farmakologi opioid pd ra

8/11/2019 Farmakologi Opioid Pd RA

1/37

1

Universitas Indonesia

BAB I

PENDAHULUAN

Bidang anestesi erat kaitanya dengan penatalaksanaan nyeri. Pasien dengan

nyeri yang dihadapi oleh seorang anestesiologis yaitu mulai dari pasien di kamar

operasi yang mengalami nyeri saat pembedahan, nyeri pasca bedah (nyeri akut)

dan nyeri kronik yang penatalaksanaannnya cukup sulit. Penatalaksaan nyeri akut

yang tidak baik dapat menyebabkan nyeri kronis yang penatalaksanaannya lebih

sulit.

Perkembangan penanganan nyeri tidak terlepas dari perkembangan

mengenai pemahaman terjadinya nyeri, perkembangan pengetahuan farmakologi

agen- agen yang dapat mengatasi nyeri dan perkembangan teknik teknik

anestesai. Mekanisme transmisi nyeri pada tahun 1645 dikemukakan oleh

Descrates. Ia mengemukakan bahwa impuls nyeri perifer ditransmisikan secara

langsung dari perifer ke otak oleh sistem hard-wired tanpa melalui perantara

modulasi apapun. Teori ini digunakan hingga akhirnya pada tahun 1965 Melzackdan Wall mengemukakan teorinya yaitu gate-control teory yang menyatakan

nyeri dapat dimodulasi atau gated pada sejumlah titik pada jalur nyeri.

Penelitian selanjutnya menunjukan kornu dorsalis (lamina II) korda spinalis

sebagai tempat penting dalam modulasi dan penatalaksanaan nyeri akut dan kronis

memakai pengetahuan ini untuk menghasilkan efek yang memuaskan. 1

Opioid yang sudah diketahui sejak lama sebagai penghilang nyeri telah

mengalami perkembangan pesat dalam penggunaannya seiring dengan semakin

deketahuinya mengenai mekanisme kerjanya. Sejak dikembangkannya teknik

anestesia regional yang menggunakan anestetik lokal didapatkan keuntungan

bahwa untuk mendapatkan analgesia tidak selalu dengan anestesia umum. Pada

awal 1900, Mata mengkombinasikan morfin dan kokain untuk injeksi

subarachnoid. Morfin ditambahkan sebagai usaha untuk memperpanjang kokain

dan menghasilkan sedasi. Hal ini tidak pernah dilakukan hingga pada tahun 1970

setelah dikemukakan mengenai reseptor opiat di korda spinalis penggunaan opioid


2/37

2


neuroaksial kembali menjadi rutin penggunannnya sebagai bagian anestesia

regional modern. 2

Transmisi nyeri di sistem saraf sentral dan perifer meliputi rangkaiankompleks neurotransmiter dan jalur yang tidak mudah diblok oleh satu jenis obat

atau teknik. Pengetahuan ini dapat membantu anestesiologis dalam tindakan

anestesia regional berupa: 1

Pemilihan ajuvan untuk anestetik lokal untuk mempercepat mula kerja,

memperpanjang efek, mengurangi dosis total yang diperlukan.

Agen yang dipakai dapat meningkatkan analgesia postoperatif tanpa

memperpanjang efek samping anestesi lokal. Agen yang digunakan terutama bekerja pada tempat perifer tanpa efek

sentral sehingga analgesia tercapai optimal sementara efek samping sistem

saraf pusat minimal.


3/37

3


BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

I. SEJARAH

Sejarah penggunaan medis opium dan morfin berawal ketika manusia

primitif saat mencoba berbagai tanaman untuk dipastikan dapat dimakan

menemukan beberapa dari yang dicoba dapat menghilangkan nyeri. Opium

berasal dari bahasa Yunani opos yang berarti jus . Efek farmakologi opium

didokumentasikan 500 tahun yang lalu dengan bangsa Sumeria menyebutkanpopy pada farmakopeia mereka dan menyebutnya HU GIL yang berarti

tanaman kesenangan. Ebers Papyrus, ditulis pada tahun 1552 SM, menjelaskan

formula Mesir kuno yang diantaranya mengandung opium. Scribonius Largus

dalam Compotiones Medicamentorum (40 M) menjelaskam metode mendapatkan

opium dan menyebutkan bahwa opium berasal dari kapsul bibit yang belum

matang dari tanaman popy. Sertuner mengisolasi unsur aktif dari opium pada

tahun 1805. Ia menyebutkan penemuannnya principium Somniferum . Pada tahun1817 ia menamakan morfin mengacu pada Morpheus, dewa mimpi Yunani.

Opium mengandung lebih dari 20 alkaloid yang berbeda. 3 Penemuan alkaloid

lainnya menyusul yaitu kodein ditemukan tahun 1832, papaverin pada tahun 1848,

dan penemuan opioid endogen pada tahun 1970. 3,4

Opioid merupakan obat pilihan untuk kebanyakan sindrom nyeri, tetapi obat

ini berkaitan dengan toleransi dan ketergantungan. Penelitian dilakukan untuk

menemukan opioid yang efektif yang tidak berpotensi terhadap ketergantungan. 4

Selain efek opioid yang menguntungkan, efek samping toksik dan potensi adiktif

obat ini telah lama diketahui. Analgesik opioid sintesis tanpa efek samping

dikembangkan, tetapi banyak opioid sintesis menyebabkan efek samping sama

seperti opioid alami. Penelitian mencari agonis opioid baru menghasilkan sintesis

antagonis opioid dan bentuk dengan gabungan sifat agonis/ antagonis yang

memperluas pilihan terapi dan sebagai alat penting mempelajari mekanisme aksi

opioid.3


4/37

4


Sejarah penggunaan opioid sebagai analgesia regional bermula pada tahun

1973, Pert dan Snyder, Terrenius, dan Simon, dkk secara terpisah, dan pada

kisaran waktu yang sama mengidentifikasikan reseptor opiat di SSP termasuk

korda spinalis. Pada tahun 1974-1975, Goldstein dan Hughes, dkk mengisolasikan

peptida mirip opioid endogen dari kelenjar talamus dan jaringan otak yang

disekresikan tubuh saat adanya njury atau stres fisik yang panjang. Pada tahun

1977, Yaksh dan Rudy mendemonstrasikan pemberian secara spinal narkotik

dosis rendah pada hewan yang tidak teranestesi menghasilkan analgesia selektif

yang kuat disebabkan aksi spinal langsung. Pada tahun 1979, Wang, dkk

menangani nyeri yang sulit diatasi yang disebabkan keganasan dengan morfin

intratekal. Pada tahun 1979, Behar, dkk dan Magora, dkk memperkenalkan

pemberian morfin epidural untuk meringankan nyeri akut dan kronis dan

mendemonstrasikan adanya morfin pada cairan serebrospinal setelah injeksi

epidural. 5,6

II. STRUKTUR KIMIA

Opiat yaitu setiap agen yang berasal dari opium (alkaloid). Opioid yaitu

setiap substansi baik endogen maupun eksogen dengan sifat seperti morfin.

Morfin adalah opioid prototipik dan merupakan standar yang menjadi

perbandingan semua opioid. 4 Morfin dapat disintesa tetapi lebih mudah

didapatkan dari opium. 7 Morfin dan derivatnya berefek seperti substansi natural

yaitu peptida opioid endogen. 4

Alkaloid opium dapat dibagi menjadi 2 kelas kimia yaitu phenanthren dan

benzilisoquinolin. Alkaloid phenantren utama yang berasal dari opium yaitu

morfin, kodein, thebain. Alkaloid benzilisoquinalin utama yang berasal dari

opium memiliki aktivitas opioid yang kurang. 7 Termasuk dalam golongan ini

papaverin (vasodilator, tidak bersifat analgesik) dan noskapin. 4,7

Ketiga cincin nukleus phenantren mengandung 14 atom karbon. Cincin

piperidin keempat mengandung nitrogen amin tertier dan muncul pada setiap

agonis opioid. Pada PH 7,4, nitrogen amin tertier sangat terionisasi membuat


5/37

5


molekul ini larut air. Hubungan yang sangat erat muncul antara struktur

stereokimia dan potensi opioid, dengan isomer levorotatori merupakan bentuk

yang paling aktif. 7

Morfin terdiri dari 5 sistem cincin. Struktur pentasiklik membentuk bentuk

T dengan cincin piperidin membentuk satu balok melintang dan cincin

aromatik terhidroksilasi terletak pada axis vertikal. Modifikasi pada kelompok

fungsional pada rangka menghasilkan opioid semisintetik, diasetilmorfin,

hidromorfon, oxymorphon, hydrocodone dan oxycodon. Opioid sintetik dibuat

dengan reduksi jumlah cincin yang menyatu pada struktur phenanthren. 4

III. KLASIFIKASI OPIOID

Terdapat 3 skema dalam klasifikasi opioid yaitu berdasarkan aksi intrinsik

pada reseptor, berdasarkan afinitas terhadap reseptor opioid, berdasarkan

bagaimana pembuatan opioid. Berdasarkan aksi intrinsik pada reseptor, opioid

diklasifikasikan sebagai agonis (morfin, kodein, metadon, fentanyl, dll), agonis

parsial (buphrenorphin), agonis/antagonis (butorphanol, nalbuphin, pentazocin,dezocin) dan antagonis (naloxon, naltrexon, cholecystokinin). 4

Berdasarkan afinitasnya terhadap reseptor opioid yaitu opioid lemah

(kodein, propoxyphen) dan opioid kuat. Berdasarkan pembuatan yaitu opioid

alami (morfin, kodein), semisintetik, sintetik. 4 Kelompok opioid sintetik yaitu

derivat morfin (levorphanol), derivat metadon, derivat benzomorphan

(pentazocin), derivat phenilpiperidin (meperidin, fentanyl). 7

IV. OPIOID ENDOGEN

Adalah neurotransmiter yang terlibat pada modulasi stimulus nyeri di SSP,

sebagai ligan endogen natural bagi berbagai tipe reseptor opiat dan pada peran

biologisnya menyerupai efek morfin. 5


6/37

6


Terdapat tiga famili peptida opioid yang berbeda secara genetik. (1) beta

endorphin yang hanya terbatas distribusinya pada korda spinalis; (2) enkefalin

yang merupakan pentapeptida yang teridentifikasi pertama kali di otak, tetapi juga

berlokasi di korda terutama di area lumbosakral; (3) kelompok dinorfin yang

banyak pada daerah servikal. 5

V. RESEPTOR OPIOID

Keberadaan reseptor opioid pertama kali dihipotesakan pada tahun 1954.

Menggunakan studi ikatan reseptor dan kloning, Martin dkk menunjukan adanya

tiga tipe reseptor utama dan penamaannya berdasarkan obat yang digunakan pada

studinya yaitu atau reseptor morfin, atau reseptor SKF -10047 dan atau

reseptor ketocyclazocine. Adanya reseptor (deferens) diperkenalkan oleh Lord,

dkk. Reseptor N/OFQ (ORL-1/ opioid receptor-like-1 ) dikloning pada tahun

1994. Digambarkan pula subtipe reseptor yaitu ( 1,2), ( 1,2), dan reseptor

( 1, 2, 3).4

Reseptor opioid terdistribusi di sistem saraf pusat (SSP), dan perifer.Reseptor terdistribusi sepanjang neuroaksis dengan kepadatan tertinggi di

nukleus kaudatus. Reseptor ini juga terdapat pada neokorteks, thalamus, nukleus

akumbens, hipokampus, amigdala, dan lapisan superfisial kornu dorsalis korda

spinalis. Tempat ikatan ligan reseptor spinal terutama berlokasi di presinap dari

ujung/ akhir nosiseptor aferen primer. Reseptor terutama dikenal dengan sifat

analgesik dan adiksi obat opioid. Morfin menghasilkan ikatan yang lebih kuat 50

kali terhadap reseptor dibandingkan dengan . Reseptor mengontrol berbagai

fungsi fisiologis termasuk nosisepsi, respirasi, kardiovaskular, transit usus,

feeding , belajar dan memori, aktivitas lokomotor, termoregulasi, sekresi hormon,

fungsi imun. 4

Reseptor lebih terbatas distribusinya di SSP, yaitu pada bulbus olfaktori,

kaudatus, putamen, neokorteks, nukleus akumbens, thalamus, hipotalamus, batang

otak. Reseptor ini terlibat dalam analgesia, integrasi motorik, fungsi kognitif,


7/37

7


perilaku pengendalian mood , motilitas gastrointestinal, olfaksi dan respirasi.

Aktivasi reseptor menghasilkan analgesia spinal tanpa disertai depresi nafas. 4

Reseptor meliputi regulasi nosisepsi, diuresis, feeding , fungsi imun, fungsineuroendokrin, dan kemungkinan termoregulasi. Diuresis akibat inhibisi

pelepasan hormon antidiuretik. Pemberian agonis pada korda spinalis

menghasilkan fasilitasi dan inhibisi respon nosiseptif yang dipicu serabut C.

Aktivasi reseptor menyebabkan analg esia spinal, disforia, sedasi tanpa disertai

depresi nafas. 4

Tabel 2.1 Reseptor Opioid dan Efek Klinisnya 4

Reseptor Efek

MuMu 1 Analgesia supraspinalMu 2 Analgesia spinal, depresi nafas, melambatkan transit gaster,

Pruritus, nausea, vomitus, kebanyakan efek kardiovaskular,Ketergantungan fisik, euphoria

KappaK1 Analgesia spinal, diuresis, sedasi, miosisK2 Potensi lemah untuk ketergantunganK3 Analgesia supraspinalDelta Modulasi aktifitas reseptor mu, analgesia spinalSigma Tidak bersifat analgesia, disforia, hipertonia, stimulasi

respirasi dan vasomotor, midriasis __________________________________________________________________


8/37

8


Gambar 2.1. Reseptor opioid. Reseptor opioid ditemukan di membran sel pada

sistem saraf (neuron) dan dengan distribusi unik dan memiliki efek yang berbeda. 8

VI. MEKANISME AKSI

Pemberian opioid secara neuroaksial telah banyak dilakukan baik secara

intratekal atau epidural. Opioid lipofilik (paling umum fentanyl) diberikan sebagai

tambahan pada anestetik lokal untuk menambah efikasi anestesia spinal,

sedangkan opioid hidrofilik (paling umum morfin) diberikan pada ruang intratekal

atau epidural untuk memberikan analgesia postoperatif. Opioid umum diberikan

pada ruang epidural sebagai agen tunggal untuk analgesia postoperatif atau untuk

menambah efikasi infusan anestetik lokal epidural kontinus sebagai usaha untuk

mengurangi kebutuhan anestetik lokal dan efek sampingnya. Alasan pemberian

opioid pada anestesia neuroaksial yaitu untuk menghasilkan analgesia yang

dimediasi selektif secara spinal dengan berinteraksinya dengan reseptor opioid di

kornu dorsalis korda spinalis, dan selanjutnya meminimalisasi efek supraspinal

yang dibatasi dosis ( misal depresi pernapasan, sedasi, dan nausea) yang terjadi

ketika opioid diberikan secara sistemik mencapai tempat reseptor opioid di batang

otak. 9

VI. 1 SPINAL OPIOID

Secara spesifik reseptor opioid terletak terutama di dalam subtansia

grisea dari substansia gelatinosa. Opioid intratekal secara selektif memblok
http://2.bp.blogspot.com/-3b3VyZWltCA/TZg8Z0QYB7I/AAAAAAAAAIQ/fJCAO_oimqo/s1600/opioid+receptors.jpg


9/37

9


transmisi stimulus nosiseptif aferen dari serabut A dan C dengan berikatan

dengan reseptor opioid presinap dan postsinap tanpa mempengaruhi akson-

akson akar dorsalis ataupun somatosensory evoked potential . Pada presinap,

memberikan efek pelepasan adenosine spinal yang merupakan mediator

penting spesifik untuk analgesia yang dimediasi secara spinal. Pada ikatan

di presinap juga terjadi penghambatan influx Ca 2+ dan penghambatan

pelepasan glutamate dan neuropeptida (seperti substansi P) dari akhir aferen

primer. Pada postsinap, opioid meningkatkan konduktansi K +,

hiperpolarisasi keatas saraf- saraf second order tanpa efek pada

somatosensory atau motor evoked potential .9,10

a. b.

Gambar 2.2.a. Kornu dorsalis. Hubungan antara serat sensoris aferen dan neuronkorda spinalis ditunjukan dalam kornu dorsalis.

