BAB I

PENDAHULUAN

I1 Latar Belakang

Dalam dunia kefarmasian para apoteker dan pakar-pakar kimia senantiasa

merancang sediaan obat supaya mampu menrancang terobosan baru dalam

menciptakan suati produk yang berkualitas baik dari segi kesetabilan obat maupun

efek yang ditimbulkan Sudah sepantasnya Sebagai seorang farmasis kita harus

selalu menggali informasi terkini mengenai teknologi obat dari berbagai segi

Disini yang paling ditekankan yaitu pada preformulasi Preformulasi

merupakan metode perancangan suatu riset dalam rangka menyusun konsep baru

yang nantinya harusmampu menghasilkan suatu maha karya yang bernilai

Dibutuhkan kearifan dan kecerdasan yang mumpuni dalam menyusun preformulasi

suatu sediaan Terutama dalam mengenal monografispesifikasi mencakup sifat-sifat

suatu zat dan reaksi yang mungkin terjadi apabila bercampur dengan zat lain saat

dikombinasikan

Diantara semua sifat dan reaksi yang penting untuk kita ketahui bersama yang

paling kami soroti disini yaitu mengenai Disolusi suatu zat Dimana ini meerupakan

suatu tahapan yang yang sangat berperan penting dalam menentukan hasil suatu

efek obat dalam tubuh Manusia Laju disolusi atau kecepatan melarut obat-obat yang

relatif tidak larut dalam air telah lama menjadi masalah pada industri farmasi Obat-

obat tersebut umumnya mengalami proses disolusi yang lambat demikian pula laju

absorpsinya Dalam hal ini partikel obat terlarut akan diabsorpsi pada laju rendah atau

bahkan tidak diabsorpsi seluruhnya Dengan demikian absorpsi obat tersebut menjadi

tidak sempurna

1

12 Rumusan masalah

1 Apa yang disebut dengan Disolusi

2 Apa saja yang dapat mempengaruhi kecepatan disolusi

3 Bagaimana metode penentuan kecepatan disolusi

4 Bagaiman perhitungan dalam menentukan kecepatan disolusi

5 Bagaimana aplikasi pengaruh disolusi zat erhadap obat

I3 Tujuan Makalah

Sesuai dengan rumusan makalah di atas makalah ini disusun untuk

mengetahui

a) Apa yang disebut dengan Disolusi

b) Apa saja yang dapat mempengaruhi kecepatan disolusi

c) Bagaimana metode penentuan kecepatan disolusi

d) Bagaiman perhitungan dalam menentukan kecepatan disolusi

e) Bagaimana aplikasi pengaruh disolusi zat erhadap obat

I4 Kegunaan Makalah

Makalah ini disusun dapat memberikan manfaat baik secara teoritis maupun

secara praktis Dimaksudkan juga untuk pengembangan konsep penelitian khususnya

bagi dunia kefarmasiaan

I5 Prosedur Makalah

Makalah ini disusun dengan pendekatan kuantitatif metoda yang digunakan

adalah metode deskriptif Melalui metode ini penulis akan menguraikan secara jelas

permasalahan dan komprehensif Data dikumpulkan dengan teknik studi pustaka

artinya penulis mengambil data melalui membaca literature kemudian data tersebut

diolah menjadi sebuah makalah

2

BAB II

PEMBAHASAN

21 Tinjauan Teori

211 Definisi

Disolusi didefinisikan sebagai suatu proses melarutnya zat kimia atau

senyawa obat dari sediaan padat ke dalam suatu medium tertentu Uji

disolusi berguna untuk mengertahui seberapa banyak obat yang melarut

dalam medium asam atau basa (lambung dan usus halus) (Ansel 1989)Laju

disolusi suatu obat adalah kecepatan perubahan dari bentuk padat menjadi

terlarut dalam medianya setiap waktu tertentu Jadi disolusi menggambarkan

kecepatan obat larut dalam media disolusi

Kecepatan disolusi adalah suatu ukuran yang menyatakan banyaknya

suatu zat terlarut dalam pelarut tertentu setiap satuan waktu Suatu hubungan

yang umum menggambarkan proses disolusi zat padat telah dikembangkan

oleh Noyes dan Whitney dalam bentuk persamaan berikut (Astuti2008)

dMdt-1 kecepatan disolusi

D koefisien difusi

S luas permukaan zat

Cs kelarutan zat padat

C konsentrasi zat dalam larutan pada waktu

H tebal lapisan difusi

Dalam teori disolusi atau perpindahan massa diasumsikan bahwa

selama proses disolusi berlangsung pada permukaan padatan terbentuk suatu

3

lapisan difusi air atau lapisan tipis cairan yang stagnan dengan ketebalan h

Bila konsentrasi zat terlarut di dalam larutan (C) jauh lebih kecil daripada

kelarutan zat tersebut (Cs) sehingga dapat diabaikan maka harga (Cs-C)

dianggap sama dengan Cs Jadi persamaan kecepatan disolusi dapat

disederhanakan menjadi

Dari persamaan tersebut di atas tampak beberapa

212 Faktor yang dapat mempengaruhi kecepatan disolusi

suatu zat yaitu

1 Suhu

Meningginya suhu umumnya memperbesar kelarutan (Cs) suatu zat yang

bersifat endotermik serta memperbesar harga koefisien difusi zat

Menurut Einstein koefisien difusi dapat dinyatakan melalui persamaan

berikut (Astuti2008)

D =

Keterangan

D koefisien difusi

r jari-jari molekul

k konstanta Boltzman

ή viskosita pelarut

T suhu

2 Viskositas

Turunnya viskositas pelarut akan memperbesar kecepatan disolusi suatu

zat sesuai dengan persamaan Einstein Meningginya suhu juga

menurunkan viskositas dan memperbesar kecepatan disolusi

(Astuti2008)

3 pH Pelarut

4

pH pelarut sangat berpengaruh terhadap kelarutan zat-zat yang bersifat

asam atau basa lemah

Untuk asam lemah

Jika (H+) kecil atau pH besar maka kelarutan zat akan meningkat Dengan

demikian kecepatan disolusi zat juga meningkat

Untuk basa lemah

Jika (H+) besar atau pH kecil maka kelarutan zat akan meningkat Dengan

demikian kecepatan disolusi juga meningkat (Astuti2008)

4 Pengadukan

Kecepatan pengadukan akan mempengaruhi tebal lapisan difusi (h) jika

pengadukan berlangsung cepat maka tebal lapisan difusi akan cepat

berkurang (Astuti2008)

5 Ukuran Partikel

Jika partikel zat berukuran kecil maka luas permukaan efektif menjadi

besar sehingga kecepatan disolusi meningkat (Astuti2008)

6 Polimorfisme

Kelarutan suatu zat dipengaruhi pula oleh adanya polimorfisme Struktur

internal zat yang berlainan dapat memberikan tingkat kelarutan yang

berbeda juga Kristal meta stabil umumnya lebih mudah larut daripada

bentuk stabilnya sehingga kecepatan disolusinya besar (Astuti2008)

7 Sifat Permukaan Zat

Pada umumnya zat-zat yang digunakan sebagai bahan obat bersifat

hidrofob Dengan adanya surfaktan di dalam pelarut tegangan permukaan

antar partikel zat dengan pelarut akan menurun sehingga zat mudah

terbasahi dan kecepatan disolusinya bertambah (Astuti2008)

5

213 Laju disolusi obat secara in vitro dipengaruhi

beberapa factor

Berikut dpat kita kletahui

1 Sifat fisika kimia obat

Sifat fisika kimia obat berpengaruh besar terhadap kinetika disolusi Luas

permukaan efektif dapat diperbesar dengan memperkecil ukuran partikel

Laju disolusi akan diperbesar karena kelarutan terjadi pada permukaan

solut Kelarutan obat dalam air juga mempengaruhi laju disolusi Obat

berbentuk garam pada umumnya lebih mudah larut dari pada obat

berbentuk asam maupun basa bebas Obat dapat membentuk suatu

polimorfi yaitu terdapatnya beberapa kinetika pelarutan yang berbeda

meskipun memiliki struktur kimia yang identik Obat bentuk kristal

secara umum lebih keras kaku dan secara termodinamik lebih stabil

daripada bentuk amorf kondisi ini menyebabkan obat bentuk amorf lebih

mudah terdisolusi daripada bentuk kristal

2 Faktor alat dan kondisi lingkungan

Adanya perbedaan alat yang digunakan dalam uji disolusi akan

menyebabkan perbedaan kecepatan pelarutan obat Kecepatan

pengadukan akan mempengaruhi kecepatan pelarutan obat semakin cepat

pengadukan maka gerakan medium akan semakin cepat sehingga dapat

menaikkan kecepatan pelarutan Selain itu temperatur viskositas dan

komposisi dari medium serta pengambilan sampel juga dapat

mempengaruhi kecepatan pelarutan obat

3 Faktor formulasi

Berbagai macam bahan tambahan yang digunakan pada sediaan obat

dapat mempengaruhi kinetika pelarutan obat dengan mempengaruhi

tegangan muka antara medium tempat obat melarut dengan bahan obat

ataupun bereaksi secara langsung dengan bahan obat Penggunaan bahan

6

tambahan yang bersifat hidrofob seperti magnesium stearat dapat

menaikkan tegangan antar muka obat dengan medium disolusi Beberapa

bahan tambahan lain dapat membentuk kompleks dengan bahan obat

misalnya kalsium karbonat dan kalsium sulfat yang membentuk kompleks

tidak larut dengan tetrasiklin Hal ini menyebabkan jumlah obat

terdisolusi menjadi lebih sedikit dan berpengaruh pula terhadap jumlah

obat yang diabsorpsi

214 Penentuan kecepatan disolusi suatu zat dapat

dilakukan melalui metode

1 Metode Suspensi

Serbuk zat padat ditambahkan ke dalam pelarut tanpa pengontrolan

eksak terhadap luas permukaan partikelnya Sampel diambil pada

waktu-waktu tertentu dan jumlah zat yang larut ditentukan dengan cara

yang sesuai

2 Metode Permukaan Konstan

Zat ditempatkan dalam suatu wadah yang diketahui luasnya sehingga

variable perbedaan luas permukaan efektif dapat diabaikan Umumnya

zat diubah menjadi tablet terlebih dahulu kemudian ditentukan seperti

pada metode suspensi

Penentuan dengan metode suspensi dapat dilakukan dengan

menggunakan alat uji disolusi tipe dayung seperti yang tercantum pada USP

Sedangkan untuk metode permukaan tetap dapat digunakan alat seperti

diusulkan oleh Simonelli dkk sebagai berikut

7

Gambar Alat disolusi (Farmasi Fisik Martin 2008)

Dalam bidang farmasi penentuan kecepatan disolusi suatu zat perlu

dilakukan karena kecepatan disolusi merupakan salah satu faktor yang

mempengaruhi absorbsi obat di dalam tubuh Penentuan kecepatan disolusi

suatu zat aktif dapat dilakukan pada beberapa tahap pembuatan suatu sediaan

obat antara lain

1 Tahap Pra Formulasi

Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan terhadap bahan

baku obat dengan tujuan untuk memilih sumber bahan baku dan

memperoleh informasi tentang bahan baku tersebut

2 Tahap Formulasi

Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan untuk memilih

formula sediaan yang terbaik

3 Tahap Produksi

Pada tahap ini kecepatan disolusi dilakukan untuk mengendalikan kualitas

sediaan obat yang diproduksi

Kadar obat dalam darah pada sediaan peroral dipengaruhi oleh proses

absorpsi dan kadar obat dalam darah ini menentukan efek sistemiknya Obat

dalam bentuk sediaan padat mengalami berbagai tahap pelepasan dari bentuk

8

sediaan sebelum diabsorpsi Tahapan tersebut meliputi disintegrasi

deagregasi dan disolusi Kecepatan obat mencapai sistem sirkulasi dalam

proses disintegrasi disolusi dan absorpsi ditentukan oleh tahap yang paling

lambat dari rangkaian di atas yang disebut dengan rate limiting step

Efektivitas dari suatu tablet dalam melepas obatnya untuk absorpsi

sistemik agaknya bergantung pada laju disintegrasi dari bentuk sediaan dan

deagregasi dari granul-granul tersebut Tetapi yang biasanya lebih penting

adalah laju disolusi dari obat padat tersebut Seringkali disolusi merupakan

tahapan yang membatasi atau tahap yang mengontrol laju bioabsorpsi obat-

obat yang mempunyai kelarutan rendah karena tahapan ini seringkali

merupakan tahapan yang paling lambat dari berbagai tahapan yang ada

dalam penglepasan obat dari bentuk sediaannya dan perjalanannya ke dalam

sirkulasi sistemik (Martin2008)

Supaya partikel padat terdisolusi maka molekul solut pertama-tama

harus memisahkan diri dari permukaan padat kemudian bergerak menjauhi

permukaan memasuki pelarut Tergantung pada kedua proses ini dan

bagaimana cara proses transpor berlangsung maka perilaku disolusi dapat

digambarkan secara fisika Dari segi kecepatan disolusi yang terlibat dalam

zat murni ada tiga dasar model fisika yang umum yaitu

a Model lapisan difusi (diffusion layer model)

Model ini pertama kali diusulkan oleh Nerst dan Brunner Pada

permukaan padat terdapat satu lapis tipis cairan dengan ketebalan ℓ

merupakan komponen kecepatan negatif dengan arah yang berlawanan

dengan permukaan padat Reaksi pada permukaan padat-cair berlangsung

cepat Begitu model solut melewati antar muka ldquoliquid film ndash bulk filmrdquo

pencampuran secara cepat akan terjadi dan gradien konsentrasi akan

hilang Karena itu kecepatan disolusi ditentukan oleh difusi gerakan

Brown dari molekul dalam liguid film

b Model barrier antar muka (interfacial barrier model)

9

Model ini menggambarkan reaksi yang terjadi pada permukaan padat dan

dalam hal ini terjadi difusi sepanjang lapisan tipis cairan Sebagai

hasilnya tidak dianggap adanya kesetimbangan padatan-larutan dan hal

ini harus dijadikan pegangan dalam membahas model ini Proses pada

antar muka padat-cair sekarang menjadi pembatas kecepatan ditinjau dari

proses transpor Transpor yang relatif cepat terjadi secara difusi melewati

lapisan tipis statis (stagnant)

c Model Dankwert (Dankwert model)

Model ini beranggapan bahwa transpor solut menjauhi permukaan padat

terjadi melalui cara paket makroskopik pelarut mencapai antar muka

padat-cair karena terjadi pusaran difusi secara acak

Tahap- tahap disintegrasi deagregasi dan disolusi ketika obat

meningggalkan suati tablet atau matrik granular

215 contoh perhitungan disolusi

Sediaan granul dengan berat 055g dan luas permukaannya 028 m2 (028

x 104 cm2) dibiarkan melarut dalam 500ml air pada 250C Sesudah menit 10

pertama jumlah yang ada dalam larutan adalah 076mg Jika kelarutan Cs dari

obat tersebut adalah 15 mgml pada 250 C berapakah konstanta laju disolusi k

atau Dh M berubah secara linier dengan t awal

Jawab

dM = 760mg = 1267 mgdetik

dt 60 detik

1267 mgdetik = k x 028 x 15 mgcm3

K = 302 x 10-4 cmdetik

Dalam contoh diatas 0760 g lart dalam 500 ml air selama 1 menit

atau

760500 = 15 mg cm harga ini satu persepuluh dalam dalam

kelarutan obat dan dibuang dari persamaan (15) tanpa

menimbulkan kesalahanyang berartiyang dapat dilihat dengan

persamaan (15)

K= 1267 mg detik

(028 x 104 cm2 ) (15 mg cm ndash 15 mgcm )

K = 335 x 10-4 cmdetik

216 Aplikasi disolusi pada obat

Disolusi suatu obat dari suatu matriks padat ( Martin dkk farmasi fisik 2008)

11

Disolusi suatu sediaan obat akan terjadi pada suatu mukosa

untuk kemudian dilanjutkan ke proses absorpsi Absorpsi obat

setelah penggunaan melalui mulut dapat terjadi pada rongga

mjulut dan anus Umumnya halapenting yang diharapkan dan

sebagian besar contoh adalah semakin besar absorbsi maka

semakin baik Maka dari itu peran disolusi akan mempengaruhi

proses absorpsi

3 Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi invitro (uji disolusi terbanding)

31 Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo

32 Produk obat ldquocopyrdquo yang hanya berbeda kekuatanndashuji disolusi

terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan

perbandingan profil disolusi

a Tablet lepas cepat

Produk obat ldquocopyrdquo dengan kekuatan berbedayang dibuat oleh pabrik obat yang

sama di tempat

produksi yang sama jika

- semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama

atau untuk zat

aktif yang sangat poten ( sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak

untuk

semua kekuatan

-studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya

kekuatan yang tertinggi kecuali untuk alasan keamanan dipilh kekuatan yang lebih

rendah)

- profil disolusinya mirip antar kekuatan f2 gt 50

b Kapsul berisi butir-butir lepas lambat

12

Jika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung zat aktif

maka perbandingan profil disolusi (f2 gt 50) dengan satu kondisi uji yang

direkomendasi sudah cukup

c Tablet lepas lambat

Jika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi berbeda kekuatan dan

mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang

sangat poten (sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak dan

mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama kekuatan yang lebih rendah tidak

memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip f2 gt 50

dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 12 dan 75) dengan metode uji yang

direkomendasi

423 Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik (Biopharmaceutic Classification

System = BCS) dari zat aktif serta karakteristik disolusi dan profil disolusi dari

produk obat Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat tetapi tidak berlaku untuk

produk obat oral lepas cepat

a zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus

yang tinggi (BCS kelas 1) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat atau

- produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan

produk

pembanding

b zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam usus

yang rendah (BCS kelas 3) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat

dan

- produk obat tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas

danatau permeabilitas saluran cerna

c zat aktif memiliki permeabilitas dalam usus yang tinggi tetapi kelarutan dalam air

yang rendah

(kelarutan dalam air tinggi hanya pada pH 68 BCS kelas 2 asam lemah) serta

13

- produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 68 dan

- produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pembanding (juga

berlaku jika

disolusi lt 10 pada salah satu pH)

Catatan

BCS dari zat aktif

- Kelas 1 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 2 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 3 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus rendah

- Kelas 4 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus rendah

1048697 Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif)

Jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat

Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat

larut dalam lt 250 ml media air pada kisaran pH 12 sd 68 pada suhu 37 + 1o C

Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo

1048697 Kelarutan dalam usus tinggi (dari zat aktif) Jika absorpsi pada manusia gt 85

dibandingkan

dosis intravena dari pembandingnya

Karakteristik disolusi (dari produk obat lepas cepat)

-disolusi sangat cepat

Jika gt 85 dari jumlah zat aktif yang tertera di label melarut dalam waktu lt 15 menit

dengan menggunakan alat basket pada 100 rpm atau alat paddle pada 50 rpm (atau 75

rpm

jika terjadi coning) dalam volume lt 900 ml masing-masing media berikut (i) larutan

HCl pH 12 (ii) bufer asetat pH 45 dan (iii) buffer fosfat pH 68

- disolusi cepat

sama dengan diatas tapi dalam waktu 30 menit

Profil disolusi (dari produk obat)

14

- Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100

rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 12 (larutan HCL) pH 45

(bufer sitrat) dan pH

68 (bufer fosfat)

- Waktu ndash waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas cepat 10 15 30 45

dan 60 menit

- Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis

- Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 yang

dihitung dengan

persamaan berikut

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk

pembanding (R = reference)

Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji

(T = test)

- Nilai f2 50 atau lebih besar (50ndash100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke ndash 2

kurva yang berarti kemiripan profil disolusi ke- 2 produk

- Jika produk rdquocopyrdquo dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (gt

85 melarut dalam waktu lt 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang

dianjurkan) perbandingan profil disolusi tidak diperlukan Disamping itu harus

ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal bahwa tidak

ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi

absorpsi juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang

dapat mengubah farmakokinetik zat aktif Jika digunakan eksipien baru atau eksipien

yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar diperlukan

tambahan informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap

bioavailabilitas Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan

kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam

formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat

BAB III

15

PENIUTUP

31 Kesimpulan

1 Lepasnya suatu obat dari system pemberian meliputi Disolusi dan

Difusi

2 Pelepasan suatu obat dipengaruhi oleh laju disolusi

3 Factor yang dapat mempengaruhi laju disolusi yaitu

Suhu Viskositas pH pelarut Pengadukan Ukuran partikel

Polimorfisme Sifat permukaan zat

32 Saran

1 Dalam menentukan preformulasi Hendaklah memperhatikan

disolusi suatu zat

2 Senantiasa melakukan penelitian lebih lanjut mengenai disolusi

sehingga dengan penemuan reset terbaru itu bisa bermanfaat bagi

para penyusun preformulasi sediaan obat

DAFTAR PUSTAKA

Ansel Howard c 1989 Pengantar Sediaan Farmas edisi ke empati Jakarta UI pres

Martin Alfred dkk 2008 Dasar-dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik

Jakarta UI PRESS

Sulistia G dkk Farmakologi dari Terapi Edisi IV Farmakologi FK UIJakarta 1995

Farmakope Indonesia Edisi IV Jakarta Direktorat Jenderal PengawasanObat dan Makanan Departemen Kesehatan RI 1995

