PATOLOGI SELULER DAN MOLEKULER

THALASSEMIA

Thalassemia adalah anemia herediter akibat kerusakan pada produksi hemoglobin. -Thalassemia, yang disebabkan oleh penurunan produksi rantai -globin, akan mempengaruhi beberapa organ terkait dengan tingkat morbiditas dan kematian yang cukup tinggi. Dengan demikian, diperlukan perhatian seumur hidup, keuangan dan pengeluaran untuk perawatan yang tepat sangat besar. Thalassemia adalah gangguan genetik yang paling umum di seluruh dunia; 4,83 persen dari populasi dunia membawa globin varian, termasuk 1,67 persen penduduk yang heterozygous untuk sebuah -thalassemia dan -thalassemia. Selain itu, 1,92 persen membawa hemoglobin bulan sabit, 0,95 persen membawa hemoglobin E, dan 0,29 persen membawa hemoglobin C. Dengan demikian, seluruh kelahiran di dunia membawa kelainan berupa gejala gangguan homozygous atau kompon heterozygous globin, termasuk sebuah -thalassemia dan -thalassemia, tidak kurang dari 2,4 per 1000 kelahiran, yang memiliki 1,96 penyakit sel sabit dan 0,44 memiliki thalassemia. PATOLOGI SELULER DAN MOLEKULER

-Thalassemia disebabkan oleh salah satu dari lebih 200 jalur mutasi, jarang oleh delesi. Thalassemia secara klinis adalah heterogen karena berbagai variasi kelainan genetic mengganggu sintesis rantai globin. Namun, secara variasi genotyp cukup untuk menjelaskan perbedaan fenotip individu pasien dengan genotip sama. Disparitas antara genotypes dan phenotypes terutama ditandai thalassemia intermedia E dan hemoglobin E thalassemia. Namun, faktor genetik yang cukup dikenal untuk memperhitungkan variabilitas yang ditandai, modifikasi genetik yang lain mungkin ada.Baru-baru ini, sebuah hemoglobin- menstabilkan protein yang telah diidentifikasi untuk mengikat dan menstabilkan rantai yang bebas, sehingga memblokir produksi spesies reaktif oksigen dan mengurangi kerusakan oxidative eritrosit. Protein ini muncul untuk mengatur gambaran klinis dari -thalassemia dalam model murine tapi studi manusia belum ditemukan untuk mengubah thalassemia.

Hemolysis dan erythropoiesis yang tidak efektif bersama-sama menyebabkan anemia yang terjadi pada thalassemia. Kontribusi yang relatif dari kedua proses pathologic berbeda dalam berbagai bentuk thalassemia. Gambar 2 memperlihatkan kompleks rantai peristiwa-peristiwa yang terjadi pada erythrocytes, sehingga cepat terjadi kerusakan.

Sumsum tulang pada pasien dengan thalassemia berisi lima hingga enam kali jumlah dari precursor erythroid sebagai control kesehatan tulang sumsum, dengan 15 kali jumlah apoptotic sel di tahap polychromatophilic dan orthochromic. Percepatan apoptosis, penyebab utama erythropoiesis tidak efektif, disebabkan oleh kelebihan pada rantai endapan prekursor erythroid. Meskipun mekanisme yang tepat tidak diketahui, kematian jalur receptor-mediated tampaknya terlibat dengan interaksi fas-fas ligand. Pada erythropoiesis normal, mekanisme apoptosis tampaknya memainkan peran dan peraturan yang diperlukan untuk maturasi erythroid normal. Percepatan apoptosis terkait dengan peningkatan extracellular eksposur phosphatidylserine (Gb. 2), Tanda penting untuk perusakan oleh macrophages yang aktif, yang jumlahnya meningkat pada thalassemic sumsum tulang.

MANIFESTASI KLINIK DAN TERAPI SUPORTIF

ANEMIA DAN TERAPI TRANSFUSI

Terapi transfusi reguler untuk menjaga tingkat hemoglobin sedikitnya 9-10 g/dL memungkinkan untuk meningkatkan pertumbuhan dan pembangunan dan juga mengurangi hepatosplenomegaly karena extramedullary hematopoiesis serta deformitas tulang. Tabel 2 merangkum dari beberapa kemajuan dalam terapi transfusi darah.