Gambar 2.2.b. Reseptor opioid. Daerah di korda spinalis dan otak dimana

reseptor opioid tipe ditemukan meliputi subs tansia gelatinosa, formasi retikular,

hipotalamus, thalamus dan korteks. Daerah ini tumpang tindih dengan daerah

tempat persepsi nyeri. Daerah tempat persepsi nyeri ditunjukan dengan warna

abu-abu, sedangkan reseptor opioid ditunjukan dengan warna biru. 11

Kontras dengan anestesi lokal pada spinal yang memblok konduksi

nyeri pada membran akson serabut dan jalur saraf, opioid untuk efektif

harus mencapai reseptor spesifiknya yang berlokasi di saraf-saraf korda

spinalis. Aksi spinal opioid sangat berkaitan dengan konsep interaksi obat-

reseptor dan anatomofisiologi berbagai sistem reseptor opiat dan populasi

peptid endogen.5
http://www.georgiapainphysicians.com/downloads/m1_slides/12.%20opioid%20receptors.jpghttp://www.georgiapainphysicians.com/downloads/m1_slides/5.%20Dorsal%20horn.jpghttp://www.georgiapainphysicians.com/downloads/m1_slides/12.%20opioid%20receptors.jpghttp://www.georgiapainphysicians.com/downloads/m1_slides/5.%20Dorsal%20horn.jpg


10/37


11/37

11


Gambar 2.4. Mekanisme aksi analgesi opiod. 13

Analgesia spinal didapatkan melalui difusi meningen spinal kedalam

cairan serebrospinal (CSS). Begitu terdapat didalam CSS opioid berinteraksi

dengan reseptor opioid spinal yang berlokasi di Lamina II kornu dorsalis

korda spinalis dan menghasilkan antinosisepsi melalui reduksi pelepasan

neurotransmitter aferen presinap dan hiperpolarisasi neuron-neuron kornu

dorsalis postsinap.6,10

VI.3 PERINEURAL OPIOID

Terdapat sedikit bukti akan keuntungan penambahan opioid pada

anestetik lokal pada blok saraf perifer. Saat inflamasi, reseptor opioid

terdapat pada serabut saraf perifer dan sel imun. Opioid endogen dilepaskan

dari sel ini dan mengimbangi peningkatan status nosiseptif yang disebabkaninflamasi. Reseptor opioid yang ditemukan pada serabut aferen primer

berasal dari ganglion akar dorsalis ke tempat inflamasi. Ketika reseptor

opioid melakukan transport di dalam akson, reseptor tersebut tidak mudah

dicapai oleh agonis opioid. 1

Studi yang dilakukan Christoph Stein, dkk di Berlin menunjukan

kemampuan sistem imun untuk menghantarkan opioid endogen dan
http://1.bp.blogspot.com/-cF0jPvDF55w/TZg8s9w7_BI/AAAAAAAAAIY/OuzTjMEitxo/s1600/opioid+mechanism.jpg


12/37

12


kemampuan inflamasi menstimulasi pergerakan reseptor opioid ke tempat

injury yang memungkinkan terjadinya antinosisept if. Ternyata

perubahan ini tidak terjadi segera setelah injury dan dapat mencapai

hingga 96 jam. 1,3

VII. FARMAKOKINETIK

Farmakokinetik adalah studi mengenai nasib obat dalam tubuh (apa yang

tubuh lakukan terhadap obat), termasuk absorpsi, distribusi, biotransformasi/

metabolism, eliminasi. Golongan opioid memiliki farmakodinamik yang mirip

tetapi sifat kinetik yang sangat berbeda. 4

Absorpsi

Absorbsi mengacu pada kecepatan dan jumlah obat yang dipindahkan dari

tempat pemberian. Proses ini dipengaruhi oleh bentuk dan ukuran molekul obat,

konstanta ionisasi, kelarutan dalam lemak, dan sifat psikokimia membran yang

harus dilewati. 4

Pada anestesia regional pemberian opioid melalui intratekal atau epidural.

Pemberian opioid melalui jalur ini memberikan keuntungan berupa dihasilkannya

analgesia dengan dosis yang relatif rendah. 4 Sebagai perbandingan, morfin yang

diberikan secara epidural yaitu sebesar 10% dan intratekal sebesar 1% dari dosis

parenteral. 17

Mekanisme analgesia yang dihasilkan morfin secara epidural adalah

bimodal dan sinergistik. Saat 20 menit pertama, morfin yang diabsorbsi melalui

pembuluh darah mengaktivasi sistem penghambatan menurun kemudian begitu

konsentrasi morfin dalam cairan serebrospinal meningkat terjadi pengaktivan

reseptor korda spinalis. 4

Distribusi

Agar opioid yang diberikan lewat epidural menghasilkan analgesia spinal,

opioid harus keluar dari rongga epidural untuk mencapai tempat aksinya di kornu


13/37

13


dorsalis korda spinalis. Dua struktur penting yang menentukan distribusi dari

rongga epidural ke intratekal yaitu lemak epidural dan pleksus venosus epidural.

Opioid sangat lipofilik (fentanyl dan sulfentanil) sangat terdistribusi di dalam

lemak epidural yang menyebabkan tidak tersedia untuk terdistribusi ke rongga

intratekal. Lapisan dalam duramater mengandung jaringan kaya kapiler yang

mengalir ke pleksus venosus epidural. Obat yang berdifusi kedalam jaringan

epidural (misal lemak epidural dan duramater) berpotensi terabsorbsi dan

dibersihkan dari rongga epidural melalui kapiler menuju pleksus venosus

epidural. 9

Suatu studi menunjukan adanya hubungan linier yang kuat antara

peningkatan kelarutan dalam lemak dengan mean residence time di rongga

epidural dan terminal elimination half life . Perbedaan dalam kelarutan dalam

lemak ditentukan oleh perbedaan dalam seberapa besar opioid terpecah/ terpartisi

di dalam lemak epidural. Konsentrasi opioid di lemak epidural menunjukan

hubungan linier dengan kelarutan dalam lemak. Fentanyl dan sulfentanil lebih

lama terdapat dalam rongga epidural karena peningkatan proses sekuestrasi di

dalam lemak epidural menyebabkan distribusi kembali yang lama ke rongga

epidural menghasilkan peningkatan mean residence di rongga epidural dan

lipofilik opioid memiliki konsetrasi yang rendah di CSS. 9

Pada pemberian spinal besarnya ambilan opioid intratekal dari CSS ke

dalam jaringan neuronal korda spinalis dan batang otak juga ditentukan terutama

oleh kelarutan dalam lipid. Korda spinalis terdiri dari substansia grisea yang

dikelilingi substansia alba. Substansia alba terutama terdiri dari membran akson

yang dilapisi lapisan-lapisan myelin kaya lemak. Sifat psikokimia berbagai opioidmenentukan bioavailibilitas untuk mencapai reseptor opioid. Opioid lipofilik akan

lebih terdistribusi di dalam substansia alba. Studi pada binatang dengan radiolabel

terhadap morfin, dihidromorfon dan fentanyl yang diberikan ke CSS ventrikel

lateral kelinci menunjukan morfin dan hidromorfon berpenetrasi lebih dalam pada

jaringan SSP dibandingkan fentanyl. Lebih penting lagi, morfin dan hidromorfon

lebih terdistribusi di dalam substansia grisea sedangkan fentanyl lebih

terakumulasi di substansia alba. 9


14/37

14


Volume of distribution di korda spinalis (V cord ) mewakili opioid di ruang

ekstraselular yang tidak terikat, bebas berdifusi. V cord meningkat pada opioid yang

tidak spesifik terikat dengan kompartemen jaringan (myelin) karena opioid yang

terikat tidak tersedia untuk reseptor opiod. Karena kelarutan dalam lemak

merupakan faktor yang mempengaruhi seberapa besarnya terjadi ikatan sehingga

Vcord berbanding lurus dengan koefisien partitisi dengan morfin memiliki V cord

paling kecil dan sulfentanil memiliki V cord paling besar. Opioid lipofilik yang

diberikan secara intratekal ataupun epidural menunjukan terbatasnya aksi spinal

selektif. 9

Tabel 2. 2. Sifat Psikokimia Opioid untuk Anestesia Spinal dan Epidural

%Ikatan protein pKa %Terionisasi (pada pH 7,4)Koefision Partitisi

(Kelarutan dalam lemak)

Morfin 35 7.9 76 1.4

Alfentanil 92 6.5 11 128

Fentanyl 84 8.4 91 8600

Sulfentanil 93 8 80 1778

Opioid hidrofilik yang diberikan secara epidural, setelah terjadi penetrasi

membran duramater dan memasuki CSS akan bertahan di CSS untuk

menghasilkan analgesia spinal dan menyebar ke arah rostal di dalam CSS untuk

beraksi di batang otak. Opioid yang diberikan pada rongga epidural akan

mengalami difusi ke dalam jaringan sekitarnya termasuk lemak epidural dan vena-

vena. Opioid yang masuk ke dalam lemak tidak lagi dapat berikatan dengan

reseptor opioid sehingga tidak dapat memberikan efek analgesia. 10

Setelah masuk sirkulasi, opioid terdistribusi di dalam tubuh. Distribusi

terjadi dalam 2 fase: fase awal dan fase kedua. Pada fase awal obat terdistribusi ke

jaringan kaya perfusi seperti jantung, hepar, ginjal, otak. Pada fase kedua terjadi

difusi lambat ke daerah dengan perfusi yang lebih kurang seperti otot, lemak,

rongga perut, kulit. 4

Volume of distribution adalah jumlah obat didistribusikan di dalam tubuh

(perhitungannya adalah jumlah obat di plasma dibagi oleh konsentrasi plasma).


15/37

15


Distribusi menentukan mula kerja. Obat yang mudah berdifusi yang aksinya pada

organ yang mudah terdifusi akan menghasilkan mula kerja yang sangat cepat.