16

12 Rumusan masalah

1 Apa yang disebut dengan Disolusi

2 Apa saja yang dapat mempengaruhi kecepatan disolusi

3 Bagaimana metode penentuan kecepatan disolusi

4 Bagaiman perhitungan dalam menentukan kecepatan disolusi

5 Bagaimana aplikasi pengaruh disolusi zat erhadap obat

I3 Tujuan Makalah

Sesuai dengan rumusan makalah di atas makalah ini disusun untuk

mengetahui

a) Apa yang disebut dengan Disolusi

b) Apa saja yang dapat mempengaruhi kecepatan disolusi

c) Bagaimana metode penentuan kecepatan disolusi

d) Bagaiman perhitungan dalam menentukan kecepatan disolusi

e) Bagaimana aplikasi pengaruh disolusi zat erhadap obat

I4 Kegunaan Makalah

Makalah ini disusun dapat memberikan manfaat baik secara teoritis maupun

secara praktis Dimaksudkan juga untuk pengembangan konsep penelitian khususnya

bagi dunia kefarmasiaan

I5 Prosedur Makalah

Makalah ini disusun dengan pendekatan kuantitatif metoda yang digunakan

adalah metode deskriptif Melalui metode ini penulis akan menguraikan secara jelas

permasalahan dan komprehensif Data dikumpulkan dengan teknik studi pustaka

artinya penulis mengambil data melalui membaca literature kemudian data tersebut

diolah menjadi sebuah makalah

2

BAB II

PEMBAHASAN

21 Tinjauan Teori

211 Definisi

Disolusi didefinisikan sebagai suatu proses melarutnya zat kimia atau

senyawa obat dari sediaan padat ke dalam suatu medium tertentu Uji

disolusi berguna untuk mengertahui seberapa banyak obat yang melarut

dalam medium asam atau basa (lambung dan usus halus) (Ansel 1989)Laju

disolusi suatu obat adalah kecepatan perubahan dari bentuk padat menjadi

terlarut dalam medianya setiap waktu tertentu Jadi disolusi menggambarkan

kecepatan obat larut dalam media disolusi

Kecepatan disolusi adalah suatu ukuran yang menyatakan banyaknya

suatu zat terlarut dalam pelarut tertentu setiap satuan waktu Suatu hubungan

yang umum menggambarkan proses disolusi zat padat telah dikembangkan

oleh Noyes dan Whitney dalam bentuk persamaan berikut (Astuti2008)

dMdt-1 kecepatan disolusi

D koefisien difusi

S luas permukaan zat

Cs kelarutan zat padat

C konsentrasi zat dalam larutan pada waktu

H tebal lapisan difusi

Dalam teori disolusi atau perpindahan massa diasumsikan bahwa

selama proses disolusi berlangsung pada permukaan padatan terbentuk suatu

3

lapisan difusi air atau lapisan tipis cairan yang stagnan dengan ketebalan h

Bila konsentrasi zat terlarut di dalam larutan (C) jauh lebih kecil daripada

kelarutan zat tersebut (Cs) sehingga dapat diabaikan maka harga (Cs-C)

dianggap sama dengan Cs Jadi persamaan kecepatan disolusi dapat

disederhanakan menjadi

Dari persamaan tersebut di atas tampak beberapa

212 Faktor yang dapat mempengaruhi kecepatan disolusi

suatu zat yaitu

1 Suhu

Meningginya suhu umumnya memperbesar kelarutan (Cs) suatu zat yang

bersifat endotermik serta memperbesar harga koefisien difusi zat

Menurut Einstein koefisien difusi dapat dinyatakan melalui persamaan

berikut (Astuti2008)

D =

Keterangan

D koefisien difusi

r jari-jari molekul

k konstanta Boltzman

ή viskosita pelarut

T suhu

2 Viskositas

Turunnya viskositas pelarut akan memperbesar kecepatan disolusi suatu

zat sesuai dengan persamaan Einstein Meningginya suhu juga

menurunkan viskositas dan memperbesar kecepatan disolusi

(Astuti2008)

3 pH Pelarut

4

pH pelarut sangat berpengaruh terhadap kelarutan zat-zat yang bersifat

asam atau basa lemah

Untuk asam lemah

Jika (H+) kecil atau pH besar maka kelarutan zat akan meningkat Dengan

demikian kecepatan disolusi zat juga meningkat

Untuk basa lemah

Jika (H+) besar atau pH kecil maka kelarutan zat akan meningkat Dengan

demikian kecepatan disolusi juga meningkat (Astuti2008)

4 Pengadukan

Kecepatan pengadukan akan mempengaruhi tebal lapisan difusi (h) jika

pengadukan berlangsung cepat maka tebal lapisan difusi akan cepat

berkurang (Astuti2008)

5 Ukuran Partikel

Jika partikel zat berukuran kecil maka luas permukaan efektif menjadi

besar sehingga kecepatan disolusi meningkat (Astuti2008)

6 Polimorfisme

Kelarutan suatu zat dipengaruhi pula oleh adanya polimorfisme Struktur

internal zat yang berlainan dapat memberikan tingkat kelarutan yang

berbeda juga Kristal meta stabil umumnya lebih mudah larut daripada

bentuk stabilnya sehingga kecepatan disolusinya besar (Astuti2008)

7 Sifat Permukaan Zat

Pada umumnya zat-zat yang digunakan sebagai bahan obat bersifat

hidrofob Dengan adanya surfaktan di dalam pelarut tegangan permukaan

antar partikel zat dengan pelarut akan menurun sehingga zat mudah

terbasahi dan kecepatan disolusinya bertambah (Astuti2008)

5

213 Laju disolusi obat secara in vitro dipengaruhi

beberapa factor

Berikut dpat kita kletahui

1 Sifat fisika kimia obat

Sifat fisika kimia obat berpengaruh besar terhadap kinetika disolusi Luas

permukaan efektif dapat diperbesar dengan memperkecil ukuran partikel

Laju disolusi akan diperbesar karena kelarutan terjadi pada permukaan

solut Kelarutan obat dalam air juga mempengaruhi laju disolusi Obat

berbentuk garam pada umumnya lebih mudah larut dari pada obat

berbentuk asam maupun basa bebas Obat dapat membentuk suatu

polimorfi yaitu terdapatnya beberapa kinetika pelarutan yang berbeda

meskipun memiliki struktur kimia yang identik Obat bentuk kristal

secara umum lebih keras kaku dan secara termodinamik lebih stabil

daripada bentuk amorf kondisi ini menyebabkan obat bentuk amorf lebih

mudah terdisolusi daripada bentuk kristal

2 Faktor alat dan kondisi lingkungan

Adanya perbedaan alat yang digunakan dalam uji disolusi akan

menyebabkan perbedaan kecepatan pelarutan obat Kecepatan

pengadukan akan mempengaruhi kecepatan pelarutan obat semakin cepat

pengadukan maka gerakan medium akan semakin cepat sehingga dapat

menaikkan kecepatan pelarutan Selain itu temperatur viskositas dan

komposisi dari medium serta pengambilan sampel juga dapat

mempengaruhi kecepatan pelarutan obat

3 Faktor formulasi

Berbagai macam bahan tambahan yang digunakan pada sediaan obat

dapat mempengaruhi kinetika pelarutan obat dengan mempengaruhi

tegangan muka antara medium tempat obat melarut dengan bahan obat

ataupun bereaksi secara langsung dengan bahan obat Penggunaan bahan

6

tambahan yang bersifat hidrofob seperti magnesium stearat dapat

menaikkan tegangan antar muka obat dengan medium disolusi Beberapa

bahan tambahan lain dapat membentuk kompleks dengan bahan obat

misalnya kalsium karbonat dan kalsium sulfat yang membentuk kompleks

tidak larut dengan tetrasiklin Hal ini menyebabkan jumlah obat

terdisolusi menjadi lebih sedikit dan berpengaruh pula terhadap jumlah

obat yang diabsorpsi

214 Penentuan kecepatan disolusi suatu zat dapat

dilakukan melalui metode

1 Metode Suspensi

Serbuk zat padat ditambahkan ke dalam pelarut tanpa pengontrolan

eksak terhadap luas permukaan partikelnya Sampel diambil pada

waktu-waktu tertentu dan jumlah zat yang larut ditentukan dengan cara

yang sesuai

2 Metode Permukaan Konstan

Zat ditempatkan dalam suatu wadah yang diketahui luasnya sehingga

variable perbedaan luas permukaan efektif dapat diabaikan Umumnya

zat diubah menjadi tablet terlebih dahulu kemudian ditentukan seperti

pada metode suspensi

Penentuan dengan metode suspensi dapat dilakukan dengan

menggunakan alat uji disolusi tipe dayung seperti yang tercantum pada USP

Sedangkan untuk metode permukaan tetap dapat digunakan alat seperti

diusulkan oleh Simonelli dkk sebagai berikut

7

Gambar Alat disolusi (Farmasi Fisik Martin 2008)

Dalam bidang farmasi penentuan kecepatan disolusi suatu zat perlu

dilakukan karena kecepatan disolusi merupakan salah satu faktor yang

mempengaruhi absorbsi obat di dalam tubuh Penentuan kecepatan disolusi

suatu zat aktif dapat dilakukan pada beberapa tahap pembuatan suatu sediaan

obat antara lain

1 Tahap Pra Formulasi

Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan terhadap bahan

baku obat dengan tujuan untuk memilih sumber bahan baku dan

memperoleh informasi tentang bahan baku tersebut

2 Tahap Formulasi

Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan untuk memilih

formula sediaan yang terbaik

3 Tahap Produksi

Pada tahap ini kecepatan disolusi dilakukan untuk mengendalikan kualitas

sediaan obat yang diproduksi

Kadar obat dalam darah pada sediaan peroral dipengaruhi oleh proses

absorpsi dan kadar obat dalam darah ini menentukan efek sistemiknya Obat

dalam bentuk sediaan padat mengalami berbagai tahap pelepasan dari bentuk

8

sediaan sebelum diabsorpsi Tahapan tersebut meliputi disintegrasi

deagregasi dan disolusi Kecepatan obat mencapai sistem sirkulasi dalam

proses disintegrasi disolusi dan absorpsi ditentukan oleh tahap yang paling

lambat dari rangkaian di atas yang disebut dengan rate limiting step

Efektivitas dari suatu tablet dalam melepas obatnya untuk absorpsi

sistemik agaknya bergantung pada laju disintegrasi dari bentuk sediaan dan

deagregasi dari granul-granul tersebut Tetapi yang biasanya lebih penting

adalah laju disolusi dari obat padat tersebut Seringkali disolusi merupakan

tahapan yang membatasi atau tahap yang mengontrol laju bioabsorpsi obat-

obat yang mempunyai kelarutan rendah karena tahapan ini seringkali

merupakan tahapan yang paling lambat dari berbagai tahapan yang ada

dalam penglepasan obat dari bentuk sediaannya dan perjalanannya ke dalam

sirkulasi sistemik (Martin2008)

Supaya partikel padat terdisolusi maka molekul solut pertama-tama

harus memisahkan diri dari permukaan padat kemudian bergerak menjauhi

permukaan memasuki pelarut Tergantung pada kedua proses ini dan

bagaimana cara proses transpor berlangsung maka perilaku disolusi dapat

digambarkan secara fisika Dari segi kecepatan disolusi yang terlibat dalam

zat murni ada tiga dasar model fisika yang umum yaitu

a Model lapisan difusi (diffusion layer model)

Model ini pertama kali diusulkan oleh Nerst dan Brunner Pada

permukaan padat terdapat satu lapis tipis cairan dengan ketebalan ℓ

merupakan komponen kecepatan negatif dengan arah yang berlawanan

dengan permukaan padat Reaksi pada permukaan padat-cair berlangsung

cepat Begitu model solut melewati antar muka ldquoliquid film ndash bulk filmrdquo

pencampuran secara cepat akan terjadi dan gradien konsentrasi akan

hilang Karena itu kecepatan disolusi ditentukan oleh difusi gerakan

Brown dari molekul dalam liguid film

b Model barrier antar muka (interfacial barrier model)

9

Model ini menggambarkan reaksi yang terjadi pada permukaan padat dan

dalam hal ini terjadi difusi sepanjang lapisan tipis cairan Sebagai

hasilnya tidak dianggap adanya kesetimbangan padatan-larutan dan hal

ini harus dijadikan pegangan dalam membahas model ini Proses pada

antar muka padat-cair sekarang menjadi pembatas kecepatan ditinjau dari

proses transpor Transpor yang relatif cepat terjadi secara difusi melewati

lapisan tipis statis (stagnant)

c Model Dankwert (Dankwert model)

Model ini beranggapan bahwa transpor solut menjauhi permukaan padat

terjadi melalui cara paket makroskopik pelarut mencapai antar muka

padat-cair karena terjadi pusaran difusi secara acak

Tahap- tahap disintegrasi deagregasi dan disolusi ketika obat

meningggalkan suati tablet atau matrik granular

215 contoh perhitungan disolusi

Sediaan granul dengan berat 055g dan luas permukaannya 028 m2 (028

x 104 cm2) dibiarkan melarut dalam 500ml air pada 250C Sesudah menit 10

pertama jumlah yang ada dalam larutan adalah 076mg Jika kelarutan Cs dari

obat tersebut adalah 15 mgml pada 250 C berapakah konstanta laju disolusi k

atau Dh M berubah secara linier dengan t awal

Jawab

dM = 760mg = 1267 mgdetik

dt 60 detik

1267 mgdetik = k x 028 x 15 mgcm3

K = 302 x 10-4 cmdetik

Dalam contoh diatas 0760 g lart dalam 500 ml air selama 1 menit

atau

760500 = 15 mg cm harga ini satu persepuluh dalam dalam

kelarutan obat dan dibuang dari persamaan (15) tanpa

menimbulkan kesalahanyang berartiyang dapat dilihat dengan

persamaan (15)

K= 1267 mg detik

(028 x 104 cm2 ) (15 mg cm ndash 15 mgcm )

K = 335 x 10-4 cmdetik

216 Aplikasi disolusi pada obat

Disolusi suatu obat dari suatu matriks padat ( Martin dkk farmasi fisik 2008)

11

Disolusi suatu sediaan obat akan terjadi pada suatu mukosa

untuk kemudian dilanjutkan ke proses absorpsi Absorpsi obat

setelah penggunaan melalui mulut dapat terjadi pada rongga

mjulut dan anus Umumnya halapenting yang diharapkan dan

sebagian besar contoh adalah semakin besar absorbsi maka

semakin baik Maka dari itu peran disolusi akan mempengaruhi

proses absorpsi

3 Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi invitro (uji disolusi terbanding)

31 Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo

32 Produk obat ldquocopyrdquo yang hanya berbeda kekuatanndashuji disolusi

terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan

perbandingan profil disolusi

a Tablet lepas cepat

Produk obat ldquocopyrdquo dengan kekuatan berbedayang dibuat oleh pabrik obat yang

sama di tempat

produksi yang sama jika

- semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama

atau untuk zat

aktif yang sangat poten ( sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak

untuk

semua kekuatan

-studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya

kekuatan yang tertinggi kecuali untuk alasan keamanan dipilh kekuatan yang lebih

rendah)

- profil disolusinya mirip antar kekuatan f2 gt 50

b Kapsul berisi butir-butir lepas lambat

12

Jika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung zat aktif

maka perbandingan profil disolusi (f2 gt 50) dengan satu kondisi uji yang

direkomendasi sudah cukup

c Tablet lepas lambat

Jika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi berbeda kekuatan dan

mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang

sangat poten (sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak dan

mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama kekuatan yang lebih rendah tidak

memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip f2 gt 50

dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 12 dan 75) dengan metode uji yang

direkomendasi

423 Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik (Biopharmaceutic Classification

System = BCS) dari zat aktif serta karakteristik disolusi dan profil disolusi dari

produk obat Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat tetapi tidak berlaku untuk

produk obat oral lepas cepat

a zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus

yang tinggi (BCS kelas 1) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat atau

- produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan

produk

pembanding

b zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam usus

yang rendah (BCS kelas 3) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat

dan

- produk obat tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas

danatau permeabilitas saluran cerna

c zat aktif memiliki permeabilitas dalam usus yang tinggi tetapi kelarutan dalam air

yang rendah

(kelarutan dalam air tinggi hanya pada pH 68 BCS kelas 2 asam lemah) serta

13

- produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 68 dan

- produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pembanding (juga

berlaku jika

disolusi lt 10 pada salah satu pH)

Catatan

BCS dari zat aktif

- Kelas 1 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 2 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 3 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus rendah

- Kelas 4 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus rendah

1048697 Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif)

Jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat

Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat

larut dalam lt 250 ml media air pada kisaran pH 12 sd 68 pada suhu 37 + 1o C

Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo

1048697 Kelarutan dalam usus tinggi (dari zat aktif) Jika absorpsi pada manusia gt 85

dibandingkan

dosis intravena dari pembandingnya

Karakteristik disolusi (dari produk obat lepas cepat)

-disolusi sangat cepat

Jika gt 85 dari jumlah zat aktif yang tertera di label melarut dalam waktu lt 15 menit

dengan menggunakan alat basket pada 100 rpm atau alat paddle pada 50 rpm (atau 75

rpm

jika terjadi coning) dalam volume lt 900 ml masing-masing media berikut (i) larutan

HCl pH 12 (ii) bufer asetat pH 45 dan (iii) buffer fosfat pH 68

- disolusi cepat

sama dengan diatas tapi dalam waktu 30 menit

Profil disolusi (dari produk obat)

14

- Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100

rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 12 (larutan HCL) pH 45

(bufer sitrat) dan pH

68 (bufer fosfat)

- Waktu ndash waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas cepat 10 15 30 45

dan 60 menit

- Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis

- Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 yang

dihitung dengan

persamaan berikut

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk

pembanding (R = reference)

Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji

(T = test)

- Nilai f2 50 atau lebih besar (50ndash100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke ndash 2

kurva yang berarti kemiripan profil disolusi ke- 2 produk

- Jika produk rdquocopyrdquo dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (gt

85 melarut dalam waktu lt 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang

dianjurkan) perbandingan profil disolusi tidak diperlukan Disamping itu harus

ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal bahwa tidak

ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi

absorpsi juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang

dapat mengubah farmakokinetik zat aktif Jika digunakan eksipien baru atau eksipien

yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar diperlukan

tambahan informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap

bioavailabilitas Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan

kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam

formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat

BAB III

15

PENIUTUP

31 Kesimpulan

1 Lepasnya suatu obat dari system pemberian meliputi Disolusi dan

Difusi

2 Pelepasan suatu obat dipengaruhi oleh laju disolusi

3 Factor yang dapat mempengaruhi laju disolusi yaitu

Suhu Viskositas pH pelarut Pengadukan Ukuran partikel

Polimorfisme Sifat permukaan zat

32 Saran

1 Dalam menentukan preformulasi Hendaklah memperhatikan

disolusi suatu zat

2 Senantiasa melakukan penelitian lebih lanjut mengenai disolusi

sehingga dengan penemuan reset terbaru itu bisa bermanfaat bagi

para penyusun preformulasi sediaan obat

DAFTAR PUSTAKA

Ansel Howard c 1989 Pengantar Sediaan Farmas edisi ke empati Jakarta UI pres

Martin Alfred dkk 2008 Dasar-dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik

Jakarta UI PRESS

Sulistia G dkk Farmakologi dari Terapi Edisi IV Farmakologi FK UIJakarta 1995

Farmakope Indonesia Edisi IV Jakarta Direktorat Jenderal PengawasanObat dan Makanan Departemen Kesehatan RI 1995

16

BAB II

PEMBAHASAN

21 Tinjauan Teori

211 Definisi

Disolusi didefinisikan sebagai suatu proses melarutnya zat kimia atau

senyawa obat dari sediaan padat ke dalam suatu medium tertentu Uji

disolusi berguna untuk mengertahui seberapa banyak obat yang melarut

dalam medium asam atau basa (lambung dan usus halus) (Ansel 1989)Laju

disolusi suatu obat adalah kecepatan perubahan dari bentuk padat menjadi

terlarut dalam medianya setiap waktu tertentu Jadi disolusi menggambarkan

kecepatan obat larut dalam media disolusi

Kecepatan disolusi adalah suatu ukuran yang menyatakan banyaknya

suatu zat terlarut dalam pelarut tertentu setiap satuan waktu Suatu hubungan

yang umum menggambarkan proses disolusi zat padat telah dikembangkan

oleh Noyes dan Whitney dalam bentuk persamaan berikut (Astuti2008)

dMdt-1 kecepatan disolusi

D koefisien difusi

S luas permukaan zat

Cs kelarutan zat padat

C konsentrasi zat dalam larutan pada waktu

H tebal lapisan difusi

Dalam teori disolusi atau perpindahan massa diasumsikan bahwa

selama proses disolusi berlangsung pada permukaan padatan terbentuk suatu

3

lapisan difusi air atau lapisan tipis cairan yang stagnan dengan ketebalan h

Bila konsentrasi zat terlarut di dalam larutan (C) jauh lebih kecil daripada

kelarutan zat tersebut (Cs) sehingga dapat diabaikan maka harga (Cs-C)

dianggap sama dengan Cs Jadi persamaan kecepatan disolusi dapat

disederhanakan menjadi

Dari persamaan tersebut di atas tampak beberapa

212 Faktor yang dapat mempengaruhi kecepatan disolusi

suatu zat yaitu

1 Suhu

Meningginya suhu umumnya memperbesar kelarutan (Cs) suatu zat yang

bersifat endotermik serta memperbesar harga koefisien difusi zat

Menurut Einstein koefisien difusi dapat dinyatakan melalui persamaan

berikut (Astuti2008)