ENDOKRINOPATI DAN PENYAKIT TULANG

Pertumbuhan yang melemah dan endocrinopathies, terutama hypogonadism, adalah fitur-fitu rumum thalassemia. Karena manifestasi ini hasil dari anemia kronis serta dari overload zat besi, mereka jauh lebih lama pada pasien umum atau orang-orang yang tidak cukup terapi chelation. Hormon pengganti diindikasikan untuk insufisiensi residu endokrin. Terapi hormon pertumbuhan telah cukup sukses. Kesuburan hypogonadotropic hypogonadism impairs dapat diatasi dengan penggunaan hormon pengganti pada pasien laki-laki. Jumlah pasien perempuan sedikit, termasuk dengan thalassemia utama atau thalassemia intermedia, mampu menjadi hamil, baik secara spontan (jika mereka telah menerima cukup chelation terapi) atau dibantu dengan teknik reproduksi. Kehamilan umumnya muncul aman jika fungsi dasar jantung baik.Cukup lama di tingkat morbiditas pasien hasil dari tulang akibat penyakit osteopenia dan osteoporosis, yang sering disertai rasa sakit yang melumpuhkan dan patah tulang. Pathogenesis adalah kompleks dan multifactorial. Ekspansi sumsum tulang karena eritropoiesis tidak efektif, penyelewengan fungsi kelenjar endokrin, komplikasi dan perawatan berkontribusi ke semua kondisi. Peningkatan chelation terkait deferoxamine dengan peristiwa-peristiwa displasia tulang, yang dapat memperlambat kecepatan pertumbuhan pada anak-anak dan mungkin hanyareversible. Penyakit tulang harus diperhatikan termasuk pengelolaan dan pemantauan chelation, penyesuaian gaya hidup (meningkatkan asupan kalsium dan aktivitas fisik dan menahan diri dari merokok), terapi hormonal, dan terapi vitamin D.Osteoclast inhibitors seperti bisphosphonates memiliki potensi daya untuk mengurangi kerusakan tulang dan mungkin memerlukan pendekatan yang berharga, tetapi studi lebih lanjut diperlukan sebelum penggunaan rutin obat ini dapat direkomendasikan.

OVERLOAD BESI, PATOGENESIS, PENGUKURAN DAN TERAPIPeningkatan zat besi sebagian besar penyebab kematian dan tingkat morbiditas terkait dengan thalassemia. Besi ada di dalam organ (terutama dalam hati, dan kelenjar endokrin), menyebabkan kerusakan jaringan dan akhirnya penyelewengan dan kegagalan fungsi organ. Gangguan jantung karena peningkatan besi adalah penyebab utama kematian. Kedua transfusional kelebihan besi yang menyumbang penyerapan gastrointestinal. Kelebihan penyerapan besi pada gastrointestinal berlanjut walaupun besar peningkatan total beban tubuh terhadap besi.

Hepcidin adalah peptide kecil yang menghambat penyerapan besi di usus kecil. Hepcidin biasanya meningkat jika besi berkurang. Tingkat hepcidin yang rendah ditemukan pada pasien dengan thalassemia intermedia dan thalassemia major. Selain itu, serum dari pasien thalassemia dengan inhibited hepcidin ekspresi Asam ribonukleat dalam sel HepG2, yang menyatakan adanya suatu faktor humoral yang menurunkan regulasi hepcidin. Pengamatan ini menunjukkan bahwa administrasi hepcidin atau agen yang meningkatkan hepcidin mungkin berguna untuk terapi dan tidak perlu penyerapan besi.

Secara akurat, pengukuran noninvasive kadar besi yang merupakan bagian penting dalam evaluasi dan pengelolaan chelation terapi. Serum ferritin paling sering diukur sebagai indikator dari kadar besi. Ferritin level di bawah 2.500 mg/mL yang terkait dengan peningkatan kelangsungan hidup, bebas dari penyakit jantung. Namun, kadar serum ferritin sangat tidak dapat diandalkan, terutama ketika penyakit hati muncul. Biopsy sel hati sering digunakan tetapi invasif. Pengukuran langsung secara noninvasive warnanya merah coklat, kadar besi mungkin diukur dengan teknik magnetis susceptometry (dengan penggunaan superconducting jumlah perangkat gangguan) dan baik atau setara dengan lebih akurat dibandingkan pengukuran warna merah coklat besi dengan biopsy sel hari. Namun, hanya empat pusat di seluruh dunia saat ini memiliki kapasitas ini.

Warna merah coklat mungkin tidak akurat mewakili endapan besi di organ vital lain (seperti jantung). Sesungguhnya, kerusakan jantung parah telah diamati dalam beberapa pasien dengan kira-kira chelation memadai, besi dan myocardial fungsi ventrikular kiri tampaknya tidak dapat diprediksikan dari konsentrasi besi dalam hati, tingkat ferritin, atau keduanya. Oleh karena itu, teknik noninvasive untuk pengukuran besi pada jantung sedang dikembangkan. Resonan magnetik (MRI) untuk pengukuran besi pada jantung adalah masalah teknis. Namun, aplikasi dari T2 gradientecho lebih sensitif terhadap endapan hemosiderin dan akan berguna untuk pengukuran myocardial besi pada thalassemia, tetapi pendekatan ini memerlukan validasi lebih lanjut dan pembelajaran yang lama untuk menentukan kegunaan dalam menilai efektivitas terapi chelation.Di tingkat jaringan kadar besi hanya satu komponen dari kerusakan akibat kelebihan besi. Sangat beracun, non-transferrin-terikat besi, yang dibentuk apabila kapasitas besi mengikat transferrin telah terlampaui. Non-transferrinbound besi sangat beracun karena dapat catalyze pembentukan oksigen reaktif melalui reaksi Fenton. Sebuah pecahan non-transferrin terikat besi, plasma besi yang labil, dapat diukur secara langsung dan dapat berguna sebagai klinis tes untuk pemantauan besi-chelation terapi.Besi-chelation terapi sangat bertanggung jawab dua kali lipat dari angka harapan hidup pasien dengan thalassemia. Deferoxamine yang paling umum digunakan sebagai chelating besi-agen, tetapi memiliki beberapa keterbatasan: kebutuhan untuk parenteral administrasi (yang menyakitkan dan mengurangi compliance), efek samping, dan biaya (yang terlalu tinggi di negara berkembang).

Banyak upaya telah diinvestasikan dalam pembangunan baru secara oral aktif chelators. Deferiprone, chelator yang diberikan secara oral, pada awalnya memadai untuk menjadi chelator yang mungkin lebih buruk dengan warna merah coklat. Namun, pengalaman kumulatif di seluruh dunia menunjukkan bahwa obat tersebut aman dan efektif. Jangka panjang administrasi deferiprone tampaknya tidak terkait dengan kerusakan hati. Akibat deferiprone termasuk arthralgia, mual dan gejala gastrointestinal lain, berfluktuasi tingkat enzim hati, leukopenia, dan jarang agranulocytosis dan mineral seng. Sebagian besar efek dapat dipantau dan dikontrol.

Deferiprone mempunyai beberapa kelebihan dibandingkan deferoxamine. Hal ini dapat menembus membran sel beracun dan chelate besi intracellular. Dalam sebuah penelitian, meningkatkan tingkat hemoglobin transfusi persyaratan menurun dalam beberapa pasien dengan hemoglobin E thalassemia yang dirawat deferiprone dengan rata-rata 50 minggu. Sebagian besar, bukti baru-baru ini menunjukkan bahwa deferiprone mungkin akan lebih efektif dibandingkan deferoxamine mengakibatkan penumpukan besi pada myocardial.