Obat tidak terionisasi dan tidak terikat adalah mudah terdifusi dan obat ini

meninggalkan sirkulasi untuk terdistribusi. 4

Obat sangat terikat protein adalah terdifusi lemah dan memiliki volume of

distribution yang kecil. Obat tidak larut lemak lemah terdifusi dan juga memiliki

volume of distribution yang kecil, dan sebaliknya. Pengukuran kekuatan asam

(pKa) menentukan sifat terionisasi atau tidak terionisasi pada pH tertentu. Potensi

opioid tergantung sifatnya yang tidak terikat, tidak terionisasi dari opioid yang

larut lemak dalam berdifusi melewati membran untuk mencapai reseptor. Hal ini

menjelaskan potensi yang lebih besar dari fentanyl dan sulfentanil dibandingkan

dengan morfin. 4

Tabel 2.3. Perbandingan potensi Opioid 14

Agonis opioid dan perbandingan potensinya

Obat Potensi Relatif

Morfin 1

Meperidin 0.1

Fentanyl 75-125

Sufentanil 500-1000

Alfentanil 10-25

Remifentanil 250

Potensi atau efek analgesia dapat dikoreksi dengan mengatur dosis akhir.

Efek klinis opioid sangat lipofilik ditentukan oleh volume of distribution

(koefisien partisi jaringan:darah). Semakin besar volume of distribution , semakin

kecil konsentrasi obat dalam plasma. 4


16/37

16


Metabolisme

Opioid terkonjugasi di hepar dengan asam glukoronat untuk membentuk

glukoronida opioid yang akan diekskresikan lewat ginjal. Beberapa opioid alamidan semisintetik dimetabolisme oleh sitokrom P 450 . Derivat phenilpiperidin

mengalami metabolisme oksidatif. Demetilasi N sebuah jalur minor untuk

metabolism opioid. 4

Ekskresi

Ginjal membuang kebanyakan metabolit polar dan sebagian kecil

diekskresikan dalam bentuk yang tidak berubah. Konjugat glukoronid juga

diekskresikan lewat empedu dan mengalami sirkulasi enterohepatik. 4

Gambar 6. Model farmakokinetik pemberian obat spinal.15

INJECTION

ELIMINATION

epiduralfat

epiduralspace

meninges cerebralCSF

spinalCSF

epidural venous

draina espinal

cordbrain

centralcompartment

systemicdistribution

systemicdistribution


17/37

17


VIII. FARMAKODINAMIK

Sifat psikokimia berbagai opioid tidak hanya menentukan mekanisme

primer (spinal Vs supraspinal) tetapi juga potensinya, mula kerja, durasi kerja danefek samping. Perbedaan utama yang mempengaruhi potensi, lama kerja analgesia

dan efek samping ditentukan oleh kecepatan redistribusi ke tempat opioid

dibatang otak dan mekanisme suatu opioid mencapai tempat di batang otak. 9

ANALGESIA

Efek analgesi opioid menyerupai aksi opioid endogen. Opioid yang sering

digunakan menghasilkan analgesia dengan berikatan deng an reseptor .

Penggunaan klinis agonis terbatas karena tidak dapat menembus sawar darah

otak. Efek analgesi morfin akibat dihambatnya transmisi keatas informasi

nosiseptif dari kornu dorsalis korda spinalis dan diaktifkannya jalur

penghambatan kebawah. Aksi opioid pada sistem limbik mengubah respon

emosional terhadap nyeri sehingga membuat nyeri tersebut dapat ditoleransi.

Agonis opioid memiliki efek analgesik perifer. 4

Beberapa opioid (meperidin, metadon, ketobemidon dandekstropropoksifen) memiliki efek antihiperalgesik dan antialodinik dengan

sifatnya sebagai antagonis N-metil-D-aspartat (NMDA). Studi preklinik

menunjukan antagonis reseptor NMDA mencegah munculnya toleransi terhadap

morfin. 4

Analgesia opioid regional adalah kondisi yang didapatkan ketika sejumlah

kecil narkotik eksogen atau ligan opioid endogen diberikan kedalam ruang

intratekal atau epidural. Efeknya reversibel dan langsung ditujukan pada neuron-

neuron korda spinalis di Lamina Rexe I-II dan V kornu dorsalis yang diketahui

kaya akan tempat ikatan opioid. Pada nyeri kanker, pemberian opioid secara

spinal dapat sebagai penanganan yang agresif pada pain emergencies yang

tidak dapat dikontrol secara cepat dengan modalitas penanganan nyeri kanker

lainnya. 5,6


18/37

18


Profil analgesi opioid yang diberikan secara neuroaksial terutama tergantung

pada derajat lipofilisitas dan hidrofilisitas agen opioid. Mula kerja analgesia

berkaitan dengan lipofilisitas. Faktor yang menentukan durasi aksi opioid spinal

yaitu lipofilisitas, afinitas terhadap reseptor, aktivitas agonis instrinstik opioid,

kecepatan terlepasnya dari tempat ikatan di korda spinalis, dan berpindahnya

opioid melalui sirkulasi di korda spinalis. Opioid hidrofilik seperti morfin dan

hidromorfon menghasilkan durasi analgesi yang lebih panjang dibandingkan

dengan opioid lipofilik seperti fentanyl atau sulfentanil. Injeksi intratekal tungal

opioid hidrofilik seperti morfin memberikan analgesia postoperatif selama 12-18

jam. 4

Opioid epidural menghasilkan analgesia tidak didominasi melalui

mekanisme spinal. Diduga opioid lipofilik (terutama jika diberikan secara

kontinus infusan) akan menghasilkan analgesia terutama oleh pengambilan

sistemik dan redistribusi opioid lipofilik ke reseptor opioid di batang otak.

Sedangkan jelas bahwa tempat utama aksi analgesik opioid hirofilik yaitu secara

selektif pada spinal. 4

Karena dosis yang lebih tinggi diperlukan pada pemberian opioid epiduraluntuk menghasilkan analgesia, terjadi efek samping sistemik yang sedikit lebih

besar pada rute pemberian ini. Dosis equianalgesic opioid antara epidural dan

spinal yaitu 10:1. 6

DEPRESI NAFAS

Semua agonis menghasilkan depresi nafas tergantung dosis. Mekanisme

terjadinya depresi nafas dengan menurunkan respon pusat pernafasan di batang

otak terhadap karbondioksida. . Terjadi pula depresi pusat nafas di pons dan

medulla yang terlibat dalam regulasi irama respirasi. Terdapat peningkatan CO 2

sisa dan pergeseran ke kanan kurva respon CO 2.4

Karakteristik depresi nafas yang disebabkan agonis reseptor yaitu

menurunnya laju nafas. Nyeri merupakan antagonis yang efektif terhadap efek

depresi nafas akibat opioid. Agonis reseptor menghasilkan efek depresi nafas


19/37

19


yang lebih ringan meskipun diberikan dalam dosis besar. Opioid antagonis dan

agonis opioid parsial digunakan untuk mengembalikan efek depresi nafas. 4

Pada pemberian opioid intratekal dan epidural, risiko depresi nafastergantung dosis. 9,10 Depresi nafas juga terjadi meskipun dengan dosis yang lebih

kecil pada kondisi yang jarang. Insidens depresi nafas pada opioid kurang dari 1%

tergantung rute pemberian obat. Insiden depresi nafas pada pemberian opioid

epidural dilaporkan 0,1% - 0,9%. Insiden depresi nafas pada pemberian opioid

epidural (jika dosis yang digunakan tepat) baik injeksi tunggal ataupun infusan

kontinus tidak lebih tinggi dibanding yang terjadi pada pemberian opioid

sistemik. 10

Obat lipofilik seperti fentanyl tidak terlalu menyebar setelah pemberian

intratekal, tetapi obat hidrofilik seperti morfin dapat menyebar kearah rostral dan

dapat menyebabkan depresi nafas tertunda. Hal ini juga terjadi setelah pemberian

epidural. 4 Pada pemberian epidural, opioid lipofilik relatif cepat pembersihannya

di cairan serebrospinal (CSS) sehingga mengurangi berkembangnya depresi nafas

tertunda. 10

Lamanya waktu menetap di CSS merupakan mekanisme penyebaran sefalad

ke batang otak melalui migrasi CSS dan risiko depresi nafas tertunda. 9 Faktor-

faktor yang mengkontribusi terjadinya terjadinya depresi nafas setelah pemberian

opioid intratekal: keadaan opioid- nave , pemberian bersama dengan opioid atau

sedatif sistemik, meningkatnya umur, obstructive sleep apnea . Faktor yang

meningkatkan risiko terjadi depresi nafas pada pemberian opioid epidural yaitu

pembedahan toraks, adanya komorbid, meningkatnya umur, keadaan opioid- nave ,

dan pemberian bersama dengan opioid atau sedatif sistemik. 10

PRURITUS

Pruritus akibat pemberian opioid intratekal dan epidural akibat migrasi ke

sefalad dari obat dan interaksinya dengan reseptor opioid di nukleus trigeminal

yang berlokasi di superfisial dari medulla, berkaitan dengan aktivasi itch-

center . Gatal tidak berkaitan dengan histamin ataupun absorpsi sistemik obat.

Pruritus yang dihasilkan tidak berkaitan dengan pelepasan histamin perifer.


20/37

20


Kejadiannya pada pemberian opioid intratekal dilaporkan dari berbagai tempat

berkisar dari 20% - 100% pada berbagai studi dan tergantung dosis sedangkan

pada pemberian opioid epidural sebesar 60 % dibandingkan dengan pemberian

opioid secara sistemik yaitu 15% - 18%. Tidak jelas apakah pruritus akibat

pemberian opioid epidural tergantung dosis. 10

MUAL MUNTAH

Kejadian mual terjadi pada kisaran 20% - 40 % pada pasien yang

mendapatkan opioid intratekal, 20%-50% setelah pemberian dosis tunggal opioid

epidural, dan 45%- 80% pada pemberian opioid epidural infusan kontinus.

Terjadinya mual muntah setelah pemberian opioid epidural tergantung dosis. 10

Mual terjadi biasanya dalam waktu 4 jam setelah injeksi intratekal.

Mekanisme terjadinya mual akibat migrasi obat ke sefalad dan interaksinya

dengan reseptor opioid di area postrema dan chemotactic trigger zone pada

medulla. 10

Terdapat pula komponen vestibular untuk terjadinya nausea. Terhambatnya

transit gaster juga berpengaruh terhadap terjadinya mual akibat opioid.4

RETENSI URIN

Kejadian retensi urin pada intratekal opioid lebih sering terjadi

dibandingkan intravena opioid pada dosis yang sama. Retensi urin akibat opioid

intratekal tidak tergantung dosis, dan lebih sering kejadiannya pada penggunaan

morfin. Mekanisme terjadinya berkaitan dengan inhibisi persarafan sistem saraf

parasimpatik sakralis yang diinduksi oleh reseptor opioid sehingga menghasilkan

relaksasi detrusor dan peningkatan kapasitas buli. Pada opioid epidural, kejadian

retensi urin akibat aktivasi reseptor opioid spinal dan terjadi mekanisme yang

sama seperti yang terjadi pada opioid intratekal. Kejadiannya pada opioid epidural

70%-80% jauh lebih tinggi dibandingkan dengan opioid sistemik yaitu 18% dan

tampaknya kejadiannya tidak tergantung dosis. 10


21/37

21


SEDASI

Merupakan efek samping yang terjadi tergantung dosis pada semua opioid

yang diberikan intratekal. Tidak ada data mengenai perbedaan tingkat sedasiakibat pemberian opioid dari rute intratekal, epidural, ataupun intravena, namun

tampaknya kejadiannya umumnya berkaitan dengan rute pemberian. Insiden

sedasi lebih tinggi pada sulfentanil dibandingkan opioid lainnya. 10

PERUBAHAN M OOD

Opioid menghasilkan euforia, damai, lega/puas. Euforia dimediasi reseptor

. Aktifasi reseptor menyebabkan disforia. Jalur dopaminergik terutama yang

melibatkan nukleus akumbens berperan pada efek obat yang memberikan rasa

nyaman. Efek agonis opioid pada ikatannya dengan dan member ketenangan

sedangkan pada ikatannya dengan sebaliknya. Konsentrasi tinggi reseptor opioid

dan saraf noradrenergik yang terdapat pada lokus ceruleus berperan pada perasaan

panik, waspada, takut dan cemas. Opioid endogen maupun eksogen menghambat

aktifitas neural di lokus ceruleus. Pada dosis tinggi opioid menyebakan tidur

terlihat pada pergantian gelombang cepat menjadi gelombang lambat pada

elektroensefalogram. 4

ANTITUSIF

Efek ini akibat depresi pusat batuk di medulla. 4

MIOSIS

Miosis akibat stimulasi nucleus Edinger-Westphal dari saraf okulomotor. 4

KONVULSI

Konvulsi terjadi karena stimulasi saraf-saraf terutama di sel piramidal

hipokampus. Metabolit morfin -3- glukoronida berperan pada munculnya

gambaran spiking dan epileptiform pada EEG. Normeperidin (metabolit

meperidin) dan norpropoxyphene (metabolit propoxyphene) diketahui

menyebabkan eksitasi SSP. 4


22/37

22


KEKAKUAN OTOT

Diduga mekanisme terjadinya kekakuan otot terjadi karena mekanisme

sentral yang berlokasi di striatum dimana diketahui kaya akan tempat ikatanopioid. Dosis tinggi dan injeksi cepat opioid intravena terkenal dapat

menyebabkan kekakuan otot terutama pada populasi tua (>60 tahun). Kekakuan

otot striatal digambarkan sebagai peningkatan tonus otot yang semakin

berkembang. Hal ini terutama melibatkan otot toraks, abomen sehingga disebut

wooden che st yang menggangu ventilasi. 4

SISTEM KARDIOVASKULAR

Opioid menyebabkan bradikardia yang tergantung dosis dengan

meningkatkan stimulasi vagal yang dimediasi secara sentral. Meperidine

menghasilkan takikardia karena strukturnya yang mirip dengan atropine. Morfin

dan beberapa opioid lainnya (meperidin dan kodein) memprovokasi pelepasan

histamin yang menjadi penyebab utama dalam terjadinya hipotensi. Nalokson

tidak menghambat pelepasan histamin yang disebabkan opioid. 4

TRAKTUS GASTROINTESTINAL

Meskipun opioid dalam dosis kecil dapat menurunkan motilitas gaster dan

memperpanjang waktu pengosongan gaster. Efek gastrointestinal opioid terutama

dimediasi oleh reseptor dan di usus. Opioid menyebabkan kontriksi pada

sphincter oddi dan meningkatkan tekanan duktus biliaris komunis. 4

Depresi nafas tertunda diduga disebabkan sirkulasi enteroenterosistemik

opioid. Puncak kedua dapat dilihat pada grafik konsentrasi-waktu dalam plasma

pada studi farmakokinetik opioid yang lebih larut lemak. Hal ini diduga karena

absorbsi opioid pertama dimurnikan oleh asam lambung kemudian diabsorbsi

dari usus halus. 4

KULIT

Morfin dalam dosis terapetik menyebabkan dilatasi pembuluh darah kulit.

Hal ini merupakan bagian pelepasan histamin dan penurunan resistensi vaskular


23/37

23


perifer. Kulit daerah muka, leher, dan dada bagian atas menjadi kemerahan.

Morfin dan meperidin merangsang pelepasan histamin yang menyebabkan

urtikaria di tempat penyuntikannya. Ini tidak diatasi dengan nalokson.

Oxymorphone, metadon, fentanyl dan sulfentanil tidak berkaitan dengan plepasan

histamin. 4

Pruritus efek samping penggunaan opioid dan paling sering pada

penggunaan opioid intratekal. Efek ini muncul dimediasi oleh neuron kornu

dorsalis dan diatasi oleh nalokson. 4

SISTEM IMUN

Morfin mengubah sejumlah sel-sel imunokompeten matang yang terlibat

dalam respon imun dimediasi-sel dan humoral. Individu yang terpapar terapi

opioid untuk manajemen nyeri atau mereka dengan pemeliharaan dengan metadon

tidak menunjukan penekanan sistem imun. Pada pencandu heroin terjadi

perubahan dan gangguan sistem imun dan menunjukan prevalensi penyakit infeksi

yang tinggi dibandingkan dengan yang tidak tercandu. 4

TOLERANSI

Merupakan fenomena dimana paparan terhadap obat menyebabkan

pengurangan efek atau kebutuhan akan dosis obat yang lebih tinggi untuk

mempertahankan efek. Toleransi dapat alami (genetik) atau didapat. Terdapat 3

tipe toleransi yang didapat, yaitu farmakokinetik, farmakodinamik dan learned .

Toleransi farmakokinetik akibat perubahan pada metabolisme dan distribusi obat

setelah pemberian yang berulang-ulang (misal induksi enzim). Toleransi

farmakodinamik berasal dari perubahan adaptif (misal perubahan pada densitas

reseptor yang diinduksi obat). Toleransi learned adalah hasil mekanisme

kompensasi yang dipelajari ( learned ).4

Toleransi jangka pendek kemungkinan melibatkan fosforilasi reseptor dan

melalui protein kinase C. Toleransi jangka panjang akibat peningkatan aktifitas

adenilat siklase, suatu counter regulation untuk menurunkan kadar cyclic AMP

yang terlihat s etelah pemberian opioid akut. Pada toleransi opioid decoupling


24/37

24


fungsional dari reseptor opioid akibat mekanisme seluler yang diatur protein G

terjadi sehingga menyebabkan regulasi menurun ( down regulation ) opioid

endogen dan/atau reseptor opioid dan perubahan tingkah laku. Antagonis NMDA

dapat memblok toleransi antinosiseptif terhadap morfin 4

ADIKSI DAN KETERGANTUNGAN FISIK

World health Organization mendefinisikan adiksi sebagai state, psychic

and sometimes also physical, resulting from the interactions between a living

organism and a drug, characterized by a behavioral and other responses that

always include a compulsion to take the drug on continuous or periodic basis in

order to experience its psychic effects, and sometimes to avoid the discomfort ofits absence . Ketergantungan fisik didefinisikan sebagai potensi untuk terjadinya

sindrom penghentian obat ( abstinence ) atau lepas obat ( withdrawl ) setelah

pengurangan, penghentian dosis obat mendadak atau pemberian obat antagonis

atau agonis-antagonis. 4

Sistem dopamin mesolimbik berperan pada efek rewarddari obat yang

menyebabkan penyalahgunaan seperti opioid dan opioid endogen berperan pada

mekanisme adaptif yang menyertai. Agonis opioid pada reseptor dan bersifat

rewarding (menyenangkan), sedangkan agonis pada reseptor aversive

(efek tidak mengenakan). Sistem mesolimbik dopaminergik yang berasal dari area

tegmental ventral midbrain memberikan efek menyenangkan pada penggunaan

opioid. Pelepasan dopamin di nukleus akumbens berasal dari kontrol tonik sistem

opioid yang berlawanan yaitu aktivitas reseptor (dan kemungkinan reseptor )

yang berasal dari area tegmental ventral yang meningkatkan dan aktivitas reseptor

(berasal dari nukleus akumbens) yang m enurunkan aktivitas basal sistem

reward mesolimbik. 4


25/37

25


IX. AGEN OPIOID YANG DIGUNAKAN SECARA NEUROAKSIAL

Opioid yang boleh diberikan secara neuroaksial harus bebas bahan

pengawet. Opioid lain selain morfin dapat digunakan intratekal atau epidural yaitufentanyl, sulfentanil, meperidin, metadon, hydromorfon. 5,10 Remifentanil tidak

dapat diberikan intratekal karena disiapkannya dengan glisin dimana dapat

menyebabkan paralisis motor temporer. 4 Meperidin merupakan satu-satunya

opioid yang memiliki sifat anestetik lokal pada dosis klinis. Meperidin tidak

seperti opioid lain dapat digunakan tunggal untuk menghasilkan analgesia pada

pembedahan. 18

Keuntungan opioid intratekal terletak pada tidak adanya blok simpatik danhipotensi postural, cenderung lebih mudahnya ambulasi pada pasien, dan

terhindarnya kolaps kardiovaskular atau konvulsi dimana hal ini merupakan

komplikasi mayor blok anestesi lokal. Pemberian opioid spinal juga dapat

memberikan efek analgesia, sama seperti obat anestesi lokal, tanpa menggangu

fungsi motorik. 6,10,16

Analgesia pada neuroaksial opioid tergantung dosis dan spesifik untuk nyeri

viseral dibandingkan somatik. 7 Meskipun opioid intraspinal tunggal dapat

menghasilkan analgesia yang baik, banyak pasien mengalami efek samping yang

tergantung dosis yang signifikan, terutama dengan opioid larut lemak. Ketika

larutan anestesi lokal dikombinasikan dengan opioid terjadi sinergi yang

signifikan. 16

Efek samping pada neuroaksial opioid dapat dimediasi secara sistemik atau

sentral. Karena ruang epidural sangat kaya vaskularisasi, setiap obat yang melalui

rute ini memasuki sirkulasi sitemik. Efek samping paling sering pada opioid

neuroaksial berupa pruritus, nausea, vomitus, somnolen, retensi urin, dan depresi

nafas. Efek samping sistemik pada pemberian opioid epidural pada dosis yang

cukup besar sama seperti pemberian intravena. 4,6


26/37

26


A. MORFIN

Gambar 2.6. struktur kimia morfin

Merupakan agonis reseptor . Bentuk levo isomer merupakan bentuk

yang aktif secara dan farmakologi. Pka morfin pada pH fisiologis 7,9.

Relatif larut air dan sangat tidak larut dalam lemak karena adanya kelompok

OH - hidrofilik. Kelemahan larut dalam lemak membatasi perpindahannya

menembus membran dan merupakan hambatan untuk memasuki sistemsaraf pusat. 4

FARMAKOKINETIK

Morfin terikat dengan protein di dalam plasma sebesar 20%-40%,

yaitu pada albumin dan gamma globulin. Elimination half-life rata-rata

berkisar dari 1,4 hingga 3,4 jam. Volume of distribution rata-rata berkisar

dari 2,1 hingga 4,0 L/kg.4

Ini dipengaruhi status hemodinamik pasien, perubahan pada ikatan ikatan protein plasma, dan variasi aliran darah

jaringan. Morfin merupakan hidofilik opioid dengan volume of distribution

yang kecil dan clearance yang lambat dari korda spinalis. 4,10

Berdasarkan studi manusia terminal elimination half life pada

pemberian morfin intratekal dilaporkan 90 menit dengan kisaran 60-140

menit. Ini menghasilkan morfin tereliminasi tuntas dari CSS lumbal sekitar

6-12 jam. Bagaimanapun durasi analgesia dan juga inhibisi respon ventilasi


27/37

27


terhadap hipoksia tetap bertahan setelah konsentrasi dalam CSS dan plasma

diharapkan dapat diabaikan. Hal ini dapat sebagian dijelaskan dengan

perbedaan antar individu yang besar pada farmakokinetik CSS. Morfin

bertahan di reseptor opioid di korda spinalis dan batang otak lebih lama

dibandingkan di CSS menunjukan perbedaan antara farmakokinetik CSS

dan farmakokinetik tempat-efek. 9

Morfin dapat diberikan intratekal, epidural, intraventrikel. Kadar

morfin dalam plasma setelah pemberian intratekal terlalu rendah dalam

memberikan efek klinis yang signifikan tetapi menghasilkan kadar morfin

dalam CSS beberapa kali lebih besar dibandingkan rute sistemik. 4

Morfin memberikan analgesia spinal yang sangat selektif. Penetrasi

korda spinalis yang yang lambat dan durasi yang panjang di dalam cairan

serebrospinal akibat hidrofilitasnya serta lambatnya clearance dari korda

spinalis dan kecilnya V cord menyebabkan onset yang lambat (>30 menit) dan

durasi aksi yang panjang (6 jam atau lebih), dan risiko depresi nafas

tertunda (12-18 jam) akibat penyebaran ke atas (rostral) di dalam cairan

serebrospinal.4,6,10

Bukan sifat morfin memiliki ketersediaan yang lebih besar untuk

terdistribusi ke sefalad di dalam CSS dibandingkan dengan opioid lipofilik.

Yang paling utama dalam penyebaran obat adalah pergerakan CSS itu

sendiri. Korda spinalis bergerak ke kaudal di dalam kanalis vertebralis pada

awal siklus kardiak bersamaan dengan aliran pulsatil darah kedalam SSP.

Peristiwa ini disertai pergerakan cepat CSS pada arah kaudal di bawah

permukaan dorsal korda spinalis. Kemudian pada siklus kardiak, CSS

bergerak sepanjang permukaaan ventral korda spinalis dengan aliran pasti

pada arah sefalad. Sehingga morfin dapat mencapai tempat di batang otak

karena rendahnya bersihan dari CSS dengan lebih banyak obat yang tersedia

untuk terbawa oleh aliran CSS ke sefalad. 9

Pemberian morfin secara epidural cepat diabsorbsi ke dalam sirkulasi

sistemik menghasilkan kadar plasma yang signifikan. Setelah administrasi


28/37

28


intravena morfin cepat terdistribusi ke dalam jaringan dan organ kaya

perfusi seperti paru, ginjal, hati, lien. Morfin dan metabolitnya yang sangat

polar morfin-3-glukoronid (M3G) dan M6G menembus sawar darah otak

dalam jumlah kecil. Kadar morfin dalam CSS setelah administrasi sistemik

adalah 4%-6%. 4

Metabolisme morfin yaitu dengan dengan glukoronidasi dan hepar

merupakan tempat utama untuk biotransformasi. Sekitar 90% dari morfin

yang diinjeksikan dikonversi menjadi metabolitnya terutama (45%-55%)

M3G dan M6G (10%-15%). Metabolit lainnya yaitu morfin-3, 6-

diglukuronid, morfin-3-ethereal sulfat, normorfin, normorfin-6-glukoronid,

normorfin-3-glukoronid dan kodein. 4

M3G sangat kecil afinitasnya dengan reseptor sehingga tidak

memiliki potensi analgesik. Agen ini diketahui sebagai antagonis analgesi

dan depresi nafas yang disebabkan morfin dan M6G. Diduga juga M3G

mempengaruhi timbulnya toleransi morfin. 4

M6G memiliki afinitas tinggi terhadap reseptor dibandingkan

terhadap reseptor dan . M6G dapat terakumulasi pada pasien dengan

insufisiensi ginjal dan hal ini merupakan faktor yang menyebabkan

perpanjangan efek setelah administrasi opioid. Peningkatan M6G ini

menyebabkan peningkatan pada konsentrasinya dalam CSS. Di dalam CSS,

M6G 45-100 kali lebih poten dibanding morfin untuk efek analgesiknya dan

10 kali lebih poten untuk efek depresi nafasnya. 4

Normorfin sedikit dihasilkan dan secara farmakologi aktif. Agen ini

neurotoksik, analog terhadap normeperidin. 4

Dalam 10 menit setelah morfin terdapat dalam plasma , 96-98% obat

dibersihkan dari plasma. Ekskresi morfin terutama di ginjal. Sirkulasi

enterohepatik dan bentuk glukoronidanya menyebabkan ditemukannya

morfin dalam jumlah kecil di feses dan urin beberapa hari setelah dosis

terakhir. 4


29/37

29


FARMAKODINAMIK

Dosis epidural tunggal morfin terutama efektif untuk analgesia

postoperatif yang panjang. Dosis morfin epidural perlu dikurangi pada pasien tua. Analgesia antara morfin dan hidromorfon secara epidural lumbal

sama. 10

Beberapa kejadian depresi nafas yang secara klinis signifikan

dilaporkan pada dosis kurang dari 0,4 mg pada pemberian morfin intratekal.