D =

Keterangan

D koefisien difusi

r jari-jari molekul

k konstanta Boltzman

ή viskosita pelarut

T suhu

2 Viskositas

Turunnya viskositas pelarut akan memperbesar kecepatan disolusi suatu

zat sesuai dengan persamaan Einstein Meningginya suhu juga

menurunkan viskositas dan memperbesar kecepatan disolusi

(Astuti2008)

3 pH Pelarut

4

pH pelarut sangat berpengaruh terhadap kelarutan zat-zat yang bersifat

asam atau basa lemah

Untuk asam lemah

Jika (H+) kecil atau pH besar maka kelarutan zat akan meningkat Dengan

demikian kecepatan disolusi zat juga meningkat

Untuk basa lemah

Jika (H+) besar atau pH kecil maka kelarutan zat akan meningkat Dengan

demikian kecepatan disolusi juga meningkat (Astuti2008)

4 Pengadukan

Kecepatan pengadukan akan mempengaruhi tebal lapisan difusi (h) jika

pengadukan berlangsung cepat maka tebal lapisan difusi akan cepat

berkurang (Astuti2008)

5 Ukuran Partikel

Jika partikel zat berukuran kecil maka luas permukaan efektif menjadi

besar sehingga kecepatan disolusi meningkat (Astuti2008)

6 Polimorfisme

Kelarutan suatu zat dipengaruhi pula oleh adanya polimorfisme Struktur

internal zat yang berlainan dapat memberikan tingkat kelarutan yang

berbeda juga Kristal meta stabil umumnya lebih mudah larut daripada

bentuk stabilnya sehingga kecepatan disolusinya besar (Astuti2008)

7 Sifat Permukaan Zat

Pada umumnya zat-zat yang digunakan sebagai bahan obat bersifat

hidrofob Dengan adanya surfaktan di dalam pelarut tegangan permukaan

antar partikel zat dengan pelarut akan menurun sehingga zat mudah

terbasahi dan kecepatan disolusinya bertambah (Astuti2008)

5

213 Laju disolusi obat secara in vitro dipengaruhi

beberapa factor

Berikut dpat kita kletahui

1 Sifat fisika kimia obat

Sifat fisika kimia obat berpengaruh besar terhadap kinetika disolusi Luas

permukaan efektif dapat diperbesar dengan memperkecil ukuran partikel

Laju disolusi akan diperbesar karena kelarutan terjadi pada permukaan

solut Kelarutan obat dalam air juga mempengaruhi laju disolusi Obat

berbentuk garam pada umumnya lebih mudah larut dari pada obat

berbentuk asam maupun basa bebas Obat dapat membentuk suatu

polimorfi yaitu terdapatnya beberapa kinetika pelarutan yang berbeda

meskipun memiliki struktur kimia yang identik Obat bentuk kristal

secara umum lebih keras kaku dan secara termodinamik lebih stabil

daripada bentuk amorf kondisi ini menyebabkan obat bentuk amorf lebih

mudah terdisolusi daripada bentuk kristal

2 Faktor alat dan kondisi lingkungan

Adanya perbedaan alat yang digunakan dalam uji disolusi akan

menyebabkan perbedaan kecepatan pelarutan obat Kecepatan

pengadukan akan mempengaruhi kecepatan pelarutan obat semakin cepat

pengadukan maka gerakan medium akan semakin cepat sehingga dapat

menaikkan kecepatan pelarutan Selain itu temperatur viskositas dan

komposisi dari medium serta pengambilan sampel juga dapat

mempengaruhi kecepatan pelarutan obat

3 Faktor formulasi

Berbagai macam bahan tambahan yang digunakan pada sediaan obat

dapat mempengaruhi kinetika pelarutan obat dengan mempengaruhi

tegangan muka antara medium tempat obat melarut dengan bahan obat

ataupun bereaksi secara langsung dengan bahan obat Penggunaan bahan

6

tambahan yang bersifat hidrofob seperti magnesium stearat dapat

menaikkan tegangan antar muka obat dengan medium disolusi Beberapa

bahan tambahan lain dapat membentuk kompleks dengan bahan obat

misalnya kalsium karbonat dan kalsium sulfat yang membentuk kompleks

tidak larut dengan tetrasiklin Hal ini menyebabkan jumlah obat

terdisolusi menjadi lebih sedikit dan berpengaruh pula terhadap jumlah

obat yang diabsorpsi

214 Penentuan kecepatan disolusi suatu zat dapat

dilakukan melalui metode

1 Metode Suspensi

Serbuk zat padat ditambahkan ke dalam pelarut tanpa pengontrolan

eksak terhadap luas permukaan partikelnya Sampel diambil pada

waktu-waktu tertentu dan jumlah zat yang larut ditentukan dengan cara

yang sesuai

2 Metode Permukaan Konstan

Zat ditempatkan dalam suatu wadah yang diketahui luasnya sehingga

variable perbedaan luas permukaan efektif dapat diabaikan Umumnya

zat diubah menjadi tablet terlebih dahulu kemudian ditentukan seperti

pada metode suspensi

Penentuan dengan metode suspensi dapat dilakukan dengan

menggunakan alat uji disolusi tipe dayung seperti yang tercantum pada USP

Sedangkan untuk metode permukaan tetap dapat digunakan alat seperti

diusulkan oleh Simonelli dkk sebagai berikut

7

Gambar Alat disolusi (Farmasi Fisik Martin 2008)

Dalam bidang farmasi penentuan kecepatan disolusi suatu zat perlu

dilakukan karena kecepatan disolusi merupakan salah satu faktor yang

mempengaruhi absorbsi obat di dalam tubuh Penentuan kecepatan disolusi

suatu zat aktif dapat dilakukan pada beberapa tahap pembuatan suatu sediaan

obat antara lain

1 Tahap Pra Formulasi

Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan terhadap bahan

baku obat dengan tujuan untuk memilih sumber bahan baku dan

memperoleh informasi tentang bahan baku tersebut

2 Tahap Formulasi

Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan untuk memilih

formula sediaan yang terbaik

3 Tahap Produksi

Pada tahap ini kecepatan disolusi dilakukan untuk mengendalikan kualitas

sediaan obat yang diproduksi

Kadar obat dalam darah pada sediaan peroral dipengaruhi oleh proses

absorpsi dan kadar obat dalam darah ini menentukan efek sistemiknya Obat

dalam bentuk sediaan padat mengalami berbagai tahap pelepasan dari bentuk

8

sediaan sebelum diabsorpsi Tahapan tersebut meliputi disintegrasi

deagregasi dan disolusi Kecepatan obat mencapai sistem sirkulasi dalam

proses disintegrasi disolusi dan absorpsi ditentukan oleh tahap yang paling

lambat dari rangkaian di atas yang disebut dengan rate limiting step

Efektivitas dari suatu tablet dalam melepas obatnya untuk absorpsi

sistemik agaknya bergantung pada laju disintegrasi dari bentuk sediaan dan

deagregasi dari granul-granul tersebut Tetapi yang biasanya lebih penting

adalah laju disolusi dari obat padat tersebut Seringkali disolusi merupakan

tahapan yang membatasi atau tahap yang mengontrol laju bioabsorpsi obat-

obat yang mempunyai kelarutan rendah karena tahapan ini seringkali

merupakan tahapan yang paling lambat dari berbagai tahapan yang ada

dalam penglepasan obat dari bentuk sediaannya dan perjalanannya ke dalam

sirkulasi sistemik (Martin2008)

Supaya partikel padat terdisolusi maka molekul solut pertama-tama

harus memisahkan diri dari permukaan padat kemudian bergerak menjauhi

permukaan memasuki pelarut Tergantung pada kedua proses ini dan

bagaimana cara proses transpor berlangsung maka perilaku disolusi dapat

digambarkan secara fisika Dari segi kecepatan disolusi yang terlibat dalam

zat murni ada tiga dasar model fisika yang umum yaitu

a Model lapisan difusi (diffusion layer model)

Model ini pertama kali diusulkan oleh Nerst dan Brunner Pada

permukaan padat terdapat satu lapis tipis cairan dengan ketebalan ℓ

merupakan komponen kecepatan negatif dengan arah yang berlawanan

dengan permukaan padat Reaksi pada permukaan padat-cair berlangsung

cepat Begitu model solut melewati antar muka ldquoliquid film ndash bulk filmrdquo

pencampuran secara cepat akan terjadi dan gradien konsentrasi akan

hilang Karena itu kecepatan disolusi ditentukan oleh difusi gerakan

Brown dari molekul dalam liguid film

b Model barrier antar muka (interfacial barrier model)

9

Model ini menggambarkan reaksi yang terjadi pada permukaan padat dan

dalam hal ini terjadi difusi sepanjang lapisan tipis cairan Sebagai

hasilnya tidak dianggap adanya kesetimbangan padatan-larutan dan hal

ini harus dijadikan pegangan dalam membahas model ini Proses pada

antar muka padat-cair sekarang menjadi pembatas kecepatan ditinjau dari

proses transpor Transpor yang relatif cepat terjadi secara difusi melewati

lapisan tipis statis (stagnant)

c Model Dankwert (Dankwert model)

Model ini beranggapan bahwa transpor solut menjauhi permukaan padat

terjadi melalui cara paket makroskopik pelarut mencapai antar muka

padat-cair karena terjadi pusaran difusi secara acak

Tahap- tahap disintegrasi deagregasi dan disolusi ketika obat

meningggalkan suati tablet atau matrik granular

215 contoh perhitungan disolusi

Sediaan granul dengan berat 055g dan luas permukaannya 028 m2 (028

x 104 cm2) dibiarkan melarut dalam 500ml air pada 250C Sesudah menit 10

pertama jumlah yang ada dalam larutan adalah 076mg Jika kelarutan Cs dari

obat tersebut adalah 15 mgml pada 250 C berapakah konstanta laju disolusi k

atau Dh M berubah secara linier dengan t awal

Jawab

dM = 760mg = 1267 mgdetik

dt 60 detik

1267 mgdetik = k x 028 x 15 mgcm3

K = 302 x 10-4 cmdetik

Dalam contoh diatas 0760 g lart dalam 500 ml air selama 1 menit

atau

760500 = 15 mg cm harga ini satu persepuluh dalam dalam

kelarutan obat dan dibuang dari persamaan (15) tanpa

menimbulkan kesalahanyang berartiyang dapat dilihat dengan

persamaan (15)

K= 1267 mg detik

(028 x 104 cm2 ) (15 mg cm ndash 15 mgcm )

K = 335 x 10-4 cmdetik

216 Aplikasi disolusi pada obat

Disolusi suatu obat dari suatu matriks padat ( Martin dkk farmasi fisik 2008)

11

Disolusi suatu sediaan obat akan terjadi pada suatu mukosa

untuk kemudian dilanjutkan ke proses absorpsi Absorpsi obat

setelah penggunaan melalui mulut dapat terjadi pada rongga

mjulut dan anus Umumnya halapenting yang diharapkan dan

sebagian besar contoh adalah semakin besar absorbsi maka

semakin baik Maka dari itu peran disolusi akan mempengaruhi

proses absorpsi

3 Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi invitro (uji disolusi terbanding)

31 Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo

32 Produk obat ldquocopyrdquo yang hanya berbeda kekuatanndashuji disolusi

terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan

perbandingan profil disolusi

a Tablet lepas cepat

Produk obat ldquocopyrdquo dengan kekuatan berbedayang dibuat oleh pabrik obat yang

sama di tempat

produksi yang sama jika

- semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama

atau untuk zat

aktif yang sangat poten ( sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak

untuk

semua kekuatan

-studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya

kekuatan yang tertinggi kecuali untuk alasan keamanan dipilh kekuatan yang lebih

rendah)

- profil disolusinya mirip antar kekuatan f2 gt 50

b Kapsul berisi butir-butir lepas lambat

12

Jika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung zat aktif

maka perbandingan profil disolusi (f2 gt 50) dengan satu kondisi uji yang

direkomendasi sudah cukup

c Tablet lepas lambat

Jika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi berbeda kekuatan dan

mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang

sangat poten (sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak dan

mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama kekuatan yang lebih rendah tidak

memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip f2 gt 50

dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 12 dan 75) dengan metode uji yang

direkomendasi

423 Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik (Biopharmaceutic Classification

System = BCS) dari zat aktif serta karakteristik disolusi dan profil disolusi dari

produk obat Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat tetapi tidak berlaku untuk

produk obat oral lepas cepat

a zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus

yang tinggi (BCS kelas 1) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat atau

- produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan

produk

pembanding

b zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam usus

yang rendah (BCS kelas 3) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat

dan

- produk obat tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas

danatau permeabilitas saluran cerna

c zat aktif memiliki permeabilitas dalam usus yang tinggi tetapi kelarutan dalam air

yang rendah

(kelarutan dalam air tinggi hanya pada pH 68 BCS kelas 2 asam lemah) serta

13

- produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 68 dan

- produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pembanding (juga

berlaku jika

disolusi lt 10 pada salah satu pH)

Catatan

BCS dari zat aktif

- Kelas 1 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 2 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 3 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus rendah

- Kelas 4 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus rendah

1048697 Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif)

Jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat

Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat

larut dalam lt 250 ml media air pada kisaran pH 12 sd 68 pada suhu 37 + 1o C

Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo

1048697 Kelarutan dalam usus tinggi (dari zat aktif) Jika absorpsi pada manusia gt 85

dibandingkan

dosis intravena dari pembandingnya

Karakteristik disolusi (dari produk obat lepas cepat)

-disolusi sangat cepat

Jika gt 85 dari jumlah zat aktif yang tertera di label melarut dalam waktu lt 15 menit

dengan menggunakan alat basket pada 100 rpm atau alat paddle pada 50 rpm (atau 75

rpm

jika terjadi coning) dalam volume lt 900 ml masing-masing media berikut (i) larutan

HCl pH 12 (ii) bufer asetat pH 45 dan (iii) buffer fosfat pH 68

- disolusi cepat

sama dengan diatas tapi dalam waktu 30 menit

Profil disolusi (dari produk obat)

14

- Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100

rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 12 (larutan HCL) pH 45

(bufer sitrat) dan pH

68 (bufer fosfat)

- Waktu ndash waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas cepat 10 15 30 45

dan 60 menit

- Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis

- Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 yang

dihitung dengan

persamaan berikut

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk

pembanding (R = reference)

Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji

(T = test)

- Nilai f2 50 atau lebih besar (50ndash100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke ndash 2

kurva yang berarti kemiripan profil disolusi ke- 2 produk

- Jika produk rdquocopyrdquo dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (gt

85 melarut dalam waktu lt 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang

dianjurkan) perbandingan profil disolusi tidak diperlukan Disamping itu harus

ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal bahwa tidak

ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi

absorpsi juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang

dapat mengubah farmakokinetik zat aktif Jika digunakan eksipien baru atau eksipien

yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar diperlukan

tambahan informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap

bioavailabilitas Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan

kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam

formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat

BAB III

15

PENIUTUP

31 Kesimpulan

1 Lepasnya suatu obat dari system pemberian meliputi Disolusi dan

Difusi

2 Pelepasan suatu obat dipengaruhi oleh laju disolusi

3 Factor yang dapat mempengaruhi laju disolusi yaitu

Suhu Viskositas pH pelarut Pengadukan Ukuran partikel

Polimorfisme Sifat permukaan zat

32 Saran

1 Dalam menentukan preformulasi Hendaklah memperhatikan

disolusi suatu zat

2 Senantiasa melakukan penelitian lebih lanjut mengenai disolusi

sehingga dengan penemuan reset terbaru itu bisa bermanfaat bagi

para penyusun preformulasi sediaan obat

DAFTAR PUSTAKA

Ansel Howard c 1989 Pengantar Sediaan Farmas edisi ke empati Jakarta UI pres

Martin Alfred dkk 2008 Dasar-dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik

Jakarta UI PRESS

Sulistia G dkk Farmakologi dari Terapi Edisi IV Farmakologi FK UIJakarta 1995

Farmakope Indonesia Edisi IV Jakarta Direktorat Jenderal PengawasanObat dan Makanan Departemen Kesehatan RI 1995

16

lapisan difusi air atau lapisan tipis cairan yang stagnan dengan ketebalan h

Bila konsentrasi zat terlarut di dalam larutan (C) jauh lebih kecil daripada

kelarutan zat tersebut (Cs) sehingga dapat diabaikan maka harga (Cs-C)

dianggap sama dengan Cs Jadi persamaan kecepatan disolusi dapat

disederhanakan menjadi

Dari persamaan tersebut di atas tampak beberapa

212 Faktor yang dapat mempengaruhi kecepatan disolusi

suatu zat yaitu

1 Suhu

Meningginya suhu umumnya memperbesar kelarutan (Cs) suatu zat yang

bersifat endotermik serta memperbesar harga koefisien difusi zat

Menurut Einstein koefisien difusi dapat dinyatakan melalui persamaan

berikut (Astuti2008)

D =

Keterangan

D koefisien difusi

r jari-jari molekul

k konstanta Boltzman

ή viskosita pelarut

T suhu

2 Viskositas

Turunnya viskositas pelarut akan memperbesar kecepatan disolusi suatu

zat sesuai dengan persamaan Einstein Meningginya suhu juga

menurunkan viskositas dan memperbesar kecepatan disolusi

(Astuti2008)

3 pH Pelarut

4

pH pelarut sangat berpengaruh terhadap kelarutan zat-zat yang bersifat

asam atau basa lemah

Untuk asam lemah

Jika (H+) kecil atau pH besar maka kelarutan zat akan meningkat Dengan

demikian kecepatan disolusi zat juga meningkat

Untuk basa lemah

Jika (H+) besar atau pH kecil maka kelarutan zat akan meningkat Dengan

demikian kecepatan disolusi juga meningkat (Astuti2008)

4 Pengadukan

Kecepatan pengadukan akan mempengaruhi tebal lapisan difusi (h) jika

pengadukan berlangsung cepat maka tebal lapisan difusi akan cepat

berkurang (Astuti2008)

5 Ukuran Partikel

Jika partikel zat berukuran kecil maka luas permukaan efektif menjadi

besar sehingga kecepatan disolusi meningkat (Astuti2008)

6 Polimorfisme

Kelarutan suatu zat dipengaruhi pula oleh adanya polimorfisme Struktur

internal zat yang berlainan dapat memberikan tingkat kelarutan yang

berbeda juga Kristal meta stabil umumnya lebih mudah larut daripada

bentuk stabilnya sehingga kecepatan disolusinya besar (Astuti2008)

7 Sifat Permukaan Zat

Pada umumnya zat-zat yang digunakan sebagai bahan obat bersifat

hidrofob Dengan adanya surfaktan di dalam pelarut tegangan permukaan

antar partikel zat dengan pelarut akan menurun sehingga zat mudah

terbasahi dan kecepatan disolusinya bertambah (Astuti2008)

5

213 Laju disolusi obat secara in vitro dipengaruhi

beberapa factor

Berikut dpat kita kletahui

1 Sifat fisika kimia obat

Sifat fisika kimia obat berpengaruh besar terhadap kinetika disolusi Luas

permukaan efektif dapat diperbesar dengan memperkecil ukuran partikel

Laju disolusi akan diperbesar karena kelarutan terjadi pada permukaan

solut Kelarutan obat dalam air juga mempengaruhi laju disolusi Obat

berbentuk garam pada umumnya lebih mudah larut dari pada obat

berbentuk asam maupun basa bebas Obat dapat membentuk suatu

polimorfi yaitu terdapatnya beberapa kinetika pelarutan yang berbeda

meskipun memiliki struktur kimia yang identik Obat bentuk kristal

secara umum lebih keras kaku dan secara termodinamik lebih stabil

daripada bentuk amorf kondisi ini menyebabkan obat bentuk amorf lebih

mudah terdisolusi daripada bentuk kristal

2 Faktor alat dan kondisi lingkungan

Adanya perbedaan alat yang digunakan dalam uji disolusi akan

menyebabkan perbedaan kecepatan pelarutan obat Kecepatan

pengadukan akan mempengaruhi kecepatan pelarutan obat semakin cepat

pengadukan maka gerakan medium akan semakin cepat sehingga dapat

menaikkan kecepatan pelarutan Selain itu temperatur viskositas dan

komposisi dari medium serta pengambilan sampel juga dapat

mempengaruhi kecepatan pelarutan obat

3 Faktor formulasi

Berbagai macam bahan tambahan yang digunakan pada sediaan obat

dapat mempengaruhi kinetika pelarutan obat dengan mempengaruhi

tegangan muka antara medium tempat obat melarut dengan bahan obat

ataupun bereaksi secara langsung dengan bahan obat Penggunaan bahan

6

tambahan yang bersifat hidrofob seperti magnesium stearat dapat

menaikkan tegangan antar muka obat dengan medium disolusi Beberapa

bahan tambahan lain dapat membentuk kompleks dengan bahan obat

misalnya kalsium karbonat dan kalsium sulfat yang membentuk kompleks

tidak larut dengan tetrasiklin Hal ini menyebabkan jumlah obat

terdisolusi menjadi lebih sedikit dan berpengaruh pula terhadap jumlah

obat yang diabsorpsi

214 Penentuan kecepatan disolusi suatu zat dapat

dilakukan melalui metode

1 Metode Suspensi

Serbuk zat padat ditambahkan ke dalam pelarut tanpa pengontrolan

eksak terhadap luas permukaan partikelnya Sampel diambil pada

waktu-waktu tertentu dan jumlah zat yang larut ditentukan dengan cara

yang sesuai

2 Metode Permukaan Konstan

Zat ditempatkan dalam suatu wadah yang diketahui luasnya sehingga

variable perbedaan luas permukaan efektif dapat diabaikan Umumnya

zat diubah menjadi tablet terlebih dahulu kemudian ditentukan seperti

pada metode suspensi

Penentuan dengan metode suspensi dapat dilakukan dengan

menggunakan alat uji disolusi tipe dayung seperti yang tercantum pada USP

Sedangkan untuk metode permukaan tetap dapat digunakan alat seperti

diusulkan oleh Simonelli dkk sebagai berikut

7

Gambar Alat disolusi (Farmasi Fisik Martin 2008)

