FARMAKOLOGI ANALGESIK OPIOID

DISUSUN OLEH:

ELYZA AIMAN

N111 11 281

Diajukan sebagai tugas forto polio

Dalam rangkaian matakuliah

FARMAKOLOGI TOKSIKOLOGI I

Semester Akhir 2012/2013

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR

2013

KATA PENGANTAR

Puji syukur kehadirat Allah SWT, karena atas limpahan rahmat dan hidayah-

Nyalah, sehingga makalah ini dapat diselesaikan tepat pada waktunya.

Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih kepada Bapak

Usmar blalala yang telah membimbing, mengarahkan dan memberikan penulis ilmu

dalam penulisan dan pelaksanaan makalah. Penulis juga mengucapkan terima kasih

kepada semua pihak yang telah membantu penyusunan makalah ini.

Dalam penyusunan makalah ini, masih banyak terdapat kekurangan-

kekurangan dan khususnya isinya masih jauh dari kesempurnaan, tapi sekiranya

dapat membantu atau memberikan gambaran yang jelas bagi para pembacanya.

Semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi sang penyusun dan kepada para

pembacanya, Amin.

Makassar, Mei 2013

Penulis

2

RINGKASAN

Opioid telah menjadi pilihan utama dalam penanganan rasa sakit lebih dari

seribu tahun dan masih digunakan hingga sekarang. Opioid seperti heroin dan

morfin memberikan efek yang meniru kejadian alami substansi yang bernama

peptida opioid endogen atau endorfin. Sekarang lebih banyak diketahui tentang

biologi dasar dari sistem endogen opioid dan kompleksitas molekular dan

biokimianya, anatomisecara luasnya, dan beragam macamnya. Fungsi bermacam

dari sistem ini termasuk diantaranya perannya dalam sistem sensoris, menghambat

stimulan rasa sakit, jalur gastrointestinal, endokrin, dan fungsi autonomik. Sistem

endogen opioid itu kompleks dan halus, dengan bermacam-macam ligan dengan

hanya empat reseptor saja.

3

DAFTAR ISI

HALAMAN SAMPUL......................................................................................... 1

KATA PENGANTAR.......................................................................................... 2

RINGKASAN........................................................................................................ 3

DAFTAR ISI......................................................................................................... 4

PENDAHULUAN................................................................................................. 5

SEJARAH DAN KIMIA....................................................................................... 6

FARMAKODINAMIK......................................................................................... 10

FARMAKOKINETIK.......................................................................................... 18

EFEK SAMPING DAN TOKSISITAS............................................................... 23

PENGGUNAAN KLINIK.................................................................................... 24

KESIMPULAN..................................................................................................... 28

DAFTAR PUSTAKA........................................................................................... 29

4

PENDAHULUAN

Lebih dari 90% penyakit selalu diikuti oleh timbulnya rasa nyeri. Dari kasus

tersebut hampir 40% berkembang menjadi nyeri yang bersifat kronik. Di negara-

negara maju seperti Amerika dan Inggris, ini menjadi salah satu masalah utama di

bidang kesehatan karena menimbulkan penurunan kualitas hidup, biaya pengobatan

yang sangat besar dan menyebabkan penurunan produktivitas bagi penderita.

Beberapa lembaga seperti Cancer Pain Relief Program , Joint Commission of

Health Care Organization dan TherapeuticGuidelines Analgesics Groups telah

memberikan guideline pemakaian analgesik yang bertujuan untuk menghilangkan

nyeri, meningkatkan kualitas hidup penderita dan menurunkan biaya pengobatan.

Penggunaan analgesik non opioid seperti non-steroid anti inflamasi drug

(NSAID) atau parasetamol ditujukan untuk mengatasi nyeri ringan sampai sedang.

Bila tidak teratasi dapat ditingkatkan dengan penggunaan opioid lemah seperti

kodein di kombinasi dengan NSAID atau ajuvan. Sementara untuk mengatasi nyeri

hebat seperti paska bedah, luka bakar, nyeri diabetik neuropati, nyeri kanker

ataupun nyeri akibat herpes dapat digunakan opioid kuat seperti morfin, fentanil

dan oksikodon ataupun dikombinasikan dengan ajuvan lainnya.

Analgesik opioid bekerja diperantarai oleh reseptor spesifik yang terdapat

pada sistem syaraf pusat dan beberapa jaringan lainnya. Awal tahun 1990 telah

berhasil dikloning 3 jenis reseptor opioid yaitu reseptor opioid mu, delta dan kappa.