Morfin khas terjadi depresi nafas tertunda terjadi 6 sampai 12 jam setelah

pemberian tetapi juga telah dilaporkan hingga 19 jam setelah injeksi

intratekal. Depresi nafas signifikan secara klinis tidak pernah dilaporkansetelah 19 jam setelah injeksi intratekal. 10

Kejadian pruritus pada pasien yang mendapatkan morfin intratekal

lebih tinggi dibandingkan yang mendapatkan fentanyl. Kejadian pruritus

sedang sampai berat pada hari pertama postoperatif pada pemberian secara

epidural berkurang pada penggunaan hidromorfon. 10

Efek mual lebih sering terjadi pada penggunaan opioid intratekal yangmenggunakan morfin. Mekanisme terjadinya mual akibat migrasi obat ke

sefalad dan interaksinya dengan reseptor opioid di area postrema. 10

Untuk pasien toleran opioid, pemberian dosis yang lebih tinggi dapat

diterima. Pada individu opioid- nave , dosis kurang dari 0,3 mg mungkin

ideal. Alhashemi et al mendomonstrasikan bahwa morfin intrarekal 250 mcg

adalah dosis optimal untuk menghasilkan analgesia postoperatif yang

signifikan tanpa penundaan ekstubasi trakea setelah pembedahan coronary

artery bypass graft .10

Extended-Release Epidural Morphine (EREM)

Mengandung sistem penghantaran berbasis lipid yang dirancang

menghasilkan bebas nyeri selama 48 jam tanpa diperlukannya kateter

epidural yang dipertahankan. Tidak adanya kateter epidural memberi

keuntungan terutama pada pasien yang mendapat terapi antikoagulan.10


30/37

30


EREM disetujui oleh U.S Food and Drug Administration pada dosis

10-20 mg. Perhatian pada pasien lebih tua membutuhkan dosis yang lebih

rendah dibandingkan usia muda. EREM tidak direkomendasikan pada

pasien di atas 65 tahun dengan dosis melebihi 15 mg. Efek samping sama

seperti analgesik opioid epidural lainnya. 10

B. SULFENTANIL

Merupakan agonis reseptor yang paling poten. Sulfentanil 5 -10 kali

lebih poten dibanding fentanyl dan 1000 kali lebih poten dibanding morfin.

Afinitas terhadap reseptor opioid 30 kali lebih besar dibanding fentanyl.

Lebih dari 90% terikat protein. 4

FARMAKOKINETIK

Merupakan opioid lipofilik. Kelarutannya dalam lemak lebih besar

dibanding fentanyl dan alfentanil. Sulfentanil menembus sawar darah otak

dan CSS dengan cepat sehingga mempunyai mula kerja yang cepat. Volume

of distribution, distribution half life dan elimination half life diantara

fentanyl dan alfentanil. 4,10

Efek analgesik sangat cepat karena cepatnya redistribusi ke lemak dan

otot skelet. Singkatnya elimination half-life disebabkan kecilnya volume of

distribution dan tingginya mobilisasi hepatik. Sulfentanil dimetabolisme di

hepar. Hasil N-dealkilasi tidak aktif dan hasil o-demetilasi (metilsulfentanil)

aktif. Ekskresi metabolitnya melalui urin. 4

Studi klinis menyebutkan pemberian sulfentanyl intratekal

menghasilkan analgesia spinal selektif . Tetapi studi laboratoris

menyebutkan bahwa pengambilan ( uptake ) sistemik yang dilanjukan dengan

analgesia supraspinal mungkin merupakan mekanisme aksi yang dominan.

Studi sulfentanil intratekal dengan dosis 12.5, 25, 50 mcg, ketiganya

menghasilkan ambang analgesik yang sama. Konsentrasi sulfentanil plasma

dari ketiga dosis ini melebihi konsentrasi efektif minimum yang dapat


31/37

31


menghasilkan analgesia sistemik yang efektif. Ketiga dosis tersebut

menyebabkan depresi nafas yang signifikan, puncaknya pada 90-120 menit,

sejajar dengan lamanya waktu puncak efek analgesia dan konsentrasi

sulfentanil plasma maksimal. Karena depresi nafas merupakan efek

supraspinal, hal ini menunjukan sebagian analgesia faktanya dimediasi

supraspinal. Besarnya V cord dan cepatnya bersihan menuju sirkulasi sitemik

dengan kadar plasma puncak 30-60 menit menunjukan dasar farmakokinetik

untuk beberapa laporan kasus depresi nafas awal. 9,10

Karena kelarutan dalam lemak yang ekstrem dari sulfentanil, agen ini

memiliki volume of distribution yang sangat besar di korda spinalis dengan

clearance yang cepat menuju vaskularisasi korda spinalis dan rongga

epidural pada model babi. Penemuan laboratorium ini menunjukan bahwa

terdapat sulfentanil spinal yang sangat sedikit untuk berinteraksi dengan

reseptor opioid di korda spinalis dikarenakan sekuestrasi di substansia alba

larut lemak dan redistribusi sistemik. Karena alasan tersebut terdapat sedikit

penggunaan sulfentanil secara spinal untuk mendapatkan analgesia spinal

selektif. 10

FARMAKODINAMIK

Opioid lipofilik memiliki profil klinis yang lebih disukai berupa onset

yang cepat (menit), durasi yang sedang (1-4 jam), dan sedikit risiko depresi

nafas tertunda. Depresi nafas biasanya terjadi dalam menit sampai jam

untuk opioid lipofilik (fentanyl, sulfentanil) dengan depresi nafas awal

(menit) tidak pernah dilaporkan pada opioid hidrofilik seperti morfin. 10

C. FENTANYL

Merupakan agonis opioid dengan afinitas tinggi terhadap r esptor .

Sebagai analgesik, fentanyl sekitar 75-100 kali lebih poten dibanding

morfin. 4 Fentanyl kurang larut dalam lemak dibanding sulfentanil. 6


32/37

32


FARMAKOKINETIK

Fentanyl sangat larut lemak dan cepat menembus sawar darah otak.

Keseimbangan kadar plasma dengan CSS dalam 5 menit, memiliki mulakerja cepat (30 detik) dan durasi aksi yang pendek akibat redistribusi ke

lemak dan otot skelet. Terdapat penurunan konsentrasi plasma yang cepat

menunjukan redistribusi. Pengulangan dosis atau infus kontinus

menyebabkan simpanan dalam lemak dan otot jenuh sehingga perpanjangan

efek akibat akumulasi sistemik dan perlambatan penurunan konsentrasi

plasma. 4

Fentanyl terikat protein sebesar 50%. Fentanyl terutamadimetabolisme di hepar oleh sitokrom P 450 3A4 menjadi asam phenilasetik,

norfentanyl dan sejumlah kecil komponen aktif yaitu p-hidroksi fentanyl

yang diekskresikan melalui empedu dan urin. Fentanyl merupakan obat

pilihan pada pasien dengan penyakit ginjal karena semua metabolitnya tidak

aktif. 4

Fentanyl mempunyai volume of distribution yang besar dan

dibuktikan dengan elimination half life yang panjang (3-4 jam). Sama

seperti opioid yang larut lemak lainnya , half life fentanyl dipengaruhi oleh

lama durasi pemberian yang merupakan fungsi besarnya pemecahan lemak.