Dalam bidang farmasi penentuan kecepatan disolusi suatu zat perlu

dilakukan karena kecepatan disolusi merupakan salah satu faktor yang

mempengaruhi absorbsi obat di dalam tubuh Penentuan kecepatan disolusi

suatu zat aktif dapat dilakukan pada beberapa tahap pembuatan suatu sediaan

obat antara lain

1 Tahap Pra Formulasi

Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan terhadap bahan

baku obat dengan tujuan untuk memilih sumber bahan baku dan

memperoleh informasi tentang bahan baku tersebut

2 Tahap Formulasi

Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan untuk memilih

formula sediaan yang terbaik

3 Tahap Produksi

Pada tahap ini kecepatan disolusi dilakukan untuk mengendalikan kualitas

sediaan obat yang diproduksi

Kadar obat dalam darah pada sediaan peroral dipengaruhi oleh proses

absorpsi dan kadar obat dalam darah ini menentukan efek sistemiknya Obat

dalam bentuk sediaan padat mengalami berbagai tahap pelepasan dari bentuk

8

sediaan sebelum diabsorpsi Tahapan tersebut meliputi disintegrasi

deagregasi dan disolusi Kecepatan obat mencapai sistem sirkulasi dalam

proses disintegrasi disolusi dan absorpsi ditentukan oleh tahap yang paling

lambat dari rangkaian di atas yang disebut dengan rate limiting step

Efektivitas dari suatu tablet dalam melepas obatnya untuk absorpsi

sistemik agaknya bergantung pada laju disintegrasi dari bentuk sediaan dan

deagregasi dari granul-granul tersebut Tetapi yang biasanya lebih penting

adalah laju disolusi dari obat padat tersebut Seringkali disolusi merupakan

tahapan yang membatasi atau tahap yang mengontrol laju bioabsorpsi obat-

obat yang mempunyai kelarutan rendah karena tahapan ini seringkali

merupakan tahapan yang paling lambat dari berbagai tahapan yang ada

dalam penglepasan obat dari bentuk sediaannya dan perjalanannya ke dalam

sirkulasi sistemik (Martin2008)

Supaya partikel padat terdisolusi maka molekul solut pertama-tama

harus memisahkan diri dari permukaan padat kemudian bergerak menjauhi

permukaan memasuki pelarut Tergantung pada kedua proses ini dan

bagaimana cara proses transpor berlangsung maka perilaku disolusi dapat

digambarkan secara fisika Dari segi kecepatan disolusi yang terlibat dalam

zat murni ada tiga dasar model fisika yang umum yaitu

a Model lapisan difusi (diffusion layer model)

Model ini pertama kali diusulkan oleh Nerst dan Brunner Pada

permukaan padat terdapat satu lapis tipis cairan dengan ketebalan ℓ

merupakan komponen kecepatan negatif dengan arah yang berlawanan

dengan permukaan padat Reaksi pada permukaan padat-cair berlangsung

cepat Begitu model solut melewati antar muka ldquoliquid film ndash bulk filmrdquo

pencampuran secara cepat akan terjadi dan gradien konsentrasi akan

hilang Karena itu kecepatan disolusi ditentukan oleh difusi gerakan

Brown dari molekul dalam liguid film

b Model barrier antar muka (interfacial barrier model)

9

Model ini menggambarkan reaksi yang terjadi pada permukaan padat dan

dalam hal ini terjadi difusi sepanjang lapisan tipis cairan Sebagai

hasilnya tidak dianggap adanya kesetimbangan padatan-larutan dan hal

ini harus dijadikan pegangan dalam membahas model ini Proses pada

antar muka padat-cair sekarang menjadi pembatas kecepatan ditinjau dari

proses transpor Transpor yang relatif cepat terjadi secara difusi melewati

lapisan tipis statis (stagnant)

c Model Dankwert (Dankwert model)

Model ini beranggapan bahwa transpor solut menjauhi permukaan padat

terjadi melalui cara paket makroskopik pelarut mencapai antar muka

padat-cair karena terjadi pusaran difusi secara acak

Tahap- tahap disintegrasi deagregasi dan disolusi ketika obat

meningggalkan suati tablet atau matrik granular

215 contoh perhitungan disolusi

Sediaan granul dengan berat 055g dan luas permukaannya 028 m2 (028

x 104 cm2) dibiarkan melarut dalam 500ml air pada 250C Sesudah menit 10

pertama jumlah yang ada dalam larutan adalah 076mg Jika kelarutan Cs dari

obat tersebut adalah 15 mgml pada 250 C berapakah konstanta laju disolusi k

atau Dh M berubah secara linier dengan t awal

Jawab

dM = 760mg = 1267 mgdetik

dt 60 detik

1267 mgdetik = k x 028 x 15 mgcm3

K = 302 x 10-4 cmdetik

Dalam contoh diatas 0760 g lart dalam 500 ml air selama 1 menit

atau

760500 = 15 mg cm harga ini satu persepuluh dalam dalam

kelarutan obat dan dibuang dari persamaan (15) tanpa

menimbulkan kesalahanyang berartiyang dapat dilihat dengan

persamaan (15)

K= 1267 mg detik

(028 x 104 cm2 ) (15 mg cm ndash 15 mgcm )

K = 335 x 10-4 cmdetik

216 Aplikasi disolusi pada obat

Disolusi suatu obat dari suatu matriks padat ( Martin dkk farmasi fisik 2008)

11

Disolusi suatu sediaan obat akan terjadi pada suatu mukosa

untuk kemudian dilanjutkan ke proses absorpsi Absorpsi obat

setelah penggunaan melalui mulut dapat terjadi pada rongga

mjulut dan anus Umumnya halapenting yang diharapkan dan

sebagian besar contoh adalah semakin besar absorbsi maka

semakin baik Maka dari itu peran disolusi akan mempengaruhi

proses absorpsi

3 Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi invitro (uji disolusi terbanding)

31 Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo

32 Produk obat ldquocopyrdquo yang hanya berbeda kekuatanndashuji disolusi

terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan

perbandingan profil disolusi

a Tablet lepas cepat

Produk obat ldquocopyrdquo dengan kekuatan berbedayang dibuat oleh pabrik obat yang

sama di tempat

produksi yang sama jika

- semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama

atau untuk zat

aktif yang sangat poten ( sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak

untuk

semua kekuatan

-studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya

kekuatan yang tertinggi kecuali untuk alasan keamanan dipilh kekuatan yang lebih

rendah)

- profil disolusinya mirip antar kekuatan f2 gt 50

b Kapsul berisi butir-butir lepas lambat

12

Jika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung zat aktif

maka perbandingan profil disolusi (f2 gt 50) dengan satu kondisi uji yang

direkomendasi sudah cukup

c Tablet lepas lambat

Jika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi berbeda kekuatan dan

mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang

sangat poten (sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak dan

mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama kekuatan yang lebih rendah tidak

memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip f2 gt 50

dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 12 dan 75) dengan metode uji yang

direkomendasi

423 Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik (Biopharmaceutic Classification

System = BCS) dari zat aktif serta karakteristik disolusi dan profil disolusi dari

produk obat Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat tetapi tidak berlaku untuk

produk obat oral lepas cepat

a zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus

yang tinggi (BCS kelas 1) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat atau

- produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan

produk

pembanding

b zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam usus

yang rendah (BCS kelas 3) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat

dan

- produk obat tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas

danatau permeabilitas saluran cerna

c zat aktif memiliki permeabilitas dalam usus yang tinggi tetapi kelarutan dalam air

yang rendah

(kelarutan dalam air tinggi hanya pada pH 68 BCS kelas 2 asam lemah) serta

13

- produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 68 dan

- produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pembanding (juga

berlaku jika

disolusi lt 10 pada salah satu pH)

Catatan

BCS dari zat aktif

- Kelas 1 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 2 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 3 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus rendah

- Kelas 4 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus rendah

1048697 Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif)

Jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat

Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat

larut dalam lt 250 ml media air pada kisaran pH 12 sd 68 pada suhu 37 + 1o C

Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo

1048697 Kelarutan dalam usus tinggi (dari zat aktif) Jika absorpsi pada manusia gt 85

dibandingkan

dosis intravena dari pembandingnya

Karakteristik disolusi (dari produk obat lepas cepat)

-disolusi sangat cepat

Jika gt 85 dari jumlah zat aktif yang tertera di label melarut dalam waktu lt 15 menit

dengan menggunakan alat basket pada 100 rpm atau alat paddle pada 50 rpm (atau 75

rpm

jika terjadi coning) dalam volume lt 900 ml masing-masing media berikut (i) larutan

HCl pH 12 (ii) bufer asetat pH 45 dan (iii) buffer fosfat pH 68

- disolusi cepat

sama dengan diatas tapi dalam waktu 30 menit

Profil disolusi (dari produk obat)

14

- Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100

rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 12 (larutan HCL) pH 45

(bufer sitrat) dan pH

68 (bufer fosfat)

- Waktu ndash waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas cepat 10 15 30 45

dan 60 menit

- Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis

- Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 yang

dihitung dengan

persamaan berikut

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk

pembanding (R = reference)

Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji

(T = test)

- Nilai f2 50 atau lebih besar (50ndash100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke ndash 2

kurva yang berarti kemiripan profil disolusi ke- 2 produk

- Jika produk rdquocopyrdquo dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (gt

85 melarut dalam waktu lt 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang

dianjurkan) perbandingan profil disolusi tidak diperlukan Disamping itu harus

ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal bahwa tidak

ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi

absorpsi juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang

dapat mengubah farmakokinetik zat aktif Jika digunakan eksipien baru atau eksipien

yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar diperlukan

tambahan informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap

bioavailabilitas Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan

kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam

formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat

BAB III

15

PENIUTUP

31 Kesimpulan

1 Lepasnya suatu obat dari system pemberian meliputi Disolusi dan

Difusi

2 Pelepasan suatu obat dipengaruhi oleh laju disolusi

3 Factor yang dapat mempengaruhi laju disolusi yaitu

Suhu Viskositas pH pelarut Pengadukan Ukuran partikel

Polimorfisme Sifat permukaan zat

32 Saran

1 Dalam menentukan preformulasi Hendaklah memperhatikan

disolusi suatu zat

2 Senantiasa melakukan penelitian lebih lanjut mengenai disolusi

sehingga dengan penemuan reset terbaru itu bisa bermanfaat bagi

para penyusun preformulasi sediaan obat

DAFTAR PUSTAKA

Ansel Howard c 1989 Pengantar Sediaan Farmas edisi ke empati Jakarta UI pres

Martin Alfred dkk 2008 Dasar-dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik

Jakarta UI PRESS

Sulistia G dkk Farmakologi dari Terapi Edisi IV Farmakologi FK UIJakarta 1995

Farmakope Indonesia Edisi IV Jakarta Direktorat Jenderal PengawasanObat dan Makanan Departemen Kesehatan RI 1995

16

pH pelarut sangat berpengaruh terhadap kelarutan zat-zat yang bersifat

asam atau basa lemah

Untuk asam lemah

Jika (H+) kecil atau pH besar maka kelarutan zat akan meningkat Dengan

demikian kecepatan disolusi zat juga meningkat

Untuk basa lemah

Jika (H+) besar atau pH kecil maka kelarutan zat akan meningkat Dengan

demikian kecepatan disolusi juga meningkat (Astuti2008)

4 Pengadukan

Kecepatan pengadukan akan mempengaruhi tebal lapisan difusi (h) jika

pengadukan berlangsung cepat maka tebal lapisan difusi akan cepat

berkurang (Astuti2008)

5 Ukuran Partikel

Jika partikel zat berukuran kecil maka luas permukaan efektif menjadi

besar sehingga kecepatan disolusi meningkat (Astuti2008)

6 Polimorfisme

Kelarutan suatu zat dipengaruhi pula oleh adanya polimorfisme Struktur

internal zat yang berlainan dapat memberikan tingkat kelarutan yang

berbeda juga Kristal meta stabil umumnya lebih mudah larut daripada

bentuk stabilnya sehingga kecepatan disolusinya besar (Astuti2008)

7 Sifat Permukaan Zat

Pada umumnya zat-zat yang digunakan sebagai bahan obat bersifat

hidrofob Dengan adanya surfaktan di dalam pelarut tegangan permukaan

antar partikel zat dengan pelarut akan menurun sehingga zat mudah

terbasahi dan kecepatan disolusinya bertambah (Astuti2008)

5

213 Laju disolusi obat secara in vitro dipengaruhi

beberapa factor

Berikut dpat kita kletahui

1 Sifat fisika kimia obat

Sifat fisika kimia obat berpengaruh besar terhadap kinetika disolusi Luas

permukaan efektif dapat diperbesar dengan memperkecil ukuran partikel

Laju disolusi akan diperbesar karena kelarutan terjadi pada permukaan

solut Kelarutan obat dalam air juga mempengaruhi laju disolusi Obat

berbentuk garam pada umumnya lebih mudah larut dari pada obat

berbentuk asam maupun basa bebas Obat dapat membentuk suatu

polimorfi yaitu terdapatnya beberapa kinetika pelarutan yang berbeda

meskipun memiliki struktur kimia yang identik Obat bentuk kristal

secara umum lebih keras kaku dan secara termodinamik lebih stabil

daripada bentuk amorf kondisi ini menyebabkan obat bentuk amorf lebih

mudah terdisolusi daripada bentuk kristal

2 Faktor alat dan kondisi lingkungan

Adanya perbedaan alat yang digunakan dalam uji disolusi akan

menyebabkan perbedaan kecepatan pelarutan obat Kecepatan

pengadukan akan mempengaruhi kecepatan pelarutan obat semakin cepat

pengadukan maka gerakan medium akan semakin cepat sehingga dapat

menaikkan kecepatan pelarutan Selain itu temperatur viskositas dan

komposisi dari medium serta pengambilan sampel juga dapat

mempengaruhi kecepatan pelarutan obat

3 Faktor formulasi

Berbagai macam bahan tambahan yang digunakan pada sediaan obat

dapat mempengaruhi kinetika pelarutan obat dengan mempengaruhi

tegangan muka antara medium tempat obat melarut dengan bahan obat

ataupun bereaksi secara langsung dengan bahan obat Penggunaan bahan

6

tambahan yang bersifat hidrofob seperti magnesium stearat dapat

menaikkan tegangan antar muka obat dengan medium disolusi Beberapa

bahan tambahan lain dapat membentuk kompleks dengan bahan obat

misalnya kalsium karbonat dan kalsium sulfat yang membentuk kompleks

tidak larut dengan tetrasiklin Hal ini menyebabkan jumlah obat

terdisolusi menjadi lebih sedikit dan berpengaruh pula terhadap jumlah

obat yang diabsorpsi

214 Penentuan kecepatan disolusi suatu zat dapat

dilakukan melalui metode

1 Metode Suspensi

Serbuk zat padat ditambahkan ke dalam pelarut tanpa pengontrolan

eksak terhadap luas permukaan partikelnya Sampel diambil pada

waktu-waktu tertentu dan jumlah zat yang larut ditentukan dengan cara

yang sesuai

2 Metode Permukaan Konstan

Zat ditempatkan dalam suatu wadah yang diketahui luasnya sehingga

variable perbedaan luas permukaan efektif dapat diabaikan Umumnya

zat diubah menjadi tablet terlebih dahulu kemudian ditentukan seperti

pada metode suspensi

Penentuan dengan metode suspensi dapat dilakukan dengan

menggunakan alat uji disolusi tipe dayung seperti yang tercantum pada USP

Sedangkan untuk metode permukaan tetap dapat digunakan alat seperti

diusulkan oleh Simonelli dkk sebagai berikut

7

Gambar Alat disolusi (Farmasi Fisik Martin 2008)

Dalam bidang farmasi penentuan kecepatan disolusi suatu zat perlu

dilakukan karena kecepatan disolusi merupakan salah satu faktor yang

mempengaruhi absorbsi obat di dalam tubuh Penentuan kecepatan disolusi

suatu zat aktif dapat dilakukan pada beberapa tahap pembuatan suatu sediaan

obat antara lain

1 Tahap Pra Formulasi

Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan terhadap bahan

baku obat dengan tujuan untuk memilih sumber bahan baku dan

memperoleh informasi tentang bahan baku tersebut

2 Tahap Formulasi

Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan untuk memilih

formula sediaan yang terbaik

3 Tahap Produksi

Pada tahap ini kecepatan disolusi dilakukan untuk mengendalikan kualitas

sediaan obat yang diproduksi

Kadar obat dalam darah pada sediaan peroral dipengaruhi oleh proses

absorpsi dan kadar obat dalam darah ini menentukan efek sistemiknya Obat

dalam bentuk sediaan padat mengalami berbagai tahap pelepasan dari bentuk

8

sediaan sebelum diabsorpsi Tahapan tersebut meliputi disintegrasi

deagregasi dan disolusi Kecepatan obat mencapai sistem sirkulasi dalam

proses disintegrasi disolusi dan absorpsi ditentukan oleh tahap yang paling

lambat dari rangkaian di atas yang disebut dengan rate limiting step

Efektivitas dari suatu tablet dalam melepas obatnya untuk absorpsi

sistemik agaknya bergantung pada laju disintegrasi dari bentuk sediaan dan

deagregasi dari granul-granul tersebut Tetapi yang biasanya lebih penting

adalah laju disolusi dari obat padat tersebut Seringkali disolusi merupakan

tahapan yang membatasi atau tahap yang mengontrol laju bioabsorpsi obat-

obat yang mempunyai kelarutan rendah karena tahapan ini seringkali

merupakan tahapan yang paling lambat dari berbagai tahapan yang ada

dalam penglepasan obat dari bentuk sediaannya dan perjalanannya ke dalam

sirkulasi sistemik (Martin2008)

Supaya partikel padat terdisolusi maka molekul solut pertama-tama

harus memisahkan diri dari permukaan padat kemudian bergerak menjauhi

permukaan memasuki pelarut Tergantung pada kedua proses ini dan

bagaimana cara proses transpor berlangsung maka perilaku disolusi dapat

digambarkan secara fisika Dari segi kecepatan disolusi yang terlibat dalam

zat murni ada tiga dasar model fisika yang umum yaitu

a Model lapisan difusi (diffusion layer model)

Model ini pertama kali diusulkan oleh Nerst dan Brunner Pada

permukaan padat terdapat satu lapis tipis cairan dengan ketebalan ℓ

merupakan komponen kecepatan negatif dengan arah yang berlawanan

dengan permukaan padat Reaksi pada permukaan padat-cair berlangsung

cepat Begitu model solut melewati antar muka ldquoliquid film ndash bulk filmrdquo

pencampuran secara cepat akan terjadi dan gradien konsentrasi akan

hilang Karena itu kecepatan disolusi ditentukan oleh difusi gerakan

Brown dari molekul dalam liguid film

b Model barrier antar muka (interfacial barrier model)

9

Model ini menggambarkan reaksi yang terjadi pada permukaan padat dan

dalam hal ini terjadi difusi sepanjang lapisan tipis cairan Sebagai

hasilnya tidak dianggap adanya kesetimbangan padatan-larutan dan hal

ini harus dijadikan pegangan dalam membahas model ini Proses pada

antar muka padat-cair sekarang menjadi pembatas kecepatan ditinjau dari

proses transpor Transpor yang relatif cepat terjadi secara difusi melewati

lapisan tipis statis (stagnant)

c Model Dankwert (Dankwert model)

Model ini beranggapan bahwa transpor solut menjauhi permukaan padat

terjadi melalui cara paket makroskopik pelarut mencapai antar muka

padat-cair karena terjadi pusaran difusi secara acak

Tahap- tahap disintegrasi deagregasi dan disolusi ketika obat

meningggalkan suati tablet atau matrik granular

215 contoh perhitungan disolusi

Sediaan granul dengan berat 055g dan luas permukaannya 028 m2 (028

x 104 cm2) dibiarkan melarut dalam 500ml air pada 250C Sesudah menit 10

pertama jumlah yang ada dalam larutan adalah 076mg Jika kelarutan Cs dari

obat tersebut adalah 15 mgml pada 250 C berapakah konstanta laju disolusi k

atau Dh M berubah secara linier dengan t awal

Jawab

dM = 760mg = 1267 mgdetik

dt 60 detik

1267 mgdetik = k x 028 x 15 mgcm3

K = 302 x 10-4 cmdetik

Dalam contoh diatas 0760 g lart dalam 500 ml air selama 1 menit

atau

760500 = 15 mg cm harga ini satu persepuluh dalam dalam

kelarutan obat dan dibuang dari persamaan (15) tanpa

menimbulkan kesalahanyang berartiyang dapat dilihat dengan

persamaan (15)

K= 1267 mg detik

(028 x 104 cm2 ) (15 mg cm ndash 15 mgcm )