Aktivasi reseptor opioid mu oleh agonisnya seperti morfin, fentanil, oksikodon atau

beta endorphin menghasilkan anti nyeri yang sangat poten.

5

SEJARAH DAN KIMIA

Referensi terbantahkan pertama opium ditemukan dalam tulisan-tulisan

Theophrastus pada abad ketiga Sebelum Masehi.  Dokter Arab fasih dalam

penggunaan opium, pedagang Arab memperkenalkan obat ke Timur, di mana ia

digunakan terutama untuk mengendalikan disentri. Selama Abad Pertengahan,

banyak dari penggunaan opium yang dihargai. Pada 1680, Sydenham menulis: "Di

antara obat yang telah berkenan Allah SWT untuk diberikan kepada manusia untuk

meringankan penderitaan-Nya, tidak ada yang sangat universal dan sangat

berkhasiat sebagai opium."

Opium mengandung lebih dari 20 alkaloid yang berbeda. Pada tahun 1806,

Sertürner melaporkan isolasi zat murni dalam opium yang ia beri nama morfin,

demi Morpheus, dewa Yunani mimpi. Penemuan alkaloid lain opium segera diikuti

oleh ¾ codeine Robiquet pada tahun 1832 dan papaverin oleh Merck pada tahun

1848. Pada pertengahan abad kesembilan belas, penggunaan alkaloid murni di

tempat persiapan opium mentah mulai menyebar ke seluruh dunia medis.

Selain efek menguntungkan yang luar biasa dari opioid, efek samping toksik

dan potensi adiktif obat ini juga telah dikenal selama berabad-abad. Masalah-

masalah ini dirangsang mencari ampuh analgesik opioid sintetik bebas dari potensi

adiktif dan efek samping lainnya. Sayangnya, semua senyawa sintetis yang telah

diperkenalkan ke dalam penggunaan klinis berbagi kewajiban opioid klasik. Namun,

pencarian agonis opioid baru menyebabkan sintesis antagonis opioid dan senyawa

6

dengan campuran sifat agonis-antagonis, yang memperluas pilihan terapi dan

memberikan alat penting untuk menjelajahi mekanisme tindakan opioid.

Sampai awal 1970-an, sistem opioid endogen sama sekali tidak dikenal.

Tindakan morfin, heroin, dan opioid lainnya sebagai agen antinosiseptif dan adiktif,

sementara baik dijelaskan, biasanya dipelajari dalam konteks interaksi dengan

sistem neurotransmitter lainnya, seperti monoaminergik dan kolinergik. Beberapa

peneliti menyarankan adanya reseptor opioid spesifik karena persyaratan

struktural yang unik dari ligan opiat, tetapi kehadiran sistem opiat seperti di otak

tetap terbukti. Pengamatan sangat menyesatkan adalah bahwa administrasi opioid

antagonis nalokson ke hewan normal dihasilkan pengaruh yang kecil, walaupun

obat itu efektif dalam membalikkan atau mencegah efek opiat eksogen. Bukti

fisiologis pertama menunjukkan sistem opioid endogen adalah demonstrasi bahwa

analgesia yang dihasilkan oleh stimulasi listrik daerah otak tertentu terbalik oleh

nalokson. Bukti Farmakologi untuk reseptor opiat juga adalah bangunan. Pada tahun

1973, peneliti di tiga laboratorium menunjukkan situs opiat-mengikat dalam otak.

Terenius, 1973_. Ini adalah penggunaan pertama tes radioligand mengikat untuk

menunjukkan adanya reseptor neurotransmitter membran terkait di otak.

Stimulasi yang diproduksi analgesia, reversibilitas nalokson, serta

penemuan reseptor opioid kuat menunjuk keberadaan opioid endogen. Pada tahun

1975, Hughes dan rekan mengidentifikasi faktor opiat endogen seperti yang mereka

sebut enkephalin (dari kepala_. Segera setelah itu, dua kelas lagi peptida opioid

endogen diisolasi, para dynorphins dan endorfin. Rincian penemuan-penemuan dan

sifat unik dari peptida opioid telah ditinjau.

Mengingat jumlah besar ligan endogen, itu tidak mengherankan bahwa

beberapa kelas reseptor opioid juga ditemukan. Konsep opioid reseptor

7

multiplisitas muncul tak lama setelah demonstrasi awal situs opiat-mengikat.

Berdasarkan penelitian in vivo pada anjing, Martin dan rekan mendalilkan adanya

beberapa jenis reseptor opiat. Studi reseptor mengikat dan kloning berikutnya

membenarkan adanya tiga jenis reseptor utama: m, d, dan k. Seