - Dmha(Q/t)hm = (Q/t)KrDaUntuk kapsul A : (100) (0,15) (25 x 10-2) (2,6 x 10-2) (2,6 x 10-2) (0,008) (24,50)hm = (24,50) (0,15) (25 x 10-2) 0,0924 cmhm = = 0,101 cm 0,0918Perlu diingit bahwa semua satuan hilang kecuali cmUntuk senyawa B = 0,097 cm.PRINSIP DIFUSI DALAM SISTEM BIOLOGISAbsorpsi Obat dalam Gastrointestin (Lambung-Usus). Obat-obatan umumnya adalah asam lemah atau basa lemah, kemudian sifat ionis dari obat serta kompartemen biologis dan membran mempunyai suatu pengaruh penting pada proses perpindahan tersebut.Untuk suatu asam lemah : (A-)pH = pKa + log (HA)

Untuk basa lemah : (B)pH = pKa + log atau pKa = pKw - pKb (BH+)% Terion = I/I + U x 100U/I = 10(pKa pH) = antilog (pKa pH) atau U = I antilog (pKa pH)Sehingga : 100% Terion = untuk asam lemah 1 + antolog (pKa-pH)

100% Terion = untuk basa lemah. 1 + antilog (pH - pKa)Bila dinyatakan dalam hukum Fick maka : dM Dm SK = (Cg Cp) dt h

Modifikasi Prinsip pH-partisi. Aliran dari suatu obat yang mempenetrasi membran mukosa adalah :J = Pnyata (Cb Cdarah)Karena reservoir darah adalah sebuah sink maka : Cdarah = 0Sehingga : J = Pnyata CbKoefieien permeabilitas nyata adalah : 1Pnyata = 1 1 + Paq Pm

Dimana :Paq = koefisien permeabilitas obat dalam lapisan batas air (cm/detik)Pm = koefisien permeabilitas efektif untuk obat dalam daerah lemak dan daerah air polar dari membran tersebut (cm/detik)Pnyata = koefisien permeabilitas nyataCb = konsentrasi obat total dalam larutan bulk dilumen usus J = aliran obat dapat ditulis engan menggunakan rumus ; Vd CbJ = - x S dtS = luas permukaanV = volume ruas ususdCb V = - KuCb atau J = . KuCbdt SKu = konstanta laju absorpsi (orde satu) 1 VPnyata = = Ku 1 + 1 S Pag Pm

S PaqKu = . V Paq 1 + Pm

Ku, max = (S/V)PaqKu = (S/V)Pm

Untuk suatu obat elektrolit lemah Ku adalah : S PaqKu = . V paq 1 + PoXs + PpDi mana Pm membran dipisah dalam batas Po sehingga koefieien permeabilitas dari jalur polar atau air untuk zat ionik maupun nonionik adalah :Pm = PoXs + PpDimana fraksi dari obat yang tidak terdisosiasi Xs pada pH permukaan membran dalam air adalah : (H+)s 1Xs = = untuk basa lemah (H+)s + Ka 1 + 10 pHs pKa

Ka 1Xs = = untuk asam lemah (H+)s + Ka 1 + 10pKa- pHs

Pnyata untuk fraksi mol yang tertinggal (masih ada) yang dinyatakan sebagai 1-fraksi yang terabsorpsi : C(l) 2rlPnyata1- = 1 eksponen C(0) v v C(l)Pnyata = - ln 2rl C(0) v = - ln (1- fraksi terabsorpsi) 2rl

PaqPnyata = 1 + Paq/PmContoh soal I :Hitung konstanta laju orde satu Ku untuk transpor suatu alkohol alifatis melewati membran mukosa dari usus halus tikus jika S/V = 11,2 x 10-1, Paq = 1,5 x 10-4 cm/detik dan Pm = 1,1 x 10-4 cm/detik. 1,5 x 10-4 cm/detikKu = (11,2) 1,5 x 10-4 cm/detik 1 + 1,1 x 10-4 cm/detik 1,5 x 10-4 =11,2 2,3636