Pada kondisi steady-state , elimination half life adalah 7-12 jam. Penyakit

hati tidak memperpanjang half life tetapi perpanjangan efek terlihat pada

pasien tua. 4

Fentanyl dengan kelarutan dalam lemak yang lebih kurang

dibandingkan sulfentanil akan mempertahankan selektifitas spinal yang

cukup saat diberikan intratekal. Data respon dosis menunjukan bahwa

fentanyl intratekal tunggal menghasilkan analgesia dengan dosis efektif

minimal 10 mcg pada orang dewasa. Fentanyl memiliki mula kerja cepat (5-

10 menit) dan durasi aksi pertengahan (60-120 menit) membuat fentanyl

ideal sebagai tambahan pada anestetik lokal untuk menambah efek pada

anestesia spinal. Penambahan fentanyl 10-25 mcg ke anestetik lokal


33/37

33


membuat penggunaan dosis anestetik lokal yang lebih sedikit yang

meningkatkan keberhasilan anestesia spinal dan memperlama durasi tanpa

memperlama resolusi sensorik yang utuh dari blok secara signifikan. 6,10

Bolus fentanyl secara epidural tunggal dapat diberikan untuk

menghasilkan analgesia postoperatif yang cepat (onset dalam 5-10 menit)

tetapi tidak lama (hingga 4 jam). Melarutkan dosis fentanyl epidural

(biasanya 50-100 mcg) pada setidaknya 10 mL cairan NaCl dapat

mempercepat mula kerja dan memperpanjang durasi analgesia,

kemungkinan akibat peningkatan penyebaran awal dan difusi fentanyl.

Mengkombinasikan opioid hidrofilik (morfin) dengan opioid lipofilik

(fentanyl) pada injeksi epidural tunggal mengkombinasikan waktu mula

kerja pendek oleh opioid lipofilik dengan durasi analgesia panjang oleh

opioid hidrofilik. 10

FARMAKODINAMIK

Merupakan opioid lipofilik, mempunyai profil klinik yang disukai

berupa onset yang cepat (menit), durasi sedang (1-4 jam). Untuk analgesia

postoperatif secara spinal pada pasien yang tidak dirawat lebih tepat

menggunakan opioid lipofilik seperti fentanyl. Hal ini disebabkan onset

analgesi yang cepat dan durasi aksi yang pendek sehingga meminimalkan

risiko depresi nafas tertunda. 10

Data respon terhadap dosis menunjukan bahwa pemberian fentanyl

spinal tunggal memberikan analgesia tergantung dosis dengan dosis efektif

minimal sekitar 10 mcg. Risiko terjadinya depresi nafas awal juga

tergantung dosis dengan risiko yang signifikan terjadi pada dosis yang lebih

besar dari 25 mcg 10

Depresi nafas dapat terjadi dan onsetnya jauh lebih cepat dibanding

morfin. Karena sangat larut dalam lemak, risiko depresi nafas tertunda yang

disebabkan penyebaran ke arah rostral dari pemberian secara intratekal ke

pusat pernafasan di medulla sangat berkurang. 4


34/37

34


Opioid yang sangat lipofilik, short-acting seperti fentanyl dapat

ditambahkan pada anestesi lokal untuk meningkatkan analgesia jangka

pendek pada prosedur-prosedur yang dirawat ataupun tidak dirawat.

Penambahan fentanyl 10 mcg pada bupivacain 0,5% (hiperbarik) secara

signifikan meningkatkan kualitas dan durasi analgesia dengan tidak adanya

peningkatan kelebihan apabila dosis ditingkatkan hingga 40 mcg. 10

D. ALFENTANIL

FARMAKOKINETIK

Alfentanil digunakan untuk analgesia epidural dan intravenous

patient-controlled analgesia . Potensinya 5-10 kali lebih kurang

dibandingkan fentanyl. Memiliki mula kerja yang cepat (1-2 menit) dan

pemutusan efek yang dapat diprediksi. Pada pH fisiologik, memiliki pKa

yang rendah sehingga 90% dalam bentuk tidak terionisasi. Alfentanil

memiliki volume of distribution yang kecil, kelarutan dalam lipid yang lebih

rendah dan sedikit lebih besar dalam hal ikatan dengan protein bila

dibandingkan dengan fentanyl. Efek analgesik pendek akibat redistribusi. 4

Absorbsi sistemik yang lebih besar dari lemak epidural dan jaringan

kapiler dura pada alfentanil dibandingkan fentanyl dan sulfentanil karena

kelarutan dalam lemaknya yang lebih rendah dan lebih cepatnya pelepasan

dari lemak epidural. 9

Metabolisme dan eliminasi melalui hepar. Elimination half life yaitu

70-98 menit dan meningkat pada pasien dengan sirosis. Penyakit ginjal tidak

mempengaruhi bersihan. 4


35/37

35


BAB III

PENUTUP

Penanganan nyeri saat ini semakin berkembang dengan ditemukannya

teknik anestesia regional dan setelah diketahuinya reseptor opiod yaitu di kornu

dorsalis korda spinalis yang merupakan tempat penting dalam modulasi nyeri.

Dengan digabungkannya anestetik lokal sebagai agen utama pada anestesia

regional dengan opioid dapat memberikan keuntungan meminimalkan efek

samping dari masing-masing obat. Selain itu penggabungan keduanya dapat

memberikan efek sinergis sebagai upaya memberikan multimodal analgesia dan

dapat mepercepat mula kerja, memperpanjang efek dan mengurangi dosis total

anestetik lokal.

Pemberian opioid langsung pada target reseptor di korda spinalis secara

intratekal atau epidural dapat mengurangi efek samping opioid apabila diberikan

secara sistemik. Perbedaan farmakologi opioid secara neuroaksial terletak pada

sifat hidrofilik atau lipofiliknya sehingga menghasilkan mekanisme kerja, mulakerja, durasi kerja, profil efek samping yang berbeda.


36/37

36


DAFTAR REFERENSI

1. The New York School of Regional Anesthesia (2007). Analgesic Adjuvants

in Peripheral Nervous System 146-150 :Textbook of Regional Anesthesia

and Acute Pain Management. China: McGraw-Hill

2. The New York School of Regional Anesthesia (2007). Analgesic Adjuvants

in neuroaxial Anesthesia 133-134 :Textbook of Regional Anesthesia and

Acute Pain Management. China: McGraw-Hill

3. Miller, Ronald D (2010). Opioids769-814 : Millers Anesthesia (7 th edition).

Philadelphia: Churchill Livingstone.4. Waldman. Steven D ( 2007). Opioid Analgesics 939-961 :pain

Management. Philadelphia: Saunders Elsevier.

5. Collin, Vincent J (1993) Subarachnoid and epidural opioid analgesia

1622-1631 : General and Regional Anesthesia 3 rd Edition.

Pennsylvania:Lea&Febiger.

6. Waldman. Steven D ( 2007). The Role of Spinal Opioid in the Management

of Cancer Pain 349-351 : pain Management . Philadelphia: SaundersElsevier.

7. Stoelting, R.K., Hiller, S.C (2006). Opioid Agonists and Antagonists 87-

122: Pharmacology & Physiology in Anesthetic Practice (4 th edition).

Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins.

8. The Opioid Receptors :

http://opioidanalgesics.blogspot.com/2011/03/opioid-receptors.html

9.

Wong, Cynthia A (2007). Pharmacology of Drugs for Spinal and epiduraland Analgesia 97-102: Spinal and Epidural Anesthesia.USA: McGraw-Hill.

10. F, Scott M, B, Jane C, R, James P(2010). Regional Anesthesia Techniques

For Acute Pain Management 723- 729 : Bonicas Management of Pain (4 th

Edition). Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins

11. http://www.georgiapainphysicians.com/l2_edu_pharma_mod1_slides.htm

12. http://www.pharmacology2000.com/Central/Opioid/Opioid_obj1.htm


37/37

37

13. http://opioidanalgesics.blogspot.com/2011/03/mechanism-of-action-of-

opioid.html

14. Stoelting, R.K, Miller, R.D (2007). Opioid112-121:Basics of Anesthesia (5 th

edition). Philadelphia: Elsevier.

15. Smith, Howard S. (2003). Spinal Analgesics 317-333 : Drugs For Pain.

Philadelphia: Hanley&Belfus, Inc.

16. Morgan, G.E, Mikhail, M.S, Murrat, M.J. (2006). Pain Management 396-

398:Clinical Anesthesiology (4 th edition). USA: McGraw-Hill.

17. Pinnock, C, Smith, T (1999). Analgesic Drugs: Fundamentals of

Anaesthesia. London: Greewich Medical Media Ltd.

18. Wong, Cynthia A (2007). Postoperative Neuroaxial Analgesia 325-340:Spinal and Epidural Anesthesia.USA: McGraw-Hill.
http://opioidanalgesics.blogspot.com/2011/03/mechanism-of-action-of-opioid.htmlhttp://opioidanalgesics.blogspot.com/2011/03/mechanism-of-action-of-opioid.htmlhttp://opioidanalgesics.blogspot.com/2011/03/mechanism-of-action-of-opioid.htmlhttp://opioidanalgesics.blogspot.com/2011/03/mechanism-of-action-of-opioid.htmlhttp://opioidanalgesics.blogspot.com/2011/03/mechanism-of-action-of-opioid.htmlhttp://opioidanalgesics.blogspot.com/2011/03/mechanism-of-action-of-opioid.htmlhttp://opioidanalgesics.blogspot.com/2011/03/mechanism-of-action-of-opioid.html

farmakologi opioid pd ra

Documents