Sebuah pendekatan baru untuk mendorong chelation terapi adalah gabungan dari deferiprone dan deferoxamine. Percobaan menunjukkan bahwa besi intracellular oleh chelated deferiprone akan ditransfer dalam plasmake chelator lebih kuat, deferoxamine ("Shuttle hipotesa"). Akibatnya, ekskresi besi meningkat dengan penggunaan gabungan terapi dibandingkan dengan administrasi yang terpisah dari setiap obat ini. Selain itu, syarat-syarat yang ditingkatkan adalah pasien dengan penggunaan gabungan terapi karena lebih sedikit dari deferoxamine suntikan yang diperlukan.

Sejumlah besi chelators oral baru sedang dibuat. Deferasirox (ICL670) terutama menjanjikan efisiensi, yang mungkin serupa dengan deferoxamine. Deferasirox diberikan sekali harian dan tampaknya memiliki efek samping yang dapat diterima. Efek racun yang telah diamati telah terkait terutama dengan gejala gastrointestinal. Tidak ada kasus agranulocytosis telah dilaporkan dalam beberapa 2 tahap penelitian yang melibatkan beberapa ratus pasien.

Singkatnya, pertumbuhan tubuh yang menunjukkan bukti deferiprone yang diterima merupakan alternatif untuk pasien yang tidak dapat menerima deferoxamine. Kombinasi antara deferiprone dan deferoxamine sangat menjanjikan tetapi memerlukan verifikasi lebih lanjut. Terakhir, peningkatan teknologi noninvasive (termasuk tes gambar dan darah) untuk kuantitas dari overload besi akan berguna untuk informasi penilaian pengingat dari masa kini dan masa depan yang baik.

HYPERCOAGULABILITYThromboembolic fenomena, baik dengan pembuluh darah dan arterial, tidak jarang pada pasien dengan thalassemia, terutama pada pasien yang telah mengalami splenectomy dan menjalani transfusi darah yang jarang. Penciuman di tingkat pembekuan faktor inhibitors dan mereka telah dilaporkan, sehingga apa yang dapat didefinisikan sebagai kronis hypercoagulable state.Abnormalitas Erythrocyte membran berpengaruh untuk hypercoagulability. Peningkatan membran lipid peroxidation ekspresi anionic phospholipids seperti phosphatidylserine. Eksposur phosphatidylserine pada erythrocyte sangat berhubungan dengan ekspresi dari platelet aktivasi markers. Erythrocytes yang terkena untuk phosphatidylserine juga dapat berkontribusi langsung pada kerusakan vascular diamati di thalassemia. Selain itu, dan platelets dari erythrocytes pasien dengan thalassemia berisi lebih tinggi reaktif oksigen spesies dan menurunkan tingkat intracellular glutathione daripada melakukan normal dan erythrocytes platelets, dan ini mungkin disebabkan untuk terus oxidative terekspos sampai insults. Studi lebih lanjut diperlukan sebelum meyakinkan rekomendasi dapat dibuat untuk penangkal anticoagulation, antiplatelet terapi, atau baik untuk pasien dengan thalassemia yang beresiko (selama kehamilan atau dalam periode postoperative) atau yang secara rutin, terutama dalam pasien yang telah mengalami splenectomy.

TRANSPLANTASI STEM SEL HEMATOPIETICMeskipun hematopoietic stem-sel transplantasi hanya tersedia untuk pendekatan kuratif thalassemia, telah dibatasi oleh tingginya biaya dan kelangkaan HLA yang sama, yang berkaitan dengan donor. Terakhir beberapa tahun telah membawa kemajuan dalam realms lengkap dari regimens, donor identifikasi dan pilihan, dan pengembangan alternative sumber hematopoietic dari batang sel.

Pasien berisiko rendah (thalassemia dengan yang diungkap kelas 1 atau kelas 2 oleh klasifikasi Lucarelli, yang digunakan untuk menilai faktor risiko yang memprediksi hasil dan prognosa dan tingkat hepatomegaly, kehadiran portal fibros pada biopsi hati, dan efektivitas terapi chelation sebelum transplantasi) mempunyai hasil yang sangat baik sumsum tulang setelah transplantasi; Namun, pasien dengan kelas 3 penyakit (dengan luas kerusakan hati dengan overload besi) mempunyai hasil minimal pada akhirnya, terutama karena 30 persen dari tingkat penolakan karena kondisi yang melemah.