K = 335 x 10-4 cmdetik

216 Aplikasi disolusi pada obat

Disolusi suatu obat dari suatu matriks padat ( Martin dkk farmasi fisik 2008)

11

Disolusi suatu sediaan obat akan terjadi pada suatu mukosa

untuk kemudian dilanjutkan ke proses absorpsi Absorpsi obat

setelah penggunaan melalui mulut dapat terjadi pada rongga

mjulut dan anus Umumnya halapenting yang diharapkan dan

sebagian besar contoh adalah semakin besar absorbsi maka

semakin baik Maka dari itu peran disolusi akan mempengaruhi

proses absorpsi

3 Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi invitro (uji disolusi terbanding)

31 Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo

32 Produk obat ldquocopyrdquo yang hanya berbeda kekuatanndashuji disolusi

terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan

perbandingan profil disolusi

a Tablet lepas cepat

Produk obat ldquocopyrdquo dengan kekuatan berbedayang dibuat oleh pabrik obat yang

sama di tempat

produksi yang sama jika

- semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama

atau untuk zat

aktif yang sangat poten ( sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak

untuk

semua kekuatan

-studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya

kekuatan yang tertinggi kecuali untuk alasan keamanan dipilh kekuatan yang lebih

rendah)

- profil disolusinya mirip antar kekuatan f2 gt 50

b Kapsul berisi butir-butir lepas lambat

12

Jika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung zat aktif

maka perbandingan profil disolusi (f2 gt 50) dengan satu kondisi uji yang

direkomendasi sudah cukup

c Tablet lepas lambat

Jika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi berbeda kekuatan dan

mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang

sangat poten (sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak dan

mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama kekuatan yang lebih rendah tidak

memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip f2 gt 50

dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 12 dan 75) dengan metode uji yang

direkomendasi

423 Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik (Biopharmaceutic Classification

System = BCS) dari zat aktif serta karakteristik disolusi dan profil disolusi dari

produk obat Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat tetapi tidak berlaku untuk

produk obat oral lepas cepat

a zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus

yang tinggi (BCS kelas 1) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat atau

- produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan

produk

pembanding

b zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam usus

yang rendah (BCS kelas 3) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat

dan

- produk obat tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas

danatau permeabilitas saluran cerna

c zat aktif memiliki permeabilitas dalam usus yang tinggi tetapi kelarutan dalam air

yang rendah

(kelarutan dalam air tinggi hanya pada pH 68 BCS kelas 2 asam lemah) serta

13

- produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 68 dan

- produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pembanding (juga

berlaku jika

disolusi lt 10 pada salah satu pH)

Catatan

BCS dari zat aktif

- Kelas 1 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 2 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 3 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus rendah

- Kelas 4 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus rendah

1048697 Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif)

Jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat

Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat

larut dalam lt 250 ml media air pada kisaran pH 12 sd 68 pada suhu 37 + 1o C

Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo

1048697 Kelarutan dalam usus tinggi (dari zat aktif) Jika absorpsi pada manusia gt 85

dibandingkan

dosis intravena dari pembandingnya

Karakteristik disolusi (dari produk obat lepas cepat)

-disolusi sangat cepat

Jika gt 85 dari jumlah zat aktif yang tertera di label melarut dalam waktu lt 15 menit

dengan menggunakan alat basket pada 100 rpm atau alat paddle pada 50 rpm (atau 75

rpm

jika terjadi coning) dalam volume lt 900 ml masing-masing media berikut (i) larutan

HCl pH 12 (ii) bufer asetat pH 45 dan (iii) buffer fosfat pH 68

- disolusi cepat

sama dengan diatas tapi dalam waktu 30 menit

Profil disolusi (dari produk obat)

14

- Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100

rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 12 (larutan HCL) pH 45

(bufer sitrat) dan pH

68 (bufer fosfat)

- Waktu ndash waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas cepat 10 15 30 45

dan 60 menit

- Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis

- Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 yang

dihitung dengan

persamaan berikut

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk

pembanding (R = reference)

Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji

(T = test)

- Nilai f2 50 atau lebih besar (50ndash100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke ndash 2

kurva yang berarti kemiripan profil disolusi ke- 2 produk

- Jika produk rdquocopyrdquo dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (gt

85 melarut dalam waktu lt 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang

dianjurkan) perbandingan profil disolusi tidak diperlukan Disamping itu harus

ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal bahwa tidak

ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi

absorpsi juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang

dapat mengubah farmakokinetik zat aktif Jika digunakan eksipien baru atau eksipien

yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar diperlukan

tambahan informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap

bioavailabilitas Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan

kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam

formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat

BAB III

15

PENIUTUP

31 Kesimpulan

1 Lepasnya suatu obat dari system pemberian meliputi Disolusi dan

Difusi

2 Pelepasan suatu obat dipengaruhi oleh laju disolusi

3 Factor yang dapat mempengaruhi laju disolusi yaitu

Suhu Viskositas pH pelarut Pengadukan Ukuran partikel

Polimorfisme Sifat permukaan zat

32 Saran

1 Dalam menentukan preformulasi Hendaklah memperhatikan

disolusi suatu zat

2 Senantiasa melakukan penelitian lebih lanjut mengenai disolusi

sehingga dengan penemuan reset terbaru itu bisa bermanfaat bagi

para penyusun preformulasi sediaan obat

DAFTAR PUSTAKA

Ansel Howard c 1989 Pengantar Sediaan Farmas edisi ke empati Jakarta UI pres

Martin Alfred dkk 2008 Dasar-dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik

Jakarta UI PRESS

Sulistia G dkk Farmakologi dari Terapi Edisi IV Farmakologi FK UIJakarta 1995

Farmakope Indonesia Edisi IV Jakarta Direktorat Jenderal PengawasanObat dan Makanan Departemen Kesehatan RI 1995

16

213 Laju disolusi obat secara in vitro dipengaruhi

beberapa factor

Berikut dpat kita kletahui

1 Sifat fisika kimia obat

Sifat fisika kimia obat berpengaruh besar terhadap kinetika disolusi Luas

permukaan efektif dapat diperbesar dengan memperkecil ukuran partikel

Laju disolusi akan diperbesar karena kelarutan terjadi pada permukaan

solut Kelarutan obat dalam air juga mempengaruhi laju disolusi Obat

berbentuk garam pada umumnya lebih mudah larut dari pada obat

berbentuk asam maupun basa bebas Obat dapat membentuk suatu

polimorfi yaitu terdapatnya beberapa kinetika pelarutan yang berbeda

meskipun memiliki struktur kimia yang identik Obat bentuk kristal

secara umum lebih keras kaku dan secara termodinamik lebih stabil

daripada bentuk amorf kondisi ini menyebabkan obat bentuk amorf lebih

mudah terdisolusi daripada bentuk kristal

2 Faktor alat dan kondisi lingkungan

Adanya perbedaan alat yang digunakan dalam uji disolusi akan

menyebabkan perbedaan kecepatan pelarutan obat Kecepatan

pengadukan akan mempengaruhi kecepatan pelarutan obat semakin cepat

pengadukan maka gerakan medium akan semakin cepat sehingga dapat

menaikkan kecepatan pelarutan Selain itu temperatur viskositas dan

komposisi dari medium serta pengambilan sampel juga dapat

mempengaruhi kecepatan pelarutan obat

3 Faktor formulasi

Berbagai macam bahan tambahan yang digunakan pada sediaan obat

dapat mempengaruhi kinetika pelarutan obat dengan mempengaruhi

tegangan muka antara medium tempat obat melarut dengan bahan obat

ataupun bereaksi secara langsung dengan bahan obat Penggunaan bahan

6

tambahan yang bersifat hidrofob seperti magnesium stearat dapat

menaikkan tegangan antar muka obat dengan medium disolusi Beberapa

bahan tambahan lain dapat membentuk kompleks dengan bahan obat

misalnya kalsium karbonat dan kalsium sulfat yang membentuk kompleks

tidak larut dengan tetrasiklin Hal ini menyebabkan jumlah obat

terdisolusi menjadi lebih sedikit dan berpengaruh pula terhadap jumlah

obat yang diabsorpsi

214 Penentuan kecepatan disolusi suatu zat dapat

dilakukan melalui metode

1 Metode Suspensi

Serbuk zat padat ditambahkan ke dalam pelarut tanpa pengontrolan

eksak terhadap luas permukaan partikelnya Sampel diambil pada

waktu-waktu tertentu dan jumlah zat yang larut ditentukan dengan cara

yang sesuai

2 Metode Permukaan Konstan

Zat ditempatkan dalam suatu wadah yang diketahui luasnya sehingga

variable perbedaan luas permukaan efektif dapat diabaikan Umumnya

zat diubah menjadi tablet terlebih dahulu kemudian ditentukan seperti

pada metode suspensi

Penentuan dengan metode suspensi dapat dilakukan dengan

menggunakan alat uji disolusi tipe dayung seperti yang tercantum pada USP

Sedangkan untuk metode permukaan tetap dapat digunakan alat seperti

diusulkan oleh Simonelli dkk sebagai berikut

7

Gambar Alat disolusi (Farmasi Fisik Martin 2008)

Dalam bidang farmasi penentuan kecepatan disolusi suatu zat perlu

dilakukan karena kecepatan disolusi merupakan salah satu faktor yang

mempengaruhi absorbsi obat di dalam tubuh Penentuan kecepatan disolusi

suatu zat aktif dapat dilakukan pada beberapa tahap pembuatan suatu sediaan

obat antara lain

1 Tahap Pra Formulasi

Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan terhadap bahan

baku obat dengan tujuan untuk memilih sumber bahan baku dan

memperoleh informasi tentang bahan baku tersebut

2 Tahap Formulasi

Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan untuk memilih

formula sediaan yang terbaik

3 Tahap Produksi

Pada tahap ini kecepatan disolusi dilakukan untuk mengendalikan kualitas

sediaan obat yang diproduksi

Kadar obat dalam darah pada sediaan peroral dipengaruhi oleh proses

absorpsi dan kadar obat dalam darah ini menentukan efek sistemiknya Obat

dalam bentuk sediaan padat mengalami berbagai tahap pelepasan dari bentuk

8

sediaan sebelum diabsorpsi Tahapan tersebut meliputi disintegrasi

deagregasi dan disolusi Kecepatan obat mencapai sistem sirkulasi dalam

proses disintegrasi disolusi dan absorpsi ditentukan oleh tahap yang paling

lambat dari rangkaian di atas yang disebut dengan rate limiting step

Efektivitas dari suatu tablet dalam melepas obatnya untuk absorpsi

sistemik agaknya bergantung pada laju disintegrasi dari bentuk sediaan dan

deagregasi dari granul-granul tersebut Tetapi yang biasanya lebih penting

adalah laju disolusi dari obat padat tersebut Seringkali disolusi merupakan

tahapan yang membatasi atau tahap yang mengontrol laju bioabsorpsi obat-

obat yang mempunyai kelarutan rendah karena tahapan ini seringkali

merupakan tahapan yang paling lambat dari berbagai tahapan yang ada

dalam penglepasan obat dari bentuk sediaannya dan perjalanannya ke dalam

sirkulasi sistemik (Martin2008)

Supaya partikel padat terdisolusi maka molekul solut pertama-tama

harus memisahkan diri dari permukaan padat kemudian bergerak menjauhi

permukaan memasuki pelarut Tergantung pada kedua proses ini dan

bagaimana cara proses transpor berlangsung maka perilaku disolusi dapat

digambarkan secara fisika Dari segi kecepatan disolusi yang terlibat dalam

zat murni ada tiga dasar model fisika yang umum yaitu

a Model lapisan difusi (diffusion layer model)

Model ini pertama kali diusulkan oleh Nerst dan Brunner Pada

permukaan padat terdapat satu lapis tipis cairan dengan ketebalan ℓ

merupakan komponen kecepatan negatif dengan arah yang berlawanan

dengan permukaan padat Reaksi pada permukaan padat-cair berlangsung

cepat Begitu model solut melewati antar muka ldquoliquid film ndash bulk filmrdquo

pencampuran secara cepat akan terjadi dan gradien konsentrasi akan

hilang Karena itu kecepatan disolusi ditentukan oleh difusi gerakan

Brown dari molekul dalam liguid film

b Model barrier antar muka (interfacial barrier model)

9

Model ini menggambarkan reaksi yang terjadi pada permukaan padat dan

dalam hal ini terjadi difusi sepanjang lapisan tipis cairan Sebagai

hasilnya tidak dianggap adanya kesetimbangan padatan-larutan dan hal

ini harus dijadikan pegangan dalam membahas model ini Proses pada

antar muka padat-cair sekarang menjadi pembatas kecepatan ditinjau dari

proses transpor Transpor yang relatif cepat terjadi secara difusi melewati

lapisan tipis statis (stagnant)

c Model Dankwert (Dankwert model)

Model ini beranggapan bahwa transpor solut menjauhi permukaan padat

terjadi melalui cara paket makroskopik pelarut mencapai antar muka

padat-cair karena terjadi pusaran difusi secara acak

Tahap- tahap disintegrasi deagregasi dan disolusi ketika obat

meningggalkan suati tablet atau matrik granular

215 contoh perhitungan disolusi

Sediaan granul dengan berat 055g dan luas permukaannya 028 m2 (028

x 104 cm2) dibiarkan melarut dalam 500ml air pada 250C Sesudah menit 10

pertama jumlah yang ada dalam larutan adalah 076mg Jika kelarutan Cs dari

obat tersebut adalah 15 mgml pada 250 C berapakah konstanta laju disolusi k

atau Dh M berubah secara linier dengan t awal

Jawab

dM = 760mg = 1267 mgdetik

dt 60 detik

1267 mgdetik = k x 028 x 15 mgcm3

K = 302 x 10-4 cmdetik

Dalam contoh diatas 0760 g lart dalam 500 ml air selama 1 menit

atau

760500 = 15 mg cm harga ini satu persepuluh dalam dalam

kelarutan obat dan dibuang dari persamaan (15) tanpa

menimbulkan kesalahanyang berartiyang dapat dilihat dengan

persamaan (15)

K= 1267 mg detik

(028 x 104 cm2 ) (15 mg cm ndash 15 mgcm )

K = 335 x 10-4 cmdetik

216 Aplikasi disolusi pada obat

Disolusi suatu obat dari suatu matriks padat ( Martin dkk farmasi fisik 2008)

11

Disolusi suatu sediaan obat akan terjadi pada suatu mukosa

untuk kemudian dilanjutkan ke proses absorpsi Absorpsi obat

setelah penggunaan melalui mulut dapat terjadi pada rongga

mjulut dan anus Umumnya halapenting yang diharapkan dan

sebagian besar contoh adalah semakin besar absorbsi maka

semakin baik Maka dari itu peran disolusi akan mempengaruhi

proses absorpsi

3 Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi invitro (uji disolusi terbanding)

31 Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo

32 Produk obat ldquocopyrdquo yang hanya berbeda kekuatanndashuji disolusi

terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan

perbandingan profil disolusi

a Tablet lepas cepat

Produk obat ldquocopyrdquo dengan kekuatan berbedayang dibuat oleh pabrik obat yang

sama di tempat

produksi yang sama jika

- semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama

atau untuk zat

aktif yang sangat poten ( sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak

untuk

semua kekuatan

-studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya

kekuatan yang tertinggi kecuali untuk alasan keamanan dipilh kekuatan yang lebih

rendah)

- profil disolusinya mirip antar kekuatan f2 gt 50

b Kapsul berisi butir-butir lepas lambat

12

Jika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung zat aktif

maka perbandingan profil disolusi (f2 gt 50) dengan satu kondisi uji yang

direkomendasi sudah cukup

c Tablet lepas lambat

Jika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi berbeda kekuatan dan

mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang

sangat poten (sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak dan

mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama kekuatan yang lebih rendah tidak

memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip f2 gt 50

dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 12 dan 75) dengan metode uji yang

direkomendasi

423 Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik (Biopharmaceutic Classification

System = BCS) dari zat aktif serta karakteristik disolusi dan profil disolusi dari

produk obat Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat tetapi tidak berlaku untuk

produk obat oral lepas cepat

a zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus

yang tinggi (BCS kelas 1) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat atau

- produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan

produk

pembanding

b zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam usus

yang rendah (BCS kelas 3) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat

dan

- produk obat tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas

danatau permeabilitas saluran cerna

c zat aktif memiliki permeabilitas dalam usus yang tinggi tetapi kelarutan dalam air

yang rendah

(kelarutan dalam air tinggi hanya pada pH 68 BCS kelas 2 asam lemah) serta

13

- produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 68 dan

- produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pembanding (juga

berlaku jika

disolusi lt 10 pada salah satu pH)

Catatan

BCS dari zat aktif

- Kelas 1 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 2 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 3 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus rendah

- Kelas 4 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus rendah

1048697 Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif)

Jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat

Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat

larut dalam lt 250 ml media air pada kisaran pH 12 sd 68 pada suhu 37 + 1o C

Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo

1048697 Kelarutan dalam usus tinggi (dari zat aktif) Jika absorpsi pada manusia gt 85

dibandingkan

dosis intravena dari pembandingnya

Karakteristik disolusi (dari produk obat lepas cepat)

-disolusi sangat cepat

Jika gt 85 dari jumlah zat aktif yang tertera di label melarut dalam waktu lt 15 menit

dengan menggunakan alat basket pada 100 rpm atau alat paddle pada 50 rpm (atau 75

rpm

jika terjadi coning) dalam volume lt 900 ml masing-masing media berikut (i) larutan

HCl pH 12 (ii) bufer asetat pH 45 dan (iii) buffer fosfat pH 68

- disolusi cepat

sama dengan diatas tapi dalam waktu 30 menit

Profil disolusi (dari produk obat)

14

- Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100

rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 12 (larutan HCL) pH 45

(bufer sitrat) dan pH

68 (bufer fosfat)

- Waktu ndash waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas cepat 10 15 30 45

dan 60 menit

- Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis

- Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 yang

dihitung dengan

persamaan berikut

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk

pembanding (R = reference)

Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji

(T = test)

- Nilai f2 50 atau lebih besar (50ndash100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke ndash 2

kurva yang berarti kemiripan profil disolusi ke- 2 produk

- Jika produk rdquocopyrdquo dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (gt

85 melarut dalam waktu lt 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang

dianjurkan) perbandingan profil disolusi tidak diperlukan Disamping itu harus

ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal bahwa tidak

ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi

absorpsi juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang

dapat mengubah farmakokinetik zat aktif Jika digunakan eksipien baru atau eksipien

yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar diperlukan

tambahan informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap

bioavailabilitas Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan

kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam

formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat

BAB III

15

PENIUTUP

31 Kesimpulan

1 Lepasnya suatu obat dari system pemberian meliputi Disolusi dan

Difusi

2 Pelepasan suatu obat dipengaruhi oleh laju disolusi

3 Factor yang dapat mempengaruhi laju disolusi yaitu

Suhu Viskositas pH pelarut Pengadukan Ukuran partikel

Polimorfisme Sifat permukaan zat

32 Saran

1 Dalam menentukan preformulasi Hendaklah memperhatikan

disolusi suatu zat

2 Senantiasa melakukan penelitian lebih lanjut mengenai disolusi

sehingga dengan penemuan reset terbaru itu bisa bermanfaat bagi

para penyusun preformulasi sediaan obat

DAFTAR PUSTAKA

Ansel Howard c 1989 Pengantar Sediaan Farmas edisi ke empati Jakarta UI pres

Martin Alfred dkk 2008 Dasar-dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik

Jakarta UI PRESS

Sulistia G dkk Farmakologi dari Terapi Edisi IV Farmakologi FK UIJakarta 1995

Farmakope Indonesia Edisi IV Jakarta Direktorat Jenderal PengawasanObat dan Makanan Departemen Kesehatan RI 1995

16

tambahan yang bersifat hidrofob seperti magnesium stearat dapat

menaikkan tegangan antar muka obat dengan medium disolusi Beberapa

bahan tambahan lain dapat membentuk kompleks dengan bahan obat

misalnya kalsium karbonat dan kalsium sulfat yang membentuk kompleks

tidak larut dengan tetrasiklin Hal ini menyebabkan jumlah obat

terdisolusi menjadi lebih sedikit dan berpengaruh pula terhadap jumlah

obat yang diabsorpsi

214 Penentuan kecepatan disolusi suatu zat dapat

dilakukan melalui metode

1 Metode Suspensi

Serbuk zat padat ditambahkan ke dalam pelarut tanpa pengontrolan

eksak terhadap luas permukaan partikelnya Sampel diambil pada

waktu-waktu tertentu dan jumlah zat yang larut ditentukan dengan cara

yang sesuai

2 Metode Permukaan Konstan

Zat ditempatkan dalam suatu wadah yang diketahui luasnya sehingga

variable perbedaan luas permukaan efektif dapat diabaikan Umumnya

zat diubah menjadi tablet terlebih dahulu kemudian ditentukan seperti

pada metode suspensi

Penentuan dengan metode suspensi dapat dilakukan dengan

menggunakan alat uji disolusi tipe dayung seperti yang tercantum pada USP

Sedangkan untuk metode permukaan tetap dapat digunakan alat seperti

diusulkan oleh Simonelli dkk sebagai berikut

7

Gambar Alat disolusi (Farmasi Fisik Martin 2008)

Dalam bidang farmasi penentuan kecepatan disolusi suatu zat perlu

dilakukan karena kecepatan disolusi merupakan salah satu faktor yang

mempengaruhi absorbsi obat di dalam tubuh Penentuan kecepatan disolusi

suatu zat aktif dapat dilakukan pada beberapa tahap pembuatan suatu sediaan

obat antara lain

1 Tahap Pra Formulasi

Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan terhadap bahan

baku obat dengan tujuan untuk memilih sumber bahan baku dan

memperoleh informasi tentang bahan baku tersebut

2 Tahap Formulasi

Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan untuk memilih

formula sediaan yang terbaik

3 Tahap Produksi

Pada tahap ini kecepatan disolusi dilakukan untuk mengendalikan kualitas

sediaan obat yang diproduksi

Kadar obat dalam darah pada sediaan peroral dipengaruhi oleh proses

absorpsi dan kadar obat dalam darah ini menentukan efek sistemiknya Obat

dalam bentuk sediaan padat mengalami berbagai tahap pelepasan dari bentuk

8

sediaan sebelum diabsorpsi Tahapan tersebut meliputi disintegrasi

deagregasi dan disolusi Kecepatan obat mencapai sistem sirkulasi dalam

proses disintegrasi disolusi dan absorpsi ditentukan oleh tahap yang paling

lambat dari rangkaian di atas yang disebut dengan rate limiting step

Efektivitas dari suatu tablet dalam melepas obatnya untuk absorpsi

sistemik agaknya bergantung pada laju disintegrasi dari bentuk sediaan dan

deagregasi dari granul-granul tersebut Tetapi yang biasanya lebih penting

adalah laju disolusi dari obat padat tersebut Seringkali disolusi merupakan

tahapan yang membatasi atau tahap yang mengontrol laju bioabsorpsi obat-

obat yang mempunyai kelarutan rendah karena tahapan ini seringkali

merupakan tahapan yang paling lambat dari berbagai tahapan yang ada

dalam penglepasan obat dari bentuk sediaannya dan perjalanannya ke dalam

sirkulasi sistemik (Martin2008)

Supaya partikel padat terdisolusi maka molekul solut pertama-tama

harus memisahkan diri dari permukaan padat kemudian bergerak menjauhi

permukaan memasuki pelarut Tergantung pada kedua proses ini dan

bagaimana cara proses transpor berlangsung maka perilaku disolusi dapat

digambarkan secara fisika Dari segi kecepatan disolusi yang terlibat dalam

zat murni ada tiga dasar model fisika yang umum yaitu

a Model lapisan difusi (diffusion layer model)

Model ini pertama kali diusulkan oleh Nerst dan Brunner Pada

permukaan padat terdapat satu lapis tipis cairan dengan ketebalan ℓ

merupakan komponen kecepatan negatif dengan arah yang berlawanan

dengan permukaan padat Reaksi pada permukaan padat-cair berlangsung

cepat Begitu model solut melewati antar muka ldquoliquid film ndash bulk filmrdquo

pencampuran secara cepat akan terjadi dan gradien konsentrasi akan

hilang Karena itu kecepatan disolusi ditentukan oleh difusi gerakan

Brown dari molekul dalam liguid film

b Model barrier antar muka (interfacial barrier model)

9

Model ini menggambarkan reaksi yang terjadi pada permukaan padat dan

dalam hal ini terjadi difusi sepanjang lapisan tipis cairan Sebagai

hasilnya tidak dianggap adanya kesetimbangan padatan-larutan dan hal

ini harus dijadikan pegangan dalam membahas model ini Proses pada

antar muka padat-cair sekarang menjadi pembatas kecepatan ditinjau dari

proses transpor Transpor yang relatif cepat terjadi secara difusi melewati

lapisan tipis statis (stagnant)

c Model Dankwert (Dankwert model)

Model ini beranggapan bahwa transpor solut menjauhi permukaan padat

terjadi melalui cara paket makroskopik pelarut mencapai antar muka

padat-cair karena terjadi pusaran difusi secara acak

Tahap- tahap disintegrasi deagregasi dan disolusi ketika obat

meningggalkan suati tablet atau matrik granular

215 contoh perhitungan disolusi

Sediaan granul dengan berat 055g dan luas permukaannya 028 m2 (028

x 104 cm2) dibiarkan melarut dalam 500ml air pada 250C Sesudah menit 10

pertama jumlah yang ada dalam larutan adalah 076mg Jika kelarutan Cs dari

obat tersebut adalah 15 mgml pada 250 C berapakah konstanta laju disolusi k

atau Dh M berubah secara linier dengan t awal

Jawab

dM = 760mg = 1267 mgdetik

dt 60 detik

1267 mgdetik = k x 028 x 15 mgcm3

K = 302 x 10-4 cmdetik

Dalam contoh diatas 0760 g lart dalam 500 ml air selama 1 menit

atau

760500 = 15 mg cm harga ini satu persepuluh dalam dalam

kelarutan obat dan dibuang dari persamaan (15) tanpa

menimbulkan kesalahanyang berartiyang dapat dilihat dengan

persamaan (15)

K= 1267 mg detik

(028 x 104 cm2 ) (15 mg cm ndash 15 mgcm )

K = 335 x 10-4 cmdetik

216 Aplikasi disolusi pada obat

Disolusi suatu obat dari suatu matriks padat ( Martin dkk farmasi fisik 2008)

11

Disolusi suatu sediaan obat akan terjadi pada suatu mukosa

untuk kemudian dilanjutkan ke proses absorpsi Absorpsi obat

setelah penggunaan melalui mulut dapat terjadi pada rongga

mjulut dan anus Umumnya halapenting yang diharapkan dan

sebagian besar contoh adalah semakin besar absorbsi maka

semakin baik Maka dari itu peran disolusi akan mempengaruhi

proses absorpsi

3 Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi invitro (uji disolusi terbanding)

31 Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo

32 Produk obat ldquocopyrdquo yang hanya berbeda kekuatanndashuji disolusi

terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan

perbandingan profil disolusi

a Tablet lepas cepat

Produk obat ldquocopyrdquo dengan kekuatan berbedayang dibuat oleh pabrik obat yang

sama di tempat

produksi yang sama jika

- semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama

atau untuk zat

aktif yang sangat poten ( sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak

untuk

semua kekuatan

-studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya

kekuatan yang tertinggi kecuali untuk alasan keamanan dipilh kekuatan yang lebih

rendah)

- profil disolusinya mirip antar kekuatan f2 gt 50

b Kapsul berisi butir-butir lepas lambat

12

Jika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung zat aktif

maka perbandingan profil disolusi (f2 gt 50) dengan satu kondisi uji yang

direkomendasi sudah cukup

c Tablet lepas lambat

Jika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi berbeda kekuatan dan

mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang

sangat poten (sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak dan

mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama kekuatan yang lebih rendah tidak

memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip f2 gt 50

dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 12 dan 75) dengan metode uji yang

direkomendasi

423 Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik (Biopharmaceutic Classification

System = BCS) dari zat aktif serta karakteristik disolusi dan profil disolusi dari

produk obat Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat tetapi tidak berlaku untuk

produk obat oral lepas cepat

a zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus

yang tinggi (BCS kelas 1) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat atau

- produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan

produk

pembanding

b zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam usus

yang rendah (BCS kelas 3) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat

dan

- produk obat tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas

danatau permeabilitas saluran cerna

c zat aktif memiliki permeabilitas dalam usus yang tinggi tetapi kelarutan dalam air

yang rendah

(kelarutan dalam air tinggi hanya pada pH 68 BCS kelas 2 asam lemah) serta

13

- produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 68 dan

- produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pembanding (juga

berlaku jika

disolusi lt 10 pada salah satu pH)

Catatan

BCS dari zat aktif

- Kelas 1 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 2 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 3 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus rendah

- Kelas 4 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus rendah

1048697 Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif)

Jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat

Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat

larut dalam lt 250 ml media air pada kisaran pH 12 sd 68 pada suhu 37 + 1o C

Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo

1048697 Kelarutan dalam usus tinggi (dari zat aktif) Jika absorpsi pada manusia gt 85

dibandingkan

dosis intravena dari pembandingnya

Karakteristik disolusi (dari produk obat lepas cepat)

-disolusi sangat cepat

Jika gt 85 dari jumlah zat aktif yang tertera di label melarut dalam waktu lt 15 menit

dengan menggunakan alat basket pada 100 rpm atau alat paddle pada 50 rpm (atau 75

rpm

jika terjadi coning) dalam volume lt 900 ml masing-masing media berikut (i) larutan

HCl pH 12 (ii) bufer asetat pH 45 dan (iii) buffer fosfat pH 68

- disolusi cepat

sama dengan diatas tapi dalam waktu 30 menit

Profil disolusi (dari produk obat)

14

- Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100

rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 12 (larutan HCL) pH 45

(bufer sitrat) dan pH

68 (bufer fosfat)

- Waktu ndash waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas cepat 10 15 30 45

dan 60 menit

- Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis

- Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 yang

dihitung dengan

persamaan berikut

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk

pembanding (R = reference)

Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji

(T = test)

- Nilai f2 50 atau lebih besar (50ndash100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke ndash 2

kurva yang berarti kemiripan profil disolusi ke- 2 produk

- Jika produk rdquocopyrdquo dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (gt

85 melarut dalam waktu lt 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang

dianjurkan) perbandingan profil disolusi tidak diperlukan Disamping itu harus

ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal bahwa tidak

ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi

absorpsi juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang

dapat mengubah farmakokinetik zat aktif Jika digunakan eksipien baru atau eksipien

yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar diperlukan

tambahan informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap

bioavailabilitas Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan

kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam

formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat

BAB III

15

PENIUTUP

31 Kesimpulan

1 Lepasnya suatu obat dari system pemberian meliputi Disolusi dan

Difusi

2 Pelepasan suatu obat dipengaruhi oleh laju disolusi

3 Factor yang dapat mempengaruhi laju disolusi yaitu

Suhu Viskositas pH pelarut Pengadukan Ukuran partikel

Polimorfisme Sifat permukaan zat

32 Saran

1 Dalam menentukan preformulasi Hendaklah memperhatikan

disolusi suatu zat

2 Senantiasa melakukan penelitian lebih lanjut mengenai disolusi

sehingga dengan penemuan reset terbaru itu bisa bermanfaat bagi

para penyusun preformulasi sediaan obat

DAFTAR PUSTAKA

Ansel Howard c 1989 Pengantar Sediaan Farmas edisi ke empati Jakarta UI pres

Martin Alfred dkk 2008 Dasar-dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik

Jakarta UI PRESS

Sulistia G dkk Farmakologi dari Terapi Edisi IV Farmakologi FK UIJakarta 1995

Farmakope Indonesia Edisi IV Jakarta Direktorat Jenderal PengawasanObat dan Makanan Departemen Kesehatan RI 1995

16

Gambar Alat disolusi (Farmasi Fisik Martin 2008)

Dalam bidang farmasi penentuan kecepatan disolusi suatu zat perlu

dilakukan karena kecepatan disolusi merupakan salah satu faktor yang

mempengaruhi absorbsi obat di dalam tubuh Penentuan kecepatan disolusi

suatu zat aktif dapat dilakukan pada beberapa tahap pembuatan suatu sediaan

obat antara lain

1 Tahap Pra Formulasi

Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan terhadap bahan

baku obat dengan tujuan untuk memilih sumber bahan baku dan

memperoleh informasi tentang bahan baku tersebut

2 Tahap Formulasi

Pada tahap ini penentuan kecepatan disolusi dilakukan untuk memilih

formula sediaan yang terbaik

3 Tahap Produksi

Pada tahap ini kecepatan disolusi dilakukan untuk mengendalikan kualitas

sediaan obat yang diproduksi

Kadar obat dalam darah pada sediaan peroral dipengaruhi oleh proses

absorpsi dan kadar obat dalam darah ini menentukan efek sistemiknya Obat

dalam bentuk sediaan padat mengalami berbagai tahap pelepasan dari bentuk

8

sediaan sebelum diabsorpsi Tahapan tersebut meliputi disintegrasi

deagregasi dan disolusi Kecepatan obat mencapai sistem sirkulasi dalam

proses disintegrasi disolusi dan absorpsi ditentukan oleh tahap yang paling

lambat dari rangkaian di atas yang disebut dengan rate limiting step

Efektivitas dari suatu tablet dalam melepas obatnya untuk absorpsi

sistemik agaknya bergantung pada laju disintegrasi dari bentuk sediaan dan

deagregasi dari granul-granul tersebut Tetapi yang biasanya lebih penting

adalah laju disolusi dari obat padat tersebut Seringkali disolusi merupakan

tahapan yang membatasi atau tahap yang mengontrol laju bioabsorpsi obat-

obat yang mempunyai kelarutan rendah karena tahapan ini seringkali

merupakan tahapan yang paling lambat dari berbagai tahapan yang ada

dalam penglepasan obat dari bentuk sediaannya dan perjalanannya ke dalam

sirkulasi sistemik (Martin2008)

Supaya partikel padat terdisolusi maka molekul solut pertama-tama

harus memisahkan diri dari permukaan padat kemudian bergerak menjauhi

permukaan memasuki pelarut Tergantung pada kedua proses ini dan

bagaimana cara proses transpor berlangsung maka perilaku disolusi dapat

digambarkan secara fisika Dari segi kecepatan disolusi yang terlibat dalam

zat murni ada tiga dasar model fisika yang umum yaitu

a Model lapisan difusi (diffusion layer model)

Model ini pertama kali diusulkan oleh Nerst dan Brunner Pada

permukaan padat terdapat satu lapis tipis cairan dengan ketebalan ℓ

merupakan komponen kecepatan negatif dengan arah yang berlawanan

dengan permukaan padat Reaksi pada permukaan padat-cair berlangsung

cepat Begitu model solut melewati antar muka ldquoliquid film ndash bulk filmrdquo

pencampuran secara cepat akan terjadi dan gradien konsentrasi akan

hilang Karena itu kecepatan disolusi ditentukan oleh difusi gerakan

Brown dari molekul dalam liguid film

b Model barrier antar muka (interfacial barrier model)

9

Model ini menggambarkan reaksi yang terjadi pada permukaan padat dan

dalam hal ini terjadi difusi sepanjang lapisan tipis cairan Sebagai

hasilnya tidak dianggap adanya kesetimbangan padatan-larutan dan hal

ini harus dijadikan pegangan dalam membahas model ini Proses pada

antar muka padat-cair sekarang menjadi pembatas kecepatan ditinjau dari

proses transpor Transpor yang relatif cepat terjadi secara difusi melewati

lapisan tipis statis (stagnant)

c Model Dankwert (Dankwert model)

Model ini beranggapan bahwa transpor solut menjauhi permukaan padat

terjadi melalui cara paket makroskopik pelarut mencapai antar muka

padat-cair karena terjadi pusaran difusi secara acak

Tahap- tahap disintegrasi deagregasi dan disolusi ketika obat

meningggalkan suati tablet atau matrik granular

215 contoh perhitungan disolusi

Sediaan granul dengan berat 055g dan luas permukaannya 028 m2 (028

x 104 cm2) dibiarkan melarut dalam 500ml air pada 250C Sesudah menit 10

pertama jumlah yang ada dalam larutan adalah 076mg Jika kelarutan Cs dari

obat tersebut adalah 15 mgml pada 250 C berapakah konstanta laju disolusi k

atau Dh M berubah secara linier dengan t awal

Jawab

dM = 760mg = 1267 mgdetik

dt 60 detik

1267 mgdetik = k x 028 x 15 mgcm3

K = 302 x 10-4 cmdetik

Dalam contoh diatas 0760 g lart dalam 500 ml air selama 1 menit

atau

760500 = 15 mg cm harga ini satu persepuluh dalam dalam

kelarutan obat dan dibuang dari persamaan (15) tanpa

menimbulkan kesalahanyang berartiyang dapat dilihat dengan

persamaan (15)

K= 1267 mg detik

(028 x 104 cm2 ) (15 mg cm ndash 15 mgcm )

K = 335 x 10-4 cmdetik

216 Aplikasi disolusi pada obat

Disolusi suatu obat dari suatu matriks padat ( Martin dkk farmasi fisik 2008)

11

Disolusi suatu sediaan obat akan terjadi pada suatu mukosa

untuk kemudian dilanjutkan ke proses absorpsi Absorpsi obat

setelah penggunaan melalui mulut dapat terjadi pada rongga

mjulut dan anus Umumnya halapenting yang diharapkan dan

sebagian besar contoh adalah semakin besar absorbsi maka

semakin baik Maka dari itu peran disolusi akan mempengaruhi

proses absorpsi

3 Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi invitro (uji disolusi terbanding)

31 Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo

32 Produk obat ldquocopyrdquo yang hanya berbeda kekuatanndashuji disolusi

terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan

perbandingan profil disolusi

a Tablet lepas cepat

Produk obat ldquocopyrdquo dengan kekuatan berbedayang dibuat oleh pabrik obat yang

sama di tempat

produksi yang sama jika

- semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama

atau untuk zat

aktif yang sangat poten ( sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak

untuk

semua kekuatan

-studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya

kekuatan yang tertinggi kecuali untuk alasan keamanan dipilh kekuatan yang lebih

rendah)

- profil disolusinya mirip antar kekuatan f2 gt 50

b Kapsul berisi butir-butir lepas lambat

12

Jika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung zat aktif

maka perbandingan profil disolusi (f2 gt 50) dengan satu kondisi uji yang

direkomendasi sudah cukup

c Tablet lepas lambat

Jika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi berbeda kekuatan dan

mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang

sangat poten (sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak dan

mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama kekuatan yang lebih rendah tidak

memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip f2 gt 50

dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 12 dan 75) dengan metode uji yang

direkomendasi

423 Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik (Biopharmaceutic Classification

System = BCS) dari zat aktif serta karakteristik disolusi dan profil disolusi dari

produk obat Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat tetapi tidak berlaku untuk

produk obat oral lepas cepat

a zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus

yang tinggi (BCS kelas 1) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat atau

- produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan

produk

pembanding

b zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam usus

yang rendah (BCS kelas 3) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat

dan

- produk obat tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas

danatau permeabilitas saluran cerna

c zat aktif memiliki permeabilitas dalam usus yang tinggi tetapi kelarutan dalam air

yang rendah

(kelarutan dalam air tinggi hanya pada pH 68 BCS kelas 2 asam lemah) serta

13

- produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 68 dan

- produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pembanding (juga

berlaku jika

disolusi lt 10 pada salah satu pH)

Catatan

BCS dari zat aktif

- Kelas 1 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 2 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 3 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus rendah

- Kelas 4 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus rendah

1048697 Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif)

Jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat

Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat

larut dalam lt 250 ml media air pada kisaran pH 12 sd 68 pada suhu 37 + 1o C

Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo

1048697 Kelarutan dalam usus tinggi (dari zat aktif) Jika absorpsi pada manusia gt 85

dibandingkan

dosis intravena dari pembandingnya

Karakteristik disolusi (dari produk obat lepas cepat)

-disolusi sangat cepat

Jika gt 85 dari jumlah zat aktif yang tertera di label melarut dalam waktu lt 15 menit

dengan menggunakan alat basket pada 100 rpm atau alat paddle pada 50 rpm (atau 75

rpm

jika terjadi coning) dalam volume lt 900 ml masing-masing media berikut (i) larutan

HCl pH 12 (ii) bufer asetat pH 45 dan (iii) buffer fosfat pH 68

- disolusi cepat

sama dengan diatas tapi dalam waktu 30 menit

Profil disolusi (dari produk obat)

14

- Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100

rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 12 (larutan HCL) pH 45

(bufer sitrat) dan pH

68 (bufer fosfat)

- Waktu ndash waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas cepat 10 15 30 45

dan 60 menit

- Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis

- Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 yang

dihitung dengan

persamaan berikut

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk

pembanding (R = reference)

Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji

(T = test)

- Nilai f2 50 atau lebih besar (50ndash100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke ndash 2

kurva yang berarti kemiripan profil disolusi ke- 2 produk

- Jika produk rdquocopyrdquo dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (gt

85 melarut dalam waktu lt 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang

dianjurkan) perbandingan profil disolusi tidak diperlukan Disamping itu harus

ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal bahwa tidak

ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi

absorpsi juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang

dapat mengubah farmakokinetik zat aktif Jika digunakan eksipien baru atau eksipien

yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar diperlukan

tambahan informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap

bioavailabilitas Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan

kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam

formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat

BAB III

15

PENIUTUP

31 Kesimpulan

1 Lepasnya suatu obat dari system pemberian meliputi Disolusi dan

Difusi

2 Pelepasan suatu obat dipengaruhi oleh laju disolusi

3 Factor yang dapat mempengaruhi laju disolusi yaitu

Suhu Viskositas pH pelarut Pengadukan Ukuran partikel

Polimorfisme Sifat permukaan zat

32 Saran

1 Dalam menentukan preformulasi Hendaklah memperhatikan

disolusi suatu zat

2 Senantiasa melakukan penelitian lebih lanjut mengenai disolusi

sehingga dengan penemuan reset terbaru itu bisa bermanfaat bagi

para penyusun preformulasi sediaan obat

DAFTAR PUSTAKA

Ansel Howard c 1989 Pengantar Sediaan Farmas edisi ke empati Jakarta UI pres

Martin Alfred dkk 2008 Dasar-dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik

Jakarta UI PRESS

Sulistia G dkk Farmakologi dari Terapi Edisi IV Farmakologi FK UIJakarta 1995

Farmakope Indonesia Edisi IV Jakarta Direktorat Jenderal PengawasanObat dan Makanan Departemen Kesehatan RI 1995

