REFERAT BAGIAN PENYAKIT DALAM

HEPATITIS VIRUS AKUT

Oleh :

Arif Qadhafy

Yesika okta saputeri

PEMBIMBING :

dr.Henny K.koesna SpPD

dr. Seno M. Kamil SpPD

RSUD SOREANG

2011

1

HEPATITIS VIRUS AKUT

PENDAHULUAN(1)

Hepatitis virus akut merupakan infeksi sistemik yang dominan menyerang hati.

Hampir semua kasus hepatitis virus akut disebabkan oleh salah satu dari lima jenis virus yaitu

: virus hepatitis A (HAV), Virus hepatitis B (HBV), virus hepatitis C (HCV), virus hepatitis

D (HDV), Dan virus hepatitis E (HEV). Jenis virus lain yang ditularkan pascatransfusi seperti

virus hepatitis G dan virus hepatitis TT telah dapat diidentifikasi akan tetapi tidak

menyebabkan hepatitis.

Hepatitis virus akut merupakan urutan pertama dari berbagai penyakit hati di seluruh

dunia. Penyakit tersebut atau gejala sisanya bertanggung jawab atas 1-2 juta kematian setiap

tahunnya.

Gejala hepatitis akut terbagi dalam 4 tahap yaitu: (1)

1. Fase inkubasi, merupakan waktu antara masuknya virus dan timbulnya gejala atau

ikterus.

2. Fase prodromal ( praikterik ), fase diantara timbulnya keluhan-keluhan pertama dan

timbulnya gejala ikterus.

3. Fase ikterus, ikterus muncul setelah 5-10 hari , tetapi dapat juga muncul bersamaan

dengan munculnya gejala.

4. Fase konvalesen (penyembuhan), diawali dengan menghilangnya ikterus dan keluhan

lain, tetapi hepatomegali dan abnormalitas fungsi hati tetap ada.

Agen penyebab hepatitis virus(1)

1. Transmisi secara enterik, terdiri dari Virus hepatitis A (HAV) dan Virus hepatitis

E (HEV)

Virus tanpa selubung

Tahan terhadap cairan empedu

Ditemukan di tinja

Tidak dihubungkan dengan penyakit hati kronik

Tidak terjadi viremia yang berkepanjangan atau kondisi karier intestinal.

2. Transmisi melalui darah, terdiri atas virus hepatiti B(HBV), virus hepatitis D

(HDV), dan virus hepatitis C(HCV):

2

Virus dengan selubung ( envelope )

Rusak bila terpajan cairan empedu/detergen

Tidak terdapat dalam tinja

Dihubungkan dengan penyakit hati kronik

Dihubungkan dengan viremia yang persisten

EPIDEMIOLOGI DAN FAKTOR RESIKO (1)

1. Virus hepatitis A(HAV)

Masa inkubasi 15-50 hari (rata-rata 30 hari)

Distribusi diseluruh dunia, endemisitas tinggi didaerah berkembang

HAV diekskresi di tinja oleh orang yang terinfeksi selama 1-2 minggu

sebelum dan 1minggu setelah awitan penyakit

Viremia muncul secara singkat (tidak lebih dari 3minggu),kadang-kadang

sampai 90 hari pada infeksi yang kambuh

Ekskresi feses yang memanjang(bulanan)dilaporkan pada neonatus yang

terinfeksi

Transmisi enterik(fekal oral)predominan diantara anggota keluarga.

Dihubungkan dengan sumber umum yang digunakan bersama, makanan

terkontaminasi dan air.

2. Virus hepatitis E (HEV)

Masa inkubasi rata-rata 40 hari

Distribusi luas dalam bentuk endemi dan pandemi

HEV RNA terdapat di serum dan tinja selama fase akut

Penyakit epidemi dengan penularan melalui air

Adanya transmisi maternal-neonatal

Zoonosis: babi

3. Virus hepatitis B (HBV)

Masa inkubasi 15-180 hari(rata-rata 60-90 hari)

virem0-90 hari)

viremia berlangsung selama beberapa minggu samapi bulan setelah infeksi

akut

sebanyak 1-5% dewasa,90% neonatus dan 50% bayi akan berkembang

menjadi hepatitis kronik dan viremia yang persisten

infeksi persisten dihubungkan dengan hepatitis kronik, sirosis dan kanker hati

3

HBV ditemukan di darah,semen,sekret servikovaginal,saliva,ciran tubuh

lainnya.

4. Hepatitis virus D (HDV)

Masa inkubasi 4-7 minggu

Insidensi berkurang dengan adanya peningkatan pemakaian vaksin

Endemis dimediterania,semenanjung balkan, bagian eropa bekas rusia

Viremia singkat(infeksi akut)viremia memanjang 9infeksi kronik)

Infeksi HDV hanya terjadi pada individu dengan resiko infeksi HBV

( koinfeksi atau superinfeksi: IVDU, homoseksual atau biseksual, resipien

donor darah, pasangan seksual

Cara penularan: melalui darah, transmisi seksual, penyebaran maternal-

neonatal.

5. Hepatitis virus C(HCV)

Masa inkubasi 15-160hari(puncak sekitar 50 hari)

Infeksi yang menetap dihubungkan dengan hepatitis kronik, sirosis, dan

kanker hati

Cara transmisi: darah (predominan) IVDU dan penetrasi jaringan dan resepien

produk darah, transmisi seksual,maternal-neonatal, tak terdapat transmisi fekal

oral.

GAMBARAN KLINIS (1)

1. Spektrum penyakit mulai dari asimtomatik, infeksi yang tidak nyata sampai kondisi

yang fatal sehingga terjadi gagal hati akut

2. Sindrom klinis yang mirip pada semua virus penyebab mulai dari gejala prodromal

yang non spesifik dan gejala gastrointestinal, seperti:a. Malaise,anoreksia,mual dan

muntah.

3. Awitan gejala cenderung muncul mendadak pada HAV dan HEV, pada virus yang

lain secara insidious

4. Demam jarang ditemukan kecuali pada inveksi HAV

5. Immune complex mediated,serum sickness like syndrome dapat ditemukan pada

kurang dari 10% pasien dengan infeksi HBV,

6. Gejala prodromal menghilang pada saat timbul kuning, tetapi gejala anoreksia,

malaise, dan kelemahan dapat menetap.

4

7. Ikterus didahului dengan kemunculan urine berwarna gelap, pruritus ( biasanya ringan

dan sementara) dapat timbul ketika ikterus meningkat

8. Pemeriksaan fisik menunjukkan pembesaran dan sedikit nyeri tekan pada hati

9. Splenomegali ringan dan limfadenopati pada 15%-20% pasien.

PATOGENESIS dan PATOFISIOLOGI

Hepatitis A

Secara umum hepatitis diakibatkan karena adanya reaksi imun dari tubuh terhadap

virus yang dipacu oleh replikasi virus di hati. Replikasi virus hepatitis A termasuk ke dalam

jalur lisis. Pertama-tama virus akan menempel di reseptor permukaan sitoplasma, RNA virus

masuk, pada saat yang sama kapsid yang tertinggal di luar sel akan hilang, di dalam sel RNA

virus akan melakukan translasi, hasil dari translasi terbagi dua yaitu kapsid baru dan protein

prekusor untuk replikasi DNA inang, DNA sel inang yang sudah dilekati oleh protein

prekusor virus melakukan replikasi membentuk DNA sesuai dengan keinginan virus, DNA

virus baru terbentuk, kapsid yang sudah terbentuk dirakit dengan DNA virus menjadi sebuah

virion baru, virus baru yang sudah matang keluar dan mengakibatkan sel lisis oleh sel-sel

fagosit.

Hepatitis B 2,3

HBV masuk ke dalam tubuh secara parenteral. Dari peredaran darah partikel Dane

(virion HBV) masuk ke dalam hati dan kemudian terjadi proses replikasi di sana. Hepatosit

kemudian akan memproduksi dan mensekresi virion (partikel Dane), partikel HBsAg, serta

HBeAg (yang tidak membentuk partikel virus). Respon imun non-spesifik pertama kali

dirangsang dengan memanfaatkan sel-sel natural killer. Respon imun ini tidaklah cukup

untuk mengeradikasi HBV lebih lanjut. Oleh karena itu respon imun spesifik kemudian

direkrut untuk mengaktivasi sel limfosit T dan B. sel T-sitotoksik (CD8+) teraktivasi setelah

melakukan kontak dengan peptide HBV yang dipasang di MHC kelas I antigen presenting

cell (APC). Peptida yang dipasang di MHC ini berupa HBcAg serta HBeAg. Proses eliminasi

ini berhubungan dengan peningkatan ALT.