Sebuah cara baru disiapkan (termasuk hydroxyurea, azathioprine, fludarabine, busulfan, dan cyclophosphamide) substansial telah meningkatkan hasil pada pasien dengan penyakit kelas 3 yang berusia di bawah Usia 17 tahun. Tingkat kelangsungan hidup di antara pasien tersebut adalah 93 %, dan jatuh ke tingkat penolakan 8 %.Karena kesulitan eradicating yang endogenous thalassemic sumsum tulang, telah dianggap penting untuk mengelola penuh myeloablative regimens lengkap untuk transplantasi. Nonmyeloablative regimens jarang telah berusaha. Kelanjutan singkat, dan tidak jelas apakah pendekatan ini akan bermanfaat. Akan tetapi, kontras ke dalam apa yang mungkin terjadi setelah tulang sumsum transplantasi untuk kanker, jangka panjang dicampur chimerism kadang-kadang dapat menyebabkan dapat diterima secara klinis hasil thalassemia di sepanjang anemia yang terkoreksi. Peningkatan yang tersedia donor untuk tulang transplantasi sumsum telah dicapai dengan menggunakan pencocokan, tidak dengan donor. Diperpanjang haplotyping telah dikembangkan untuk tidak donor, dan hasil hasil yang mirip dengan yang menggunakan pencocokkan, terkait donors. Penggunaan terkait atau tidak terkait pembuluh darah lebih meningkat donor. Namun, pembukuh dara transplantations selama ini sering gagal dalam rawatan thalassemia besar karena jumlah pemindahan sel harus diberikan untuk mempertahankan hematopoiesis dan mencegah penolakan transplantasi. Digunakan satu studi terkait pembuluh darah, pediatrik pasien menolak grafts dan 3 lainnya dipamerkan dicampur chimerism stabil. Studi lain melaporkan tinggi dan menengah nonengraftment penolakan: hanya empat dari sembilan anak yang transfusionindependent di sekolah menengah tindak lanjut dari periode 49 bulan. Langka kasus laporan telah dijelaskan sebuah hasil yang tidak terkait dengan kabelnya-darah transplantasi. Di masa depan, pembuluh darah transplantasi akan lebih berhasil jika batang sel dapat diperluas ex Vivo.

Singkatnya, hematopoietic batang-sel transplantasi dengan penggunaan terkait atau tidak terkait donor merupakan alternatif yang umumnya berhasil sangat baik dalam hasil untuk pasien berisiko rendah. Jika transplantasi berhasil, tranfusi, dan biasanya chelation terapi, tidak lagi diperlukan. Ada resiko kecil untuk komplikasi serius(kematian, transplantasi kegagalan atau penolakan, dan sogok-versus-host penyakit). Selain itu, pertumbuhan dan kegagalan endocrinopathies, terutama gonadal penyelewengan fungsi, masih dapat terjadi. Semua faktor-faktor ini, di samping Ketersediaan mendukung perawatan di berbagai wilayah geografis, harus dipertimbangkan ketika memutuskan apakah untuk melakukan transplantasi dalam suatu pasien.

TERAPI EKSPERIMENTALMODIFIKASI SELULER DAN MOLEKULERAugmenting sintesis dari janin yang tidak dapat dideteksi hemoglobin harus memperbaiki beratnya -thalassemia. Narkoba seperti 5-azacytidine, hydroxyurea, danberbagai butyrate derivatif telah digunakan untuk tujuan ini. Hydroxyurea telah menunjukkan manfaat substansial di bagian jenis pasien dengan sel sabit anemia67 tetapi telah jarang digunakan di thalassemia. Pada beberapa pasien pediatrik dengan thalassemia, transfusi persyaratan telah dihapuskan setelah hydroxyurea untuk perawatan dengan sekitar 20 bulan. Secara umum, hasil awal yang di antara relatif kecil jumlah pasien telah konsisten, dan dengan demikian peran hydroxyurea di thalassemiterapi tetap uncertain.