16

sediaan sebelum diabsorpsi Tahapan tersebut meliputi disintegrasi

deagregasi dan disolusi Kecepatan obat mencapai sistem sirkulasi dalam

proses disintegrasi disolusi dan absorpsi ditentukan oleh tahap yang paling

lambat dari rangkaian di atas yang disebut dengan rate limiting step

Efektivitas dari suatu tablet dalam melepas obatnya untuk absorpsi

sistemik agaknya bergantung pada laju disintegrasi dari bentuk sediaan dan

deagregasi dari granul-granul tersebut Tetapi yang biasanya lebih penting

adalah laju disolusi dari obat padat tersebut Seringkali disolusi merupakan

tahapan yang membatasi atau tahap yang mengontrol laju bioabsorpsi obat-

obat yang mempunyai kelarutan rendah karena tahapan ini seringkali

merupakan tahapan yang paling lambat dari berbagai tahapan yang ada

dalam penglepasan obat dari bentuk sediaannya dan perjalanannya ke dalam

sirkulasi sistemik (Martin2008)

Supaya partikel padat terdisolusi maka molekul solut pertama-tama

harus memisahkan diri dari permukaan padat kemudian bergerak menjauhi

permukaan memasuki pelarut Tergantung pada kedua proses ini dan

bagaimana cara proses transpor berlangsung maka perilaku disolusi dapat

digambarkan secara fisika Dari segi kecepatan disolusi yang terlibat dalam

zat murni ada tiga dasar model fisika yang umum yaitu

a Model lapisan difusi (diffusion layer model)

Model ini pertama kali diusulkan oleh Nerst dan Brunner Pada

permukaan padat terdapat satu lapis tipis cairan dengan ketebalan ℓ

merupakan komponen kecepatan negatif dengan arah yang berlawanan

dengan permukaan padat Reaksi pada permukaan padat-cair berlangsung

cepat Begitu model solut melewati antar muka ldquoliquid film ndash bulk filmrdquo

pencampuran secara cepat akan terjadi dan gradien konsentrasi akan

hilang Karena itu kecepatan disolusi ditentukan oleh difusi gerakan

Brown dari molekul dalam liguid film

b Model barrier antar muka (interfacial barrier model)

9

Model ini menggambarkan reaksi yang terjadi pada permukaan padat dan

dalam hal ini terjadi difusi sepanjang lapisan tipis cairan Sebagai

hasilnya tidak dianggap adanya kesetimbangan padatan-larutan dan hal

ini harus dijadikan pegangan dalam membahas model ini Proses pada

antar muka padat-cair sekarang menjadi pembatas kecepatan ditinjau dari

proses transpor Transpor yang relatif cepat terjadi secara difusi melewati

lapisan tipis statis (stagnant)

c Model Dankwert (Dankwert model)

Model ini beranggapan bahwa transpor solut menjauhi permukaan padat

terjadi melalui cara paket makroskopik pelarut mencapai antar muka

padat-cair karena terjadi pusaran difusi secara acak

Tahap- tahap disintegrasi deagregasi dan disolusi ketika obat

meningggalkan suati tablet atau matrik granular

215 contoh perhitungan disolusi

Sediaan granul dengan berat 055g dan luas permukaannya 028 m2 (028

x 104 cm2) dibiarkan melarut dalam 500ml air pada 250C Sesudah menit 10

pertama jumlah yang ada dalam larutan adalah 076mg Jika kelarutan Cs dari

obat tersebut adalah 15 mgml pada 250 C berapakah konstanta laju disolusi k

atau Dh M berubah secara linier dengan t awal

Jawab

dM = 760mg = 1267 mgdetik

dt 60 detik

1267 mgdetik = k x 028 x 15 mgcm3

K = 302 x 10-4 cmdetik

Dalam contoh diatas 0760 g lart dalam 500 ml air selama 1 menit

atau

760500 = 15 mg cm harga ini satu persepuluh dalam dalam

kelarutan obat dan dibuang dari persamaan (15) tanpa

menimbulkan kesalahanyang berartiyang dapat dilihat dengan

persamaan (15)

K= 1267 mg detik

(028 x 104 cm2 ) (15 mg cm ndash 15 mgcm )

K = 335 x 10-4 cmdetik

216 Aplikasi disolusi pada obat

Disolusi suatu obat dari suatu matriks padat ( Martin dkk farmasi fisik 2008)

11

Disolusi suatu sediaan obat akan terjadi pada suatu mukosa

untuk kemudian dilanjutkan ke proses absorpsi Absorpsi obat

setelah penggunaan melalui mulut dapat terjadi pada rongga

mjulut dan anus Umumnya halapenting yang diharapkan dan

sebagian besar contoh adalah semakin besar absorbsi maka

semakin baik Maka dari itu peran disolusi akan mempengaruhi

proses absorpsi

3 Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi invitro (uji disolusi terbanding)

31 Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo

32 Produk obat ldquocopyrdquo yang hanya berbeda kekuatanndashuji disolusi

terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan

perbandingan profil disolusi

a Tablet lepas cepat

Produk obat ldquocopyrdquo dengan kekuatan berbedayang dibuat oleh pabrik obat yang

sama di tempat

produksi yang sama jika

- semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama

atau untuk zat

aktif yang sangat poten ( sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak

untuk

semua kekuatan

-studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya

kekuatan yang tertinggi kecuali untuk alasan keamanan dipilh kekuatan yang lebih

rendah)

- profil disolusinya mirip antar kekuatan f2 gt 50

b Kapsul berisi butir-butir lepas lambat

12

Jika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung zat aktif

maka perbandingan profil disolusi (f2 gt 50) dengan satu kondisi uji yang

direkomendasi sudah cukup

c Tablet lepas lambat

Jika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi berbeda kekuatan dan

mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang

sangat poten (sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak dan

mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama kekuatan yang lebih rendah tidak

memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip f2 gt 50

dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 12 dan 75) dengan metode uji yang

direkomendasi

423 Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik (Biopharmaceutic Classification

System = BCS) dari zat aktif serta karakteristik disolusi dan profil disolusi dari

produk obat Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat tetapi tidak berlaku untuk

produk obat oral lepas cepat

a zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus

yang tinggi (BCS kelas 1) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat atau

- produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan

produk

pembanding

b zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam usus

yang rendah (BCS kelas 3) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat

dan

- produk obat tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas

danatau permeabilitas saluran cerna

c zat aktif memiliki permeabilitas dalam usus yang tinggi tetapi kelarutan dalam air

yang rendah

(kelarutan dalam air tinggi hanya pada pH 68 BCS kelas 2 asam lemah) serta

13

- produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 68 dan

- produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pembanding (juga

berlaku jika

disolusi lt 10 pada salah satu pH)

Catatan

BCS dari zat aktif

- Kelas 1 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 2 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 3 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus rendah

- Kelas 4 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus rendah

1048697 Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif)

Jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat

Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat

larut dalam lt 250 ml media air pada kisaran pH 12 sd 68 pada suhu 37 + 1o C

Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo

1048697 Kelarutan dalam usus tinggi (dari zat aktif) Jika absorpsi pada manusia gt 85

dibandingkan

dosis intravena dari pembandingnya

Karakteristik disolusi (dari produk obat lepas cepat)

-disolusi sangat cepat

Jika gt 85 dari jumlah zat aktif yang tertera di label melarut dalam waktu lt 15 menit

dengan menggunakan alat basket pada 100 rpm atau alat paddle pada 50 rpm (atau 75

rpm

jika terjadi coning) dalam volume lt 900 ml masing-masing media berikut (i) larutan

HCl pH 12 (ii) bufer asetat pH 45 dan (iii) buffer fosfat pH 68

- disolusi cepat

sama dengan diatas tapi dalam waktu 30 menit

Profil disolusi (dari produk obat)

14

- Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100

rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 12 (larutan HCL) pH 45

(bufer sitrat) dan pH

68 (bufer fosfat)

- Waktu ndash waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas cepat 10 15 30 45

dan 60 menit

- Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis

- Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 yang

dihitung dengan

persamaan berikut

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk

pembanding (R = reference)

Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji

(T = test)

- Nilai f2 50 atau lebih besar (50ndash100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke ndash 2

kurva yang berarti kemiripan profil disolusi ke- 2 produk

- Jika produk rdquocopyrdquo dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (gt

85 melarut dalam waktu lt 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang

dianjurkan) perbandingan profil disolusi tidak diperlukan Disamping itu harus

ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal bahwa tidak

ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi

absorpsi juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang

dapat mengubah farmakokinetik zat aktif Jika digunakan eksipien baru atau eksipien

yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar diperlukan

tambahan informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap

bioavailabilitas Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan

kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam

formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat

BAB III

15

PENIUTUP

31 Kesimpulan

1 Lepasnya suatu obat dari system pemberian meliputi Disolusi dan

Difusi

2 Pelepasan suatu obat dipengaruhi oleh laju disolusi

3 Factor yang dapat mempengaruhi laju disolusi yaitu

Suhu Viskositas pH pelarut Pengadukan Ukuran partikel

Polimorfisme Sifat permukaan zat

32 Saran

1 Dalam menentukan preformulasi Hendaklah memperhatikan

disolusi suatu zat

2 Senantiasa melakukan penelitian lebih lanjut mengenai disolusi

sehingga dengan penemuan reset terbaru itu bisa bermanfaat bagi

para penyusun preformulasi sediaan obat

DAFTAR PUSTAKA

Ansel Howard c 1989 Pengantar Sediaan Farmas edisi ke empati Jakarta UI pres

Martin Alfred dkk 2008 Dasar-dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik

Jakarta UI PRESS

Sulistia G dkk Farmakologi dari Terapi Edisi IV Farmakologi FK UIJakarta 1995

Farmakope Indonesia Edisi IV Jakarta Direktorat Jenderal PengawasanObat dan Makanan Departemen Kesehatan RI 1995

16

Model ini menggambarkan reaksi yang terjadi pada permukaan padat dan

dalam hal ini terjadi difusi sepanjang lapisan tipis cairan Sebagai

hasilnya tidak dianggap adanya kesetimbangan padatan-larutan dan hal

ini harus dijadikan pegangan dalam membahas model ini Proses pada

antar muka padat-cair sekarang menjadi pembatas kecepatan ditinjau dari

proses transpor Transpor yang relatif cepat terjadi secara difusi melewati

lapisan tipis statis (stagnant)

c Model Dankwert (Dankwert model)

Model ini beranggapan bahwa transpor solut menjauhi permukaan padat

terjadi melalui cara paket makroskopik pelarut mencapai antar muka

padat-cair karena terjadi pusaran difusi secara acak

Tahap- tahap disintegrasi deagregasi dan disolusi ketika obat

meningggalkan suati tablet atau matrik granular

215 contoh perhitungan disolusi

Sediaan granul dengan berat 055g dan luas permukaannya 028 m2 (028

x 104 cm2) dibiarkan melarut dalam 500ml air pada 250C Sesudah menit 10

pertama jumlah yang ada dalam larutan adalah 076mg Jika kelarutan Cs dari

obat tersebut adalah 15 mgml pada 250 C berapakah konstanta laju disolusi k

atau Dh M berubah secara linier dengan t awal

Jawab

dM = 760mg = 1267 mgdetik

dt 60 detik

1267 mgdetik = k x 028 x 15 mgcm3

K = 302 x 10-4 cmdetik

Dalam contoh diatas 0760 g lart dalam 500 ml air selama 1 menit

atau

760500 = 15 mg cm harga ini satu persepuluh dalam dalam

kelarutan obat dan dibuang dari persamaan (15) tanpa

menimbulkan kesalahanyang berartiyang dapat dilihat dengan

persamaan (15)

K= 1267 mg detik

(028 x 104 cm2 ) (15 mg cm ndash 15 mgcm )

K = 335 x 10-4 cmdetik

216 Aplikasi disolusi pada obat

Disolusi suatu obat dari suatu matriks padat ( Martin dkk farmasi fisik 2008)

11

Disolusi suatu sediaan obat akan terjadi pada suatu mukosa

untuk kemudian dilanjutkan ke proses absorpsi Absorpsi obat

setelah penggunaan melalui mulut dapat terjadi pada rongga

mjulut dan anus Umumnya halapenting yang diharapkan dan

sebagian besar contoh adalah semakin besar absorbsi maka

semakin baik Maka dari itu peran disolusi akan mempengaruhi

proses absorpsi

3 Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi invitro (uji disolusi terbanding)

31 Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo

32 Produk obat ldquocopyrdquo yang hanya berbeda kekuatanndashuji disolusi

terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan

perbandingan profil disolusi

a Tablet lepas cepat

Produk obat ldquocopyrdquo dengan kekuatan berbedayang dibuat oleh pabrik obat yang

sama di tempat

produksi yang sama jika

- semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama

atau untuk zat

aktif yang sangat poten ( sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak

untuk

semua kekuatan

-studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya

kekuatan yang tertinggi kecuali untuk alasan keamanan dipilh kekuatan yang lebih

rendah)

- profil disolusinya mirip antar kekuatan f2 gt 50

b Kapsul berisi butir-butir lepas lambat

12

Jika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung zat aktif

maka perbandingan profil disolusi (f2 gt 50) dengan satu kondisi uji yang

direkomendasi sudah cukup

c Tablet lepas lambat

Jika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi berbeda kekuatan dan

mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang

sangat poten (sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak dan

mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama kekuatan yang lebih rendah tidak

memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip f2 gt 50

dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 12 dan 75) dengan metode uji yang

direkomendasi

423 Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik (Biopharmaceutic Classification

System = BCS) dari zat aktif serta karakteristik disolusi dan profil disolusi dari

produk obat Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat tetapi tidak berlaku untuk

produk obat oral lepas cepat

a zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus

yang tinggi (BCS kelas 1) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat atau

- produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan

produk

pembanding

b zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam usus

yang rendah (BCS kelas 3) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat

dan

- produk obat tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas

danatau permeabilitas saluran cerna

c zat aktif memiliki permeabilitas dalam usus yang tinggi tetapi kelarutan dalam air

yang rendah

(kelarutan dalam air tinggi hanya pada pH 68 BCS kelas 2 asam lemah) serta

13

- produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 68 dan

- produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pembanding (juga

berlaku jika

disolusi lt 10 pada salah satu pH)

Catatan

BCS dari zat aktif

- Kelas 1 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 2 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 3 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus rendah

- Kelas 4 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus rendah

1048697 Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif)

Jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat

Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat

larut dalam lt 250 ml media air pada kisaran pH 12 sd 68 pada suhu 37 + 1o C

Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo

1048697 Kelarutan dalam usus tinggi (dari zat aktif) Jika absorpsi pada manusia gt 85

dibandingkan

dosis intravena dari pembandingnya

Karakteristik disolusi (dari produk obat lepas cepat)

-disolusi sangat cepat

Jika gt 85 dari jumlah zat aktif yang tertera di label melarut dalam waktu lt 15 menit

dengan menggunakan alat basket pada 100 rpm atau alat paddle pada 50 rpm (atau 75

rpm

jika terjadi coning) dalam volume lt 900 ml masing-masing media berikut (i) larutan

HCl pH 12 (ii) bufer asetat pH 45 dan (iii) buffer fosfat pH 68

- disolusi cepat

sama dengan diatas tapi dalam waktu 30 menit

Profil disolusi (dari produk obat)

14

- Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100

rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 12 (larutan HCL) pH 45

(bufer sitrat) dan pH

68 (bufer fosfat)

- Waktu ndash waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas cepat 10 15 30 45

dan 60 menit

- Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis

- Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 yang

dihitung dengan

persamaan berikut

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk

pembanding (R = reference)

Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji

(T = test)

- Nilai f2 50 atau lebih besar (50ndash100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke ndash 2

kurva yang berarti kemiripan profil disolusi ke- 2 produk

- Jika produk rdquocopyrdquo dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (gt

85 melarut dalam waktu lt 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang

dianjurkan) perbandingan profil disolusi tidak diperlukan Disamping itu harus

ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal bahwa tidak

ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi

absorpsi juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang

dapat mengubah farmakokinetik zat aktif Jika digunakan eksipien baru atau eksipien

yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar diperlukan

tambahan informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap

bioavailabilitas Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan

kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam

formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat

BAB III

15

PENIUTUP

31 Kesimpulan

1 Lepasnya suatu obat dari system pemberian meliputi Disolusi dan

Difusi

2 Pelepasan suatu obat dipengaruhi oleh laju disolusi

3 Factor yang dapat mempengaruhi laju disolusi yaitu

Suhu Viskositas pH pelarut Pengadukan Ukuran partikel

Polimorfisme Sifat permukaan zat

32 Saran

1 Dalam menentukan preformulasi Hendaklah memperhatikan

disolusi suatu zat

2 Senantiasa melakukan penelitian lebih lanjut mengenai disolusi

sehingga dengan penemuan reset terbaru itu bisa bermanfaat bagi

para penyusun preformulasi sediaan obat

DAFTAR PUSTAKA

Ansel Howard c 1989 Pengantar Sediaan Farmas edisi ke empati Jakarta UI pres

Martin Alfred dkk 2008 Dasar-dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik

Jakarta UI PRESS

Sulistia G dkk Farmakologi dari Terapi Edisi IV Farmakologi FK UIJakarta 1995

Farmakope Indonesia Edisi IV Jakarta Direktorat Jenderal PengawasanObat dan Makanan Departemen Kesehatan RI 1995

16

pertama jumlah yang ada dalam larutan adalah 076mg Jika kelarutan Cs dari

obat tersebut adalah 15 mgml pada 250 C berapakah konstanta laju disolusi k

atau Dh M berubah secara linier dengan t awal

Jawab

dM = 760mg = 1267 mgdetik

dt 60 detik

1267 mgdetik = k x 028 x 15 mgcm3

K = 302 x 10-4 cmdetik

Dalam contoh diatas 0760 g lart dalam 500 ml air selama 1 menit

atau

760500 = 15 mg cm harga ini satu persepuluh dalam dalam

kelarutan obat dan dibuang dari persamaan (15) tanpa

menimbulkan kesalahanyang berartiyang dapat dilihat dengan

persamaan (15)

K= 1267 mg detik

(028 x 104 cm2 ) (15 mg cm ndash 15 mgcm )

K = 335 x 10-4 cmdetik

216 Aplikasi disolusi pada obat

Disolusi suatu obat dari suatu matriks padat ( Martin dkk farmasi fisik 2008)

11

Disolusi suatu sediaan obat akan terjadi pada suatu mukosa

untuk kemudian dilanjutkan ke proses absorpsi Absorpsi obat

setelah penggunaan melalui mulut dapat terjadi pada rongga

mjulut dan anus Umumnya halapenting yang diharapkan dan

sebagian besar contoh adalah semakin besar absorbsi maka

semakin baik Maka dari itu peran disolusi akan mempengaruhi

proses absorpsi

3 Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi invitro (uji disolusi terbanding)

31 Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo

32 Produk obat ldquocopyrdquo yang hanya berbeda kekuatanndashuji disolusi

terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan

perbandingan profil disolusi

a Tablet lepas cepat

Produk obat ldquocopyrdquo dengan kekuatan berbedayang dibuat oleh pabrik obat yang

sama di tempat

produksi yang sama jika

- semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama

atau untuk zat

aktif yang sangat poten ( sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak

untuk

semua kekuatan

-studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya

kekuatan yang tertinggi kecuali untuk alasan keamanan dipilh kekuatan yang lebih

rendah)

- profil disolusinya mirip antar kekuatan f2 gt 50

b Kapsul berisi butir-butir lepas lambat

12

Jika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung zat aktif

maka perbandingan profil disolusi (f2 gt 50) dengan satu kondisi uji yang

direkomendasi sudah cukup

c Tablet lepas lambat

Jika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi berbeda kekuatan dan

mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang

sangat poten (sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak dan

mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama kekuatan yang lebih rendah tidak

memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip f2 gt 50

dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 12 dan 75) dengan metode uji yang

direkomendasi

423 Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik (Biopharmaceutic Classification

System = BCS) dari zat aktif serta karakteristik disolusi dan profil disolusi dari

produk obat Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat tetapi tidak berlaku untuk

produk obat oral lepas cepat

a zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus

yang tinggi (BCS kelas 1) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat atau

- produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan

produk

pembanding

b zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam usus

yang rendah (BCS kelas 3) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat

dan

- produk obat tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas

danatau permeabilitas saluran cerna

c zat aktif memiliki permeabilitas dalam usus yang tinggi tetapi kelarutan dalam air

yang rendah

(kelarutan dalam air tinggi hanya pada pH 68 BCS kelas 2 asam lemah) serta

13

- produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 68 dan

- produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pembanding (juga

berlaku jika

disolusi lt 10 pada salah satu pH)

Catatan

BCS dari zat aktif

- Kelas 1 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 2 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 3 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus rendah

- Kelas 4 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus rendah

1048697 Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif)

Jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat

Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat

larut dalam lt 250 ml media air pada kisaran pH 12 sd 68 pada suhu 37 + 1o C

Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo

1048697 Kelarutan dalam usus tinggi (dari zat aktif) Jika absorpsi pada manusia gt 85

dibandingkan

dosis intravena dari pembandingnya

Karakteristik disolusi (dari produk obat lepas cepat)