Namun demikian terdapat pula proses eliminasi yang tidak menimbulkan kerusakan

hepatosit melalui TNF-alfa serta interferon gamma. Sel limfosit B akan membentuk sel

plasma melalui aktivasi sel CD4+ (T-helper) sehingga menghasilkan antibody anti-HBs, anti-

HBc, serta anti-HBe. Anti-HBs berfungsi untuk menetralisasi partikel HBV dan mencegah

masuknya virus kedalam sel. Oleh karena itu anti-HBs mencegah penyebaran virus dari sel ke

5

sel. Apabila terjadi persistensi viremia, hal ini tidak disebabkan oleh ketidakmampuan atau

definisi anti-HBs, yang dibuktikan dengan tetap ditemukannnya anti-HBs walaupun

bersembunyi dengan kompleks HBsAg.

Proses eliminasi viremia melibatkan factor virus maupun factor penjamu. Salah satu

mekanisme yang menjelaskan terjadinya persisten infeksi HBV adalah adanya mutasi di

daerah precore sehingga menyebabkan tidak dihasilkannya HBeAg. Eliminasi sel akibat

infeksi mutan ini menjadi terhambat. Sementara itu pada anak-anak yang terinfeksi HBV

mulai dari neonatus akan cenderung terjadi persistensi akibat imunotoleransi terhadap

HBeAg yang masuk ke dalam tubuh janin mendahului invasi HBV. Dalam keadaan normal,

saat fase replikatif tengah berlangsung, titer HBsAg ditemui sangat tinggi, HbeAg positif,

serta anti-HBe yang negative. Konsentrasi DNA HBV juga tinggi. Mutasi di gen P

bermanifestasi kepada tingginya kadar DNA namun tidak ditemui nilai HBeAg akibat dari

tidak dapat diproduksinya antigen tersebut.

Hepatitis C (4)

Virus ini biasanya ditularkan melalui pajanan berulang secara perkutan, seperti darah

dari transfuse, transplantasi organ terinfeksi, serta penggunaan suntikan intervena. Virus ini

memasuki hepatosit karena memiliki reseptor yang kompatibel dengan stuktur virus hepatitis

C. mekanisme imunologis kemudian menyebabkan kerusakan hepatosit. Diketahui bahwa sel

CD4+ , T dan yang dihasilkannya berperan dalam pathogenesis kekronikan infeksi ini. Reaksi

inflamasi akibat kerusakan hepatosit dapat membuat sel stelata di celah disse hepatosit

menjadi aktif, bertransformasi menjadi miofibroblas yang menghasilkan matriks kolagen dan

mendukung terjadinya fibrosis dan apabila berlanjut akan menimbulkan kerusakan hati dan

sirosis hati

Hepatitis D (5)

HDV merupakan virus yang tergantung dengan HBV untuk melakukan replikasi dan

siklus hidupnya. Ketergantungan ini disebabkan oleh RNA virion memiliki defek sehingga

membutuhkan HBsAg untuk transmisi. Oleh karena itu, proses transmisinya nyaris sama,

kebanyakan melalui parenteral. Infeksi hepatitis D dapat terjadi melalui beberapa kondisi:

1. Koinfeksi akut HDV dan HBV (membutuhkan HBsAg)

2. Superinfeksi yang terjadi pada carrier HBV kemudian terinfeksi oleh HDV

DIAGNOSIS(1)

Diagnosis banding

6

Penyakit hati karena obat atau toksin

Hepatitis iskemik

Hepatitis autoimun

Hepatitis alkoholik

Obstruksi akut traktus biliaris

Diagnosis secara serologis

1. Transmisi infeksi secara enterik.

a. HAV

IgM anti HAV dapat dideteksi selama fase akut dan 3-6 bulan setelahnya.

Anti HAV yang positif tanpa igM anti HAV mengindikasikan infeksi lampau.

b. HEV

Belum tersedia pemeriksaan serologi komersial yang telah disetujui FDA.

IgM dan igG anti HEV baru dapat dideteksi oleh pemeriksaan untuk riset.

IgM anti HEV dapat bertahan selama 6 minggu setelah puncak dari penyakit.

IgG anti HEV dapat tetap terdeteksi selama 20 bulan.

2. Infeksi melalui darah.

a. HBV

Diagnosis serologis telah tersedia dengan mendeteksi keberadaan dari igM

antibody terhadap antigen core hepatitis (IgM anti HBc dan HBsAg).

Keduannya ada saat gejala muncul

HBsAg mendahului IgM anti HBc

HBsAg merupakan petanda yang pertama kali diperiksa secara rutin

HBsAg dapat menghilang biasanya dalam beberapa minggu sampai bulan

setelah kemunculannya, sebelum hilangnya IgM anti HBc

HbeAg dan HBV DNA

HBV DNA di serum merupakan petanda yang pertama muncul, akan tetapi

tidak rutin diperiksa.

HbeAg biasanya terdeteksi setelah kemunculan HbsAg

Kedua petanda menghilang dalam beberapa minggu atau bulan pada infeksi

yang sembuh sendiri. Selanjutnya akan muncul anti HBs dan anti Hbe

menetap.

Tidak diperlukan untuk diagnosis rutin.

7

IgG anti HBc

Menggantikan IgM anti HBc pada infeksi yang sembuh.

Membedakan infeksi lampau atau infeksi yang berlanjut.

Tidak muncul pada pemberian vaksin HBV.

Antibodi terhadap HbsAg (anti HBs)

Antibodi terakhir yang muncul

Merupakan antibody penetral

Secara umum mengindikasikan kesembuhan dan kekebalan terhadap

reinfeksi

Dimunculkan dengan vaksinasi HBV

b. HDV

Pasien HBsAg positif dengan:

Anti HDV dan atau HDV RNA sirkulasi (pemeriksaan belum mendapatkan

persetujuan)

IgM anti HDV dapat muncul sementara.

Koinfeksi HBV/HDV

HBsAg positif

IgM anti HBc positif

Anti HDV dan atau HDV RNA

Superinfeksi HDV

HBsAg positif

IgG anti HBc positif

Anti HDV dan atau HDV RNA

Titer anti HDV akan menurun sampai tak terdeteksi dengan adanya perbaikan

infeksi.

c. HCV

Diagnosis serologi

Deteksi anti HCV

Anti HCV dapat dideteksi pada 60% pasien selama fase akut dari penyakit,

35% sisanya akan terdeteksi pada beberapa minggu atau bulan kemudian.

8

Anti HCV tidak muncul pada <5% pasien yang terinfeksi (pada pasien

HIV, anti HCV tidak muncul dalam persentase yang lebih besar).

Pemeriksaan igM anti HCV dalam pengembangan. (belum disetujui FDA)

Secara umum anti HCV akan tetap terdeteksi untuk periode yang panjang,

baik pada pasien yang mengalami kesembuhan spontan maupun yang

berlanjut menjadi kronik.

HCV RNA

Merupakan petanda yang paling awal muncul pada infeksi akut hepatitis C.

Muncul setelah beberapa minggu infeksi.

Pemeriksaan yang mahal. Untuk mendiagnosis penyakit tidak rutin

dilakukan, kecuali pada keadaan dimana dicurigai adanya infeksi pada

pasien dengan anti HCV negatif.

Ditemukan pada infeksi kronik HCV.

PENGOBATAN(1)

infeksi yang sembuh spontan

1. Rawat jalan, kecuali pasien dengan mual atau anoreksia berat yang akan

menyebabkan dehidrasi

2. Mempertahankan asupan kalori dan cairan yang adekuat

Tidak ada rekomendasi diet khusus.

Makan pagi dengan porsi yang cukup besar merupakan makanan yang paling

baik ditoleransi.

Menghindari konsumsi alcohol selama fase akut

3. Aktivitas fisis yang berlebihan dan berkepanjangan harus dihindari

4. Pembatasan aktivitas sehari-hari tergantung dari derajat kelelahan dan malaise.

5. Tidak ada pengobatan spesifik untuk hepatitis A, E, D. pemberian interferon-alfa pada

hepatitis C akut dapat menurunkan resiko kejadian infeksi kronik. Peran lamivudin

adefovir pada hepatitis B akut masih belum jelas. Kortikosteroid tidak bermanfaat.

6. Obat-obat yang tidak perlu harus dihentikan.

Gagal Hati Akut

1. Perawatan di RS

Segera setelah diagnosis ditegakkan

9

Penanganan terbaik dapat dilakukan pada RS yang menyediakan program

transplantasi hati

2. Belum ada terapi yang terbaik efektif

3. Tujuan

Sementara menunggu perbaikan infeksi spontan dan perbaikan fungsi hati

dilakukan monitoring kontinu dan terapi suportif

Pengenalan dini dan terapi terhadap komplikasi yang mengancam nyawa

Mempertahankan fungsi vital

Persiapan transplantasi bila tidak terdapat perbaikan

4. Angka survival mencapai 65-75% bila dilakukan transplantasi dini

Hepatitis kolestatis

1. Perjalanan penyakit dapat dipersingkat dengan pemberian jangka pendek prednisone

atau asam ursodioksikolat. Hasil penelitian masih belum tersedia.