Salah satu kemungkinan penjelasan untuk efek diferensial hydroxyurea dari dalam sel sabit anemia dibandingkan dengan thalassemia adalah bahwa banyak pasien dengan thalassemia adalah transfuse tergantung. Hypertransfusion melewati endogenous erythropoiesis, terutama hydroxyurea-responsif dari jenis cells. Oleh karena itu, walaupun dampak dari hydroxyurea pada erythropoiesis, maka akan sulit untuk perbaiki dengan thalassemia anemia terkait dengan penggunaan hydroxyurea. Selain itu, kecenderungan genetik, seperti kehadiran Xmnl polymorphism, dan jenis thalassemia, seperti hemoglobin E thalassemia, mungkin menentukan respon hydroxyurea untuk perawatan.

Recombinant erythropoietin manusia telah ditunjukkan memberikan manfaat peningkatan "thalassemic erythropoiesis" tanpa meningkatkan hemoglobin janin yang tidak dapat dideteksi. Efek tampaknya akan tergantung-dosis dan diamati terutama pada pasien dengan b-thalassemia intermedia yang telah mengalami splenectomy. Baru saja, lama-darbepoetin said telah bertindak untuk ditampilkan meningkatkan secara substansial di tingkat hemoglobin pasien dengan hemoglobin E-b-thalassemia disease. Dua kendala penting untuk penggunaan recombinant manusia erythropoietin adalah biaya yang relatif tinggi dan Di bawah kulit administrasi rute, yang membatasi penggunaannya di negara-negara berkembang. Sesuai klinis protokol yang diperlukan untuk menggambarkan peran recombinant erythropoietin manusia (sendiri atau dalam kombinasi dengan obat tersebut) dalam perawatan dari b-thalassemia.

Pemutaran memanjang yang baru untuk menambah janin yang tidak dapat dideteksi produksi hemoglobin dapat dilakukan dengan penggunaan teknik sel-budaya, dan berbagai hewan model telah berguna dalam penilaian potensi janin yang tidak dapat dideteksi hemoglobin inducers. Selain itu, perturbations pertumbuhan yang berhubungan dengan menandakan muncul untuk mengaktifkan jaringan-spesifik janin yang tidak dapat dideteksi genes. Eksplorasi menandakan jalur ini dapat mengakibatkan penemuan baru pharmacologic agen untuk rawatan thalassemia.

POTENSI DAN PERAN ANTIOKSIDANKarena reaktif oksigen berperan penting dalam Diabetes dan puasa dari thalassemia, antioksidan mungkin terapi yang efektif. Pasien thalassemia dengan tingkat plasma yang sangat tinggi malonyldialdehyde, yang oleh-produk lipid peroxidation. Malonyldialdehyde berkorelasi positif dengan serum besi dan non-transferrin-terikat besi. Pada tingkat reaktif oksigen cenderung normal dalam menanggapi terapi dengan lisan vitamin E, pasien dengan peningkatan dalam pameran yang anti-oxidant keseimbangan dalam plasma dan penurunan lipid peroxidation di erythrocytes. Plant flavonoids (termasuk mandat utama dan Kurkumin) yang lain kelompok antioksidan dengan potensi pengobatan di thalassemia. Kompleks ini telah bermanfaat efek pada erythrocytes yang telah rusak oleh oksidasi. Polyphenols (komponen utama teh) ferric untuk mengikat besi dan juga dapat melindungi thalassemic erythrocytes dari oxidation. Namun, walaupun mereka terlihat baik pada efek erythrocytes, antioksidan belum ditampilkan untuk memperbaiki anemia pada pasien dengan thalassemia.

Antioksidan dapat lebih efektif jika digunakan dalam kombinasi-misalnya, sebagai antioksidan lipid seperti vitamin E, bersama dengan N-acetylcysteine, yang merupakan protein antioksidan yang meningkatkan beberapa langkah oxidized di arit erythrocytes, dan besi chelator seperti deferiprone. Pendekatan ini, jika berhasil, dapat bermanfaat dalam negara dengan keterbatasan sumber daya keuangan.