-disolusi sangat cepat

Jika gt 85 dari jumlah zat aktif yang tertera di label melarut dalam waktu lt 15 menit

dengan menggunakan alat basket pada 100 rpm atau alat paddle pada 50 rpm (atau 75

rpm

jika terjadi coning) dalam volume lt 900 ml masing-masing media berikut (i) larutan

HCl pH 12 (ii) bufer asetat pH 45 dan (iii) buffer fosfat pH 68

- disolusi cepat

sama dengan diatas tapi dalam waktu 30 menit

Profil disolusi (dari produk obat)

14

- Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100

rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 12 (larutan HCL) pH 45

(bufer sitrat) dan pH

68 (bufer fosfat)

- Waktu ndash waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas cepat 10 15 30 45

dan 60 menit

- Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis

- Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 yang

dihitung dengan

persamaan berikut

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk

pembanding (R = reference)

Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji

(T = test)

- Nilai f2 50 atau lebih besar (50ndash100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke ndash 2

kurva yang berarti kemiripan profil disolusi ke- 2 produk

- Jika produk rdquocopyrdquo dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (gt

85 melarut dalam waktu lt 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang

dianjurkan) perbandingan profil disolusi tidak diperlukan Disamping itu harus

ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal bahwa tidak

ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi

absorpsi juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang

dapat mengubah farmakokinetik zat aktif Jika digunakan eksipien baru atau eksipien

yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar diperlukan

tambahan informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap

bioavailabilitas Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan

kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam

formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat

BAB III

15

PENIUTUP

31 Kesimpulan

1 Lepasnya suatu obat dari system pemberian meliputi Disolusi dan

Difusi

2 Pelepasan suatu obat dipengaruhi oleh laju disolusi

3 Factor yang dapat mempengaruhi laju disolusi yaitu

Suhu Viskositas pH pelarut Pengadukan Ukuran partikel

Polimorfisme Sifat permukaan zat

32 Saran

1 Dalam menentukan preformulasi Hendaklah memperhatikan

disolusi suatu zat

2 Senantiasa melakukan penelitian lebih lanjut mengenai disolusi

sehingga dengan penemuan reset terbaru itu bisa bermanfaat bagi

para penyusun preformulasi sediaan obat

DAFTAR PUSTAKA

Ansel Howard c 1989 Pengantar Sediaan Farmas edisi ke empati Jakarta UI pres

Martin Alfred dkk 2008 Dasar-dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik

Jakarta UI PRESS

Sulistia G dkk Farmakologi dari Terapi Edisi IV Farmakologi FK UIJakarta 1995

Farmakope Indonesia Edisi IV Jakarta Direktorat Jenderal PengawasanObat dan Makanan Departemen Kesehatan RI 1995

16

Disolusi suatu sediaan obat akan terjadi pada suatu mukosa

untuk kemudian dilanjutkan ke proses absorpsi Absorpsi obat

setelah penggunaan melalui mulut dapat terjadi pada rongga

mjulut dan anus Umumnya halapenting yang diharapkan dan

sebagian besar contoh adalah semakin besar absorbsi maka

semakin baik Maka dari itu peran disolusi akan mempengaruhi

proses absorpsi

3 Produk obat yang cukup dilakukan uji ekivalensi invitro (uji disolusi terbanding)

31 Produk obat yang tidak memerlukan studi in vivo

32 Produk obat ldquocopyrdquo yang hanya berbeda kekuatanndashuji disolusi

terbanding dapat diterima untuk kekuatan yang lebih rendah berdasarkan

perbandingan profil disolusi

a Tablet lepas cepat

Produk obat ldquocopyrdquo dengan kekuatan berbedayang dibuat oleh pabrik obat yang

sama di tempat

produksi yang sama jika

- semua kekuatan mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama

atau untuk zat

aktif yang sangat poten ( sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak

untuk

semua kekuatan

-studi ekivalensi telah dilakukan sedikitnya pada salah satu kekuatan (biasanya

kekuatan yang tertinggi kecuali untuk alasan keamanan dipilh kekuatan yang lebih

rendah)

- profil disolusinya mirip antar kekuatan f2 gt 50

b Kapsul berisi butir-butir lepas lambat

12

Jika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung zat aktif

maka perbandingan profil disolusi (f2 gt 50) dengan satu kondisi uji yang

direkomendasi sudah cukup

c Tablet lepas lambat

Jika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi berbeda kekuatan dan

mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang

sangat poten (sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak dan

mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama kekuatan yang lebih rendah tidak

memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip f2 gt 50

dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 12 dan 75) dengan metode uji yang

direkomendasi

423 Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik (Biopharmaceutic Classification

System = BCS) dari zat aktif serta karakteristik disolusi dan profil disolusi dari

produk obat Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat tetapi tidak berlaku untuk

produk obat oral lepas cepat

a zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus

yang tinggi (BCS kelas 1) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat atau

- produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan

produk

pembanding

b zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam usus

yang rendah (BCS kelas 3) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat

dan

- produk obat tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas

danatau permeabilitas saluran cerna

c zat aktif memiliki permeabilitas dalam usus yang tinggi tetapi kelarutan dalam air

yang rendah

(kelarutan dalam air tinggi hanya pada pH 68 BCS kelas 2 asam lemah) serta

13

- produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 68 dan

- produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pembanding (juga

berlaku jika

disolusi lt 10 pada salah satu pH)

Catatan

BCS dari zat aktif

- Kelas 1 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 2 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 3 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus rendah

- Kelas 4 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus rendah

1048697 Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif)

Jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat

Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat

larut dalam lt 250 ml media air pada kisaran pH 12 sd 68 pada suhu 37 + 1o C

Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo

1048697 Kelarutan dalam usus tinggi (dari zat aktif) Jika absorpsi pada manusia gt 85

dibandingkan

dosis intravena dari pembandingnya

Karakteristik disolusi (dari produk obat lepas cepat)

-disolusi sangat cepat

Jika gt 85 dari jumlah zat aktif yang tertera di label melarut dalam waktu lt 15 menit

dengan menggunakan alat basket pada 100 rpm atau alat paddle pada 50 rpm (atau 75

rpm

jika terjadi coning) dalam volume lt 900 ml masing-masing media berikut (i) larutan

HCl pH 12 (ii) bufer asetat pH 45 dan (iii) buffer fosfat pH 68

- disolusi cepat

sama dengan diatas tapi dalam waktu 30 menit

Profil disolusi (dari produk obat)

14

- Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100

rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 12 (larutan HCL) pH 45

(bufer sitrat) dan pH

68 (bufer fosfat)

- Waktu ndash waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas cepat 10 15 30 45

dan 60 menit

- Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis

- Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 yang

dihitung dengan

persamaan berikut

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk

pembanding (R = reference)

Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji

(T = test)

- Nilai f2 50 atau lebih besar (50ndash100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke ndash 2

kurva yang berarti kemiripan profil disolusi ke- 2 produk

- Jika produk rdquocopyrdquo dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (gt

85 melarut dalam waktu lt 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang

dianjurkan) perbandingan profil disolusi tidak diperlukan Disamping itu harus

ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal bahwa tidak

ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi

absorpsi juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang

dapat mengubah farmakokinetik zat aktif Jika digunakan eksipien baru atau eksipien

yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar diperlukan

tambahan informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap

bioavailabilitas Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan

kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam

formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat

BAB III

15

PENIUTUP

31 Kesimpulan

1 Lepasnya suatu obat dari system pemberian meliputi Disolusi dan

Difusi

2 Pelepasan suatu obat dipengaruhi oleh laju disolusi

3 Factor yang dapat mempengaruhi laju disolusi yaitu

Suhu Viskositas pH pelarut Pengadukan Ukuran partikel

Polimorfisme Sifat permukaan zat

32 Saran

1 Dalam menentukan preformulasi Hendaklah memperhatikan

disolusi suatu zat

2 Senantiasa melakukan penelitian lebih lanjut mengenai disolusi

sehingga dengan penemuan reset terbaru itu bisa bermanfaat bagi

para penyusun preformulasi sediaan obat

DAFTAR PUSTAKA

Ansel Howard c 1989 Pengantar Sediaan Farmas edisi ke empati Jakarta UI pres

Martin Alfred dkk 2008 Dasar-dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik

Jakarta UI PRESS

Sulistia G dkk Farmakologi dari Terapi Edisi IV Farmakologi FK UIJakarta 1995

Farmakope Indonesia Edisi IV Jakarta Direktorat Jenderal PengawasanObat dan Makanan Departemen Kesehatan RI 1995

16

Jika kekuatannya berbeda hanya dalam jumlah butir yang mengandung zat aktif

maka perbandingan profil disolusi (f2 gt 50) dengan satu kondisi uji yang

direkomendasi sudah cukup

c Tablet lepas lambat

Jika produk uji dalam bentuk sediaan yang sama tetapi berbeda kekuatan dan

mempunyai proporsi zat aktif dan inaktif yang persis sama atau untuk zat aktif yang

sangat poten (sampai 10 mg persatuan dosis) zat inaktifnya sama banyak dan

mempunyai mekanisme pelepasan obat yang sama kekuatan yang lebih rendah tidak

memerlukan studi in vivo jika menunjukkan profil disolusi yang mirip f2 gt 50

dalam 3 pH yang berbeda (antara pH 12 dan 75) dengan metode uji yang

direkomendasi

423 Berdasarkan sistem klasifikasi biofarmaseutik (Biopharmaceutic Classification

System = BCS) dari zat aktif serta karakteristik disolusi dan profil disolusi dari

produk obat Berlaku untuk produk obat oral lepas cepat tetapi tidak berlaku untuk

produk obat oral lepas cepat

a zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi dan permeabilitas dalam usus

yang tinggi (BCS kelas 1) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat atau

- produk obat memiliki disolusi yang cepat dan profil disolusinya mirip dengan

produk

pembanding

b zat aktif memiliki kelarutan dalam air yang tinggi tetapi permeabilitas dalam usus

yang rendah (BCS kelas 3) serta

- produk obat memiliki disolusi yang sangat cepat

dan

- produk obat tidak mengandung zat inaktif yang diketahui mengubah motilitas

danatau permeabilitas saluran cerna

c zat aktif memiliki permeabilitas dalam usus yang tinggi tetapi kelarutan dalam air

yang rendah

(kelarutan dalam air tinggi hanya pada pH 68 BCS kelas 2 asam lemah) serta

13

- produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 68 dan

- produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pembanding (juga

berlaku jika

disolusi lt 10 pada salah satu pH)

Catatan

BCS dari zat aktif

- Kelas 1 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 2 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 3 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus rendah

- Kelas 4 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus rendah

1048697 Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif)

Jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat

Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat

larut dalam lt 250 ml media air pada kisaran pH 12 sd 68 pada suhu 37 + 1o C

Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo

1048697 Kelarutan dalam usus tinggi (dari zat aktif) Jika absorpsi pada manusia gt 85

dibandingkan

dosis intravena dari pembandingnya

Karakteristik disolusi (dari produk obat lepas cepat)

-disolusi sangat cepat

Jika gt 85 dari jumlah zat aktif yang tertera di label melarut dalam waktu lt 15 menit

dengan menggunakan alat basket pada 100 rpm atau alat paddle pada 50 rpm (atau 75

rpm

jika terjadi coning) dalam volume lt 900 ml masing-masing media berikut (i) larutan

HCl pH 12 (ii) bufer asetat pH 45 dan (iii) buffer fosfat pH 68

- disolusi cepat

sama dengan diatas tapi dalam waktu 30 menit

Profil disolusi (dari produk obat)

14

- Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100

rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 12 (larutan HCL) pH 45

(bufer sitrat) dan pH

68 (bufer fosfat)

- Waktu ndash waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas cepat 10 15 30 45

dan 60 menit

- Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis

- Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 yang

dihitung dengan

persamaan berikut

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk

pembanding (R = reference)

Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji

(T = test)

- Nilai f2 50 atau lebih besar (50ndash100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke ndash 2

kurva yang berarti kemiripan profil disolusi ke- 2 produk

- Jika produk rdquocopyrdquo dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (gt

85 melarut dalam waktu lt 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang

dianjurkan) perbandingan profil disolusi tidak diperlukan Disamping itu harus

ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal bahwa tidak

ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi

absorpsi juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang

dapat mengubah farmakokinetik zat aktif Jika digunakan eksipien baru atau eksipien

yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar diperlukan

tambahan informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap

bioavailabilitas Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan

kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam

formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat

BAB III

15

PENIUTUP

31 Kesimpulan

1 Lepasnya suatu obat dari system pemberian meliputi Disolusi dan

Difusi

2 Pelepasan suatu obat dipengaruhi oleh laju disolusi

3 Factor yang dapat mempengaruhi laju disolusi yaitu

Suhu Viskositas pH pelarut Pengadukan Ukuran partikel

Polimorfisme Sifat permukaan zat

32 Saran

1 Dalam menentukan preformulasi Hendaklah memperhatikan

disolusi suatu zat

2 Senantiasa melakukan penelitian lebih lanjut mengenai disolusi

sehingga dengan penemuan reset terbaru itu bisa bermanfaat bagi

para penyusun preformulasi sediaan obat

DAFTAR PUSTAKA

Ansel Howard c 1989 Pengantar Sediaan Farmas edisi ke empati Jakarta UI pres

Martin Alfred dkk 2008 Dasar-dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik

Jakarta UI PRESS

Sulistia G dkk Farmakologi dari Terapi Edisi IV Farmakologi FK UIJakarta 1995

Farmakope Indonesia Edisi IV Jakarta Direktorat Jenderal PengawasanObat dan Makanan Departemen Kesehatan RI 1995

16

- produk obat memiliki disolusi yang cepat pada pH 68 dan

- produk obat memiliki profil disolusi yang mirip dengan produk pembanding (juga

berlaku jika

disolusi lt 10 pada salah satu pH)

Catatan

BCS dari zat aktif

- Kelas 1 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 2 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus tinggi

- Kelas 3 kelarutan dalam air tinggi permeabilitas dalam usus rendah

- Kelas 4 kelarutan dalam air rendah permeabilitas dalam usus rendah

1048697 Kelarutan dalam air tinggi (dari zat aktif)

Jika dosis tertinggi yang direkomendasi WHO (jika terdapat dalam Daftar Obat

Esensial WHO) atau kekuatan dosis tertinggi (yang ada di pasar) dari produk obat

larut dalam lt 250 ml media air pada kisaran pH 12 sd 68 pada suhu 37 + 1o C

Penentuan kelarutan pada setiap pH harus dilakukan minimal triplo

1048697 Kelarutan dalam usus tinggi (dari zat aktif) Jika absorpsi pada manusia gt 85

dibandingkan

dosis intravena dari pembandingnya

Karakteristik disolusi (dari produk obat lepas cepat)

-disolusi sangat cepat

Jika gt 85 dari jumlah zat aktif yang tertera di label melarut dalam waktu lt 15 menit

dengan menggunakan alat basket pada 100 rpm atau alat paddle pada 50 rpm (atau 75

rpm

jika terjadi coning) dalam volume lt 900 ml masing-masing media berikut (i) larutan

HCl pH 12 (ii) bufer asetat pH 45 dan (iii) buffer fosfat pH 68

- disolusi cepat

sama dengan diatas tapi dalam waktu 30 menit

Profil disolusi (dari produk obat)

14

- Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100

rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 12 (larutan HCL) pH 45

(bufer sitrat) dan pH

68 (bufer fosfat)

- Waktu ndash waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas cepat 10 15 30 45

dan 60 menit

- Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis

- Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 yang

dihitung dengan

persamaan berikut

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk

pembanding (R = reference)

Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji

(T = test)

- Nilai f2 50 atau lebih besar (50ndash100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke ndash 2

kurva yang berarti kemiripan profil disolusi ke- 2 produk

- Jika produk rdquocopyrdquo dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (gt

85 melarut dalam waktu lt 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang

dianjurkan) perbandingan profil disolusi tidak diperlukan Disamping itu harus

ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal bahwa tidak

ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi

absorpsi juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang

dapat mengubah farmakokinetik zat aktif Jika digunakan eksipien baru atau eksipien

yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar diperlukan

tambahan informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap

bioavailabilitas Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan

kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam

formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat

BAB III

15

PENIUTUP

31 Kesimpulan

1 Lepasnya suatu obat dari system pemberian meliputi Disolusi dan

Difusi

2 Pelepasan suatu obat dipengaruhi oleh laju disolusi

3 Factor yang dapat mempengaruhi laju disolusi yaitu

Suhu Viskositas pH pelarut Pengadukan Ukuran partikel

Polimorfisme Sifat permukaan zat

32 Saran

1 Dalam menentukan preformulasi Hendaklah memperhatikan

disolusi suatu zat

2 Senantiasa melakukan penelitian lebih lanjut mengenai disolusi

sehingga dengan penemuan reset terbaru itu bisa bermanfaat bagi

para penyusun preformulasi sediaan obat

DAFTAR PUSTAKA

Ansel Howard c 1989 Pengantar Sediaan Farmas edisi ke empati Jakarta UI pres

Martin Alfred dkk 2008 Dasar-dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik

Jakarta UI PRESS

Sulistia G dkk Farmakologi dari Terapi Edisi IV Farmakologi FK UIJakarta 1995

Farmakope Indonesia Edisi IV Jakarta Direktorat Jenderal PengawasanObat dan Makanan Departemen Kesehatan RI 1995

16

- Uji disolusi terbanding dilakukan dengan menggunakan metode basket pada 100

rpm atau metode paddle pada 50 rpm dalam media pH 12 (larutan HCL) pH 45

(bufer sitrat) dan pH

68 (bufer fosfat)

- Waktu ndash waktu pengambilan sampel untuk produk obat lepas cepat 10 15 30 45

dan 60 menit

- Digunakan produk obat minimal 12 unit dosis

- Profil disolusi dibandingkan dengan menggunakan faktor kemiripan f2 yang

dihitung dengan

persamaan berikut

Rt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk

pembanding (R = reference)

Tt = persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu sampling dari produk uji

(T = test)

- Nilai f2 50 atau lebih besar (50ndash100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke ndash 2

kurva yang berarti kemiripan profil disolusi ke- 2 produk

- Jika produk rdquocopyrdquo dan produk pembanding memiliki disolusi yang sangat cepat (gt

85 melarut dalam waktu lt 15 menit dalam ke-3 media dengan metode uji yang

dianjurkan) perbandingan profil disolusi tidak diperlukan Disamping itu harus

ditunjukkan bahwa eksipien dalam komposisi produk obat sudah dikenal bahwa tidak

ada efek terhadap motilitas saluran cerna atau proses lain yang mempengaruhi

absorpsi juga diperkirakan tidak ada interaksi antara eksipien dan zat aktif yang

dapat mengubah farmakokinetik zat aktif Jika digunakan eksipien baru atau eksipien

yang biasa digunakan tapi dalam jumlah yang luar biasa besar diperlukan

tambahan informasi yang menunjukkan tidak adanya dampak terhadap

bioavailabilitas Uji disolusi terbanding juga dapat digunakan untuk memastikan

kemiripan kualitas dan sifat-sifat produk obat dengan perubahan minor dalam

formulasi atau pembuatan setelah izin pemasaran obat

BAB III

15

PENIUTUP

31 Kesimpulan

1 Lepasnya suatu obat dari system pemberian meliputi Disolusi dan

Difusi

2 Pelepasan suatu obat dipengaruhi oleh laju disolusi

3 Factor yang dapat mempengaruhi laju disolusi yaitu

Suhu Viskositas pH pelarut Pengadukan Ukuran partikel

Polimorfisme Sifat permukaan zat

32 Saran

1 Dalam menentukan preformulasi Hendaklah memperhatikan

disolusi suatu zat

2 Senantiasa melakukan penelitian lebih lanjut mengenai disolusi

sehingga dengan penemuan reset terbaru itu bisa bermanfaat bagi

para penyusun preformulasi sediaan obat

DAFTAR PUSTAKA

Ansel Howard c 1989 Pengantar Sediaan Farmas edisi ke empati Jakarta UI pres

Martin Alfred dkk 2008 Dasar-dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik

Jakarta UI PRESS

Sulistia G dkk Farmakologi dari Terapi Edisi IV Farmakologi FK UIJakarta 1995

Farmakope Indonesia Edisi IV Jakarta Direktorat Jenderal PengawasanObat dan Makanan Departemen Kesehatan RI 1995

16

PENIUTUP

31 Kesimpulan

1 Lepasnya suatu obat dari system pemberian meliputi Disolusi dan

Difusi

2 Pelepasan suatu obat dipengaruhi oleh laju disolusi

3 Factor yang dapat mempengaruhi laju disolusi yaitu

Suhu Viskositas pH pelarut Pengadukan Ukuran partikel

Polimorfisme Sifat permukaan zat

32 Saran

1 Dalam menentukan preformulasi Hendaklah memperhatikan

disolusi suatu zat

2 Senantiasa melakukan penelitian lebih lanjut mengenai disolusi

sehingga dengan penemuan reset terbaru itu bisa bermanfaat bagi

para penyusun preformulasi sediaan obat

DAFTAR PUSTAKA

Ansel Howard c 1989 Pengantar Sediaan Farmas edisi ke empati Jakarta UI pres

Martin Alfred dkk 2008 Dasar-dasar Farmasi Fisik Dalam Ilmu Farmasetik

Jakarta UI PRESS

Sulistia G dkk Farmakologi dari Terapi Edisi IV Farmakologi FK UIJakarta 1995

Farmakope Indonesia Edisi IV Jakarta Direktorat Jenderal PengawasanObat dan Makanan Departemen Kesehatan RI 1995

16