Ku = 7,1 x 10-4 detik-1

Contoh soal II :Suatu obat asam lemah yang mempunyai Ka = 1,48 x 10-5 ditaruh dalam duodenum dalam suatu larutan dapar pH 5,0. Anggaplah ((H+) = 1 x 10-5 dalam duidenum , Paq = 5 x 10 -4 cm/detik, Po = 1,14 x 10-3 cm/detik, Pp = 2,4 x 10-5 cm/detik dan S/V = 11,20 cm-1. Hitunglah konstanta laju absorpsi, Ku !Penyelesaian : (1 x 10-5)Xs = = 0,403 (1 x 10-5) + 1,48 x 10-5Maka 5 x 10 -4Ku = (11,2) 5,0 x 10-4 1 + (1,14 x 10-3) 0,403 + 2,4 x 10-5

Ku = 2,75 x 10-3 detik-1Contoh soal III :Suatu sediaan dengan fraksi obat terabsorpsi dalam jejunum tikus adalah 0,6 untuk progesteron dan 0,4 untuk kortikosteron jika v = 0,247 ml/menit, r = 0,18 cm dan l = 33,3 cm.a). Tentukan Paq dan Pm dalam cm/detik untuk kortikosteron.Pnyata = Paq 0,247 = - ln (1- 0,6) untuk peogesteron 60(2 x 3,14 x 0,18 x 33,3) = 1,0 x 10-4 cm/detik 0,247Pnyata = - ln (1 0,4) untuk kortokosteron 60(2 x 3,14 x 0,18 x 33,3 = 5,58 x 10-5 cm/detik (60 tampak dalam penyebut untuk mengubah menit menjadi detik)

Absorpsi Perkutan. Penetrasi perkutan akni perjalanan melalui kulit meliputi disolusi suatu obat dalam pembawanya, difusi obat terlarut (solut) dari pembawa ke permukaan kulit dan penetrasi obat melalui lapisan-lapisan kulit, terutama lapisan stratum korneum.Persamaan difusi untuk sistem absorpsi perkutan: dCv SKvsDsCv = dt Vh Dimana :Cv = konsentrasi obat yang terlarut dalam pembawa (g/Cm3)S= luas permukaan pemakaian Ksv= koefisien partisi dari diflorason diasetat pada kulit pembawaDs= koefisien difusi sari obat (cm2/detik)V= volume produk obat yang dipakai (cm3)H= tebal pembatas kulit (cm)Ds/h dapat diganti dengan suatu ketahanan Rs sehingga diperoleh :

dCv SKvsCv- = dt VRsSedangkan untuk memperoleh jumlah diflorason digunakan rumus : SKvsCvMR = t RsDan aliran J dapat terjadi sebagai berikut : MR KvsCvJ = = S . T RsContoh soal :Suatu penelitian penetrasi 5,0 x 10-3 g/cm3 larutan diflorason diasetat dilakukan dalam sel difusi pada 27o C, dengan menggunakan suatu pelarut yang mengandung fraksi berat 0,4 polioksipropilena 15 stearil eter an minyak mineral. Koefisien partisi Kvs untuk untuk obat yang terdistribusi antar kulit mencit yang tidak berambut dan pembawa diperoleh sebesar 0,625. Tahanan Rs dari obat dalam kulit mencit ditentukan 6666 jam/cm. Garis tengah penampang melintang kulit mencit yang digunakan sebagai pembatas dalam sel difusi adalah 1,35 cm. Hitung aliran, J= MR/(S.t) dalam g/cm2/jam dan jumlah MR dalam g diflorason diasetat yang terdifusi melalui kulit mencit tidak berambut dalam 8 jam.Penyelesaian : KvsCv (0,625) (5,0 x 10-3 g/cm3)a). J = = Rs 6666 jam/cm J = 4,69 x 10-7 g/cm2/jamb). MR = J x S x t MR = (4,69 x 10-7 g/cm2/jam) () (1,35)2 cm2 (8 jam) MR = 5,37 x 10-6 g = 5,73g

Absorpsi Buccal.Absorpsi buccal dianggap sebagai proses orde-pertama yang memiliki obat nonakumulasi (tidak berkumpul) dalam darah. CLn = - Kut, dimana C adalah konsentrasi air dari asam n-alkanoat Co S Paq Ku = . V Paq 1 + PoXsDifusi melalui Rahim

1 De Ks 1 1 M 2 + + M - (2hDeCst) = 0 2hao2A ao Paq Pm

PENYERAPAN UAP DAN TRANSMISIPermeasi air, uap air, bahan-bahan parfum dan bahan menguap lainnya merupakan hal penting dalam penelitian. Menurut hukum Fick, jalannya permeasi gas melalui suatu membran dapat dinyatakan sebgai berikut :dM SD (C1 C2) = dt LdM/dt = massa permean yang berdifusi per satuan waktu (g)C1 C2 = perbedaab konsentrasi melewati lapisan tipisS = luas permukaanL = tebal lapisanD = koefieien difusi

Jika dihubungkan dengan gas yang terlarut dalam cairan maka diperoleh :C = p, sehingga :dM SD (p1 p2) = dt L = konstantap1 p2 = tekanan (Hg)Koefisien permeabilitas adalah : L(dM/dt)P = , p = perbedaan tekanan (Hg) S(p)Atau P = RLMekanisme Dasar dari Permeasi Uap Air. Menurut Morgan, polimer yang menahan permeabilitas uap mempunyai beberapa ciri antara lain : Rantai molekular dari karbon jenuhRantai cabang minimumMempunyai simetri yang cukup besar antara molekul-molekul yang terletak berdampingan dalam struktur polimer Mempunyai proporsi subtituen hidrofobik yang tinggi pada rantai-rantai polier.

TERMODINAMIKA DIFUSIPersamaan Arrhenius tentang permeasi gas, cairan dan zat terlarut melalui membran memerlukan energi yang dinyatakan dalam rumus :P = Po-Ep/RTln P = ln Po Ep/RTMaka persamaan untuk difusi adalah :D = D0-E/RTKoefisien kelarutan dari suatu uap atau gas dinyatakan denga rumus : = oHs/RTPermeabilitas P = D adalah suatu kombinasi difusi dan kelarutan :P = Doo-(E-Hs)/RT = Po-(E-Hs)/RT, dimana Ep = E - HsJika dihubungkan dengan logaritma maka menjadi : E - Hsln P = ln p + konstanta H E - HsKemiringan garis = H

Po = suatu faktor yang tidak bergantung pada suhu dan sebanding dengan jumlah molekul yang masukEp= energi pengaktivasi untuk permeasi (kalori/mol)E= energi pengaktivasi untuk difusiDo= difusiHs= panas larutan dari gas dalam polimerP= permeabilitasR= suhu (oC)T= tekananContoh soal :Konstanta permeabilitas untuk metan dala karet alam untuk jarak temperatur kira-kira 20o 60o C di atas temperatur mana plot tersebut merupakan suatu garis lurus. Hitung besarnya Ep = (E Hs). Jika E = 11,600 kalori/mol, berapakah panas larutan untuk metan dalam karet alam ? Kemiringan garis untuk metan dalam karet alam pada 25oC kira-kira :lnP ln (10 x 10-9) - ln(2 x 10-9) = = 0,868lnP ln 83 ln 13seperti yang diperlukan didapat perbandingan tanpa dimensi. Panas molar penguapan dari air pada 25oC = 10,736 kal/mol. Maka : 11,600 (kal/mol) Hs (kal/mol)0,868 = 10736 a9kal/mola0Hs = 2280 kal/molEp = 11,600 2280 = 9320 kal/mol