TERAPI MOLEKULER EKSPERIMENTAL

Upaya awal di generasi terapi yang diarahkan terhadap penyakit dari -globin genetik. Ini termasuk strategi melibatkan masuknya yang biasanya berfungsi g-globin atau b-globin generasi ke pasien autologous hematopoietic batang sel. Meskipun konsep relatif mudah, ia telah bertemu dengan dua dekade nampaknya tidak dapat terbentang dihadapan baik. Utama masalah ini dengan jenis terapi genetik telah terkait dengan vector konstruksi. Genetik elemen dari vector yang diperlukan untuk tepat peraturan yang telah terpasang genetik defined. Namun, beberapa generasi harus dimasukkan ke dalam stem sel hematopoietic dan harus dinyatakan di tingkat tinggi, beberapa jangka waktu, di sebuah erythroid dengan cara tertentu. Selain itu, vector harus aman dari recombination atau mutagenesis. Oncoretroviral dan adenoviral vektor telah ditemukan tidak sesuai untuk berbagai alasan.

Pengenalan lentiviral adalah vektor penting, karena virus ini tidak memerlukan sel divisi untuk masuk ke dalam sel eukaryotic dan dapat terus stably besar DNA menyisipkan tanpa penataan kembali. Cukup inactivating lentiviral vektor sudah dibangun untuk keselamatan. Lagi tempat-kontrol-daerah elements mungkin memansuhkan posisi efek yang mengurangi ekspresi dari beberapa generasi. Masalah genetik dari silencing transduced gen yang telah mendekati oleh penggunaan insulators, DNA konsekuensi yang berfungsi sebagai elemen batas melindungi chromatin-tergantung terhadap penindasan genetis activity. Lentiviral vector membawa baik b-globin genetik dan isolasi stably dikoreksi b-thalassemia phenotype manusia di b-thalassemia sel tua yang pemindahan kekebalan tubuh menjadi kurang baik. Namun, Laporan terbaru menunjukkan bahwa lentiviral konstruksi preferentially terpadu di situs intragenic, sering dalam gen yang mengatur hematopoiesis. Selain yang terkait dengan menurunkan tingkat ekspresi, intragenic integrasi baru menimbulkan kekhawatiran tentang keselamatan inivectors.

Asam ribonukleat kecil campur adalah dasar yang baru strategi untuk menambah transduced b-globin ekspresi. Campur kecil Asam ribonukleat sesuai untuk transkrip dari BP1 (protein yang mengatur negatif b-globin dengan ekspresi yang hulu untuk mengikat wilayah) ditingkatkan b-globin promoter aktivitas di erythroid cells.

Molekul lain pendekatan baru menggunakan apa yang disebut antisense teknologi untuk koreksi dari molekul cacat yang disebabkan oleh mutasi thalassemia. Sintesis dari hemoglobin yang telah dipulihkan dan alternatif splicing dikoreksi dengan penggunaan antisense oligonucleotides splicing yang diblokir di mutant mengawinkan situs alternatif, sehingga memaksa yang splicing mesin untuk memilih istri biasa site. Selain itu, lentiviral vektor yang membawa diubah U7 kecil Asam ribonukleat nuklir generasi Encoding yang telah antisense Asam ribonukleat ditampilkan untuk memperbaiki kerusakan yang disebabkan oleh splicing thalassemia mutations. Jelas, ini jenis terapi percobaan; karenanya, potensi klinis masih belum jelas. Namun demikian, metode ini mungkin berguna untuk pengembangan baru terapi untuk thalassemias.KEMAJUAN DALAM PRENATAL DIAGNOSISRantai Polymerase reaksi teknologi telah digunakan untuk lebih dari satu dekade untuk mendeteksi titik mutations atau kata villus di chorionic sampel, memungkinkan-waktu tiga bulan pertama, DNA berbasis pengujian untuk thalassemia. Namun, karena kehamilan penghentian adalah tidak dapat diterima untuk beberapa orang (bahkan ketika janin sangat dipengaruhi), metode dikembangkan, awal pada awal tahun 1990-an, untuk melakukan uji diagnostik sebelum penanaman. Preimplantation genetik diagnosis melibatkan konvensional dalam melaksanakan vitro pemupukan, diikuti oleh penghapusan satu atau dua sel yang dihasilkan dari blastomeres pada hari 3. Cara ini kemudian digunakan untuk mendeteksi thalassemia mutations dalam sel yang telah dihilangkan agar tidak terpengaruh blastomeres mungkin dipilih untuk penanaman. Preimplantation genetik diagnosa memerlukan tinggi tingkat keahlian teknis. Terlebih lagi, fenomena yang "allele putus" (kegagalan untuk menguatkan salah satu dari dua alleles dalam sel heterozygous) dapat menghasilkan diagnostik errors. Namun, ini teknologi telah berhasil, dan perbaikan dalam hasil telah menyebabkan penggunaannya di banyak negara.

Baru-baru ini, preimplantation genetic diagnosa diperpanjang untuk mengetik pada HLA berhubung dgn lembaga Biopsi-Biopsi, yang memungkinkan pemilihan sebuah lembaga yang tidak terpengaruh oleh thalassemia dan yang mungkin juga melayani sebagai batang-sel donor yang sebelumnya terpengaruh untuk anak dalam keluarga yang sama. Laporan tebaru telah memastikan bahwa pendekatan ini adalah layak. Akan tetapi, etika keprihatinan serius telah terlihat. Walaupun dianggap tidak etis untuk menanamkan sebuah janin yang terpengaruh dengan kekacauan genetik serius, di negara tertentu hal tersebut dilarang untuk memilih sebuah lembaga berdasarkan peran yang ditujukan sebagai potensi batang sel donor. Diagnosa sebelum melahirkan masa depan dapat dilaksanakan noninvasively, dengan menggunakan sampel darah ibu baik untuk mengisolasi janin yang tidak dapat dideteksi cellsatau janin yang tidak dapat dideteksi untuk DNA analisis. Teknik ini adalah layak tetapi telah kini belum menyempurnakan. Selain itu, teknik menggunakan DNA di ibu plasma untuk dikecualikan thalassemia dalam janin yang berlaku hanya untuk pasangan untuk siapa ayah dan ibu mutations yang berbeda.PERAWATAN YANG MAJU MELAWAN KETERTINGGALAN DUNIADikembangkan di belahan dunia, seperti Amerika Serikat dan Eropa, terdapat sekitar 10.000 homozygous pasien dengan thalassemia, dan jumlah kasus baru telah menurun progresif karena efektif dari metode pencegahan. Komprehensif, berkualitas tinggi perawatan medis tersedia di negara-negara tersebut, dengan harapan hidup lagi dan yang relatif baik kualitas life. negara-negara Barat menekankan kuratif bentuk terapi, seperti sebagai transplantasi sumsum tulang genetik dan terapi, yang memerlukan persyaratan pasien dengan akses ke terbaru obat-obatan dan fasilitas canggih ilmiah. Budaya barat perlu ditingkatkan untuk mengembangkan dukungan bagi para pasien dengan thalassemia dan keluarganya. Melakukan hal tersebut akan mencegah dari masalah psikososial mereka mengambil berat karena noncompliance.

Sebaliknya, perlakuan dari thalassemia sepenuhnya kurang berkembang di berbagai negara, di mana sebagian besar pasien dengan penyakit ini berada. Aman transfusi (dengan penggunaan penyaringan dan virus tes darah) dan chelation universal tidak tersedia. Akibatnya, banyak pasien dengan thalassemia mati di negara-negara berkembang pada masa anak atau masa remaja. Menyediakan program yang dapat diterima perawatan, termasuk transfuse darah yang aman dan mendukung termasuk terapi chelation, harus akan didirikan. Thalassemia-protokol pencegahan harus dikembangkan di negara-negara tersebut, dengan menggunakan yang lebih baik dan pemutaran film pendidikan dan peningkatan akses ke sebelum melahirkan diagnosis. Tantangan untuk masa depan adalah untuk memastikan bahwa mereka yang lahir dengan berat berupa thalassemia akan terus untuk berkembang, sedangkan efektif pencegahan akhirnya penurunan jumlah pasien yang terkena dampak di seluruh dunia.PAGE 13