2. Pruritus dapat dikontrol dengan kolestriamin.

Hepatitis Relaps

Penanganan serupa dengan hepatitis yang sembuh spontan.

PENCEGAHAN(1)

Pencegahan terhadap infeksi hepatitis dengan Penularan Secara Enterik HAV

Pencegahan dengan imunoprofilaksis

1. Imunoprofilaksis sebelum paparan

a. Vaksin HAV yang dilemahkan

Efektifitas tinggi (angka proteksi 94-100%)

Sangat imunogenik (Hampir 100% pada subyek sehat)

Antibody protektif terbentuk dalam 15 hari pada 85-95% subjek

Aman, toleransi baik

Efektifitas proteksi selama 20-50 tahun

Efek samping utama adalah nyeri di tempat penyuntikan

b. Dosis dan jadwal vaksin HAV

>19 tahun. 2 dosis of HAVRIX® (1440 Unit Elisa) dengan interval 6-12

bulan

Anak > 2 tahun. 3 dosis HAVRIX® (360 unit Elisa), 0, 1 dan 6-12 bulan atau

2 dosis (720 Unit Elisa), 0, 6-12 bulan

10

c. Indikasi vaksinasi

Pengunjung ke daerah resiko tinggi

Homoseksual dan biseksual

IVDU

Anak dan dewasa muda pada daerah yang pernah mengalami kejadian luar

biasa

Anak oada daerah dimana angka kejadian HAV lebih tinggi dari angka

nasional

Pasien yang rentan dengan penyakit hati kronik

Pekerja laboratorium yang menangani HAV

Pramusaji

Pekerjaan pada bagian pembuangan air

2. Imunoprofilaksis pasca paparan

Keberhasilan vaksin HAV pada pasca paparan belum jelas

Keberhasilan immunoglobulin sudah nyata akan tetapi tidak sempurna

Dosis dan jadwal pemberian immunoglobulin :

Dosis 0,02ml/kg, suntikan pada daerah deltoid sesegera mungkin

setelah paparan

Toleransi baik, nyeri pada daerah suntikan

Indikasi : kontak erat dan kontak dalam rumah tangga dengan

infeksi HAV akut

HEV

Kemunculan IgG anti HEV pada kontak dengan pasien hepatitis E dapat bersifat

proteksi, akan tetapi efektifitas dari immunoglobulin yang mengandung anti HEV masih

belum jelas.

Pengembangan immunoglobulin titer tinggi sedang dilakukan

Vaksin HEV sedang dalam penelitian klinik pada daerah endemik.

HBV

Pencegahan pada infeksi yang ditularkan melalui darah

Dasar utama imunoprofilaksis adalah pemberian vaksin hepatitis B sebelum paparan.

1. Imunoprofilaksis vaksin hepatitis B sebelum paparan

a. Vaksin rekombinan ragi

Mengandung HBsAg sebagai imunogen

11

Sangat imunogenik, menginduksi konsentrasi proteksi anti HBsAg

pada >95% pasien dewasa muda sehat setelah pemberian komplit 3

dosis.

Efektifitas sebesar 85-95% dalam mencegah infeksi HBV.

Efek samping utama

1. Nyeri sementara pada tempat suntikan pada 10-25%

2. Demam ringan dan singkat pada <3%

Booster tidak direkomendasikan walaupun setelah 15 tahun imunisasi

awal

Booster hanya untuk individu dengan imunokompremais jika titer

dibawah 10mU/ml

Peran imunoterapi untuk pasien hepatitis B kronik sedang dalam

penelitian

b. Dosis dan jadwal vaksinasi HBV, pemberian IM (deltoid) dosis dewasa untuk

dewasa, untuk bayi, anak sampai umur 19 tahun dengan dosis anak (1/2 dosis

dewasa), diulang pada 1 dan 6 bulan kemudian

c. Indikasi

Imunisasi universal untuk bayi baru lahir

Vaksinasi catch up untuk anak sampai umur 19 tahun (bila belum

divaksinasi)

Grup resiko tinggi: 1. Pasangan dan anggota keluarga yang kontak

dengan karier hepatitis B, 2. Pekerja kesehatan dan pekerja yang

terpapar darah, 3. IVDU, 4. Homoseksual dan biseksual pria, 5.

Individu dengan banyak pasangan seksual, 6. Resipien transfuse darah,

7. Pasien hemodialisis, 8. Sesama narapidana, 9. Individu dengan

penyakit hati yang sudah ada ( missal hepatitis C kronik).

2. Imunoprofilaksis pasca paparan dengan vaksin hepatitis B dan immunoglobulin

hepatitis B (HBIG)

Indikasi:

Kontak seksual dengan individu yang terinfeksi hepatitis akut:

o Dosis 0,04-0,07mL/kg HBIG sesegera mungkin stelah paparan

o Vaksin HBV pertama diberikan saat atau hari yang sama pada deltoid

sisi lain

12

o Vaksin kedua dan ketiga diberikan 1 dan 6 bulan kemudian

Neonates dari ibu yang diketahui mengidap HBsAg positif:

o Setengah mili liter HBIG diberikan dalam waktu 12 jam setelah lahir

dibagian anterolateral otot paha atas

o Vaksin HBV dengan dosis 5-10 ug, diberikan dalam waktu 12 jam pada

sisi lain, diulang pada 1 dan 6 bulan.

o Efektifitas perlindungan melampaui 95%

REKOMENDASI UMUM(1)

Pasien dapat dirawat jalan selama terjamin hidrasi dan intek kalori yang cukup

Tirah baring tidak lagi disarankan kecuali bila pasien mengalami kelelahan yang berat

Tidak ada diet yag spesifik atau suplemen yang memberikan hasil efektif

Protein dibatasi hanya pada pasien yang mengalami ensefalopati hepatik

Selama fase rekonvalesen diet tinggi protein dibutuhkan untuk proses penyembuhan

Alkohol harus dihindari dan pemakaian obat-obatan dibatasi

Obat-obat yang dimetabolisme di hati harus dihindari akan tetapi bila sangat

diperlukan dapat diberikan dengan penyesuaian dosis

Pasien diperiksa tiap minggu selama fase awal penyakit dan terus evaluasi sampai

sembuh

Harus terus dimonitor terhadap kejadian ensefalopati seperti kesadaran somnolen,

mengantuk dan asterisk

Masa protombin serum merupakan petanda yang baik untuk menilai dekompensasi

hati dan menentukan saat yang tepat untuk dikirim ke pusat transplantasi

Memonitoring konsentrasi transaminase serum tidak membantu dalam hal menilai

fungsi hati pada keadaan hepatitis fulminal karena konsentrasinya akan turun setelah

ada kerusakan sel hati massif

Anti mual muntah dapat membantu keluah mual dan muntah

Pasien yang menunjukan gejala hepatitis fluminal harus segera dikirim ke pusat

transplantasi

Transplantasi hati bisa merupakan prosedur penyelamtan hidup untuk pasien yang

mengalami dekompensasi setelah serangan akut hepatitis

Pasien dengan hepatitis akut tidak memerlukan perawatan isolasi

13

Orang yang merawat pasien hepatitis virus akut A dan E harus selalu mencuci tangan

dengan sabun dan air

Orang yang kontak erat dengan pasien hepatitis B akut seharusnya menerima vaksin

hepatitis B

DAFTAR PUSTAKA

1. Sudoyo, Aru W., dkk. 2006. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi IV, Jilid

1. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran

Universitas Indonesia.

14

2. Santiyoso A. Hepatitis virus akut. In: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I,

Simadibrata M, Setiati S, editors.Buku ajar ilmu penyakit dalam. Jilid I. Edisi

V. Jakarta: Interna Publishing; 2009

3. Soemohardjo S, Gunawan S. Hepatitis b kronik. In: Sudoyo AW, Setiyohadi

B, Alwi I, Simadibrata M, SetiatiS, editors. Buku ajar ilmu penyakit dalam.

Jilid I. Edisi V. Jakarta: Interna Publishing; 2009

4. Boyer N, Marcellin P. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis C.

Journal of Hepatology; 2000;32:98-11212.

5. Wedemeyer H, Manns MP. Epidemiology, pathogenesis and management of

hepatitis D: update andchallenges ahead.Nature Reviews Gastroenterology &

Hepatology; 2010 Jan; 7:31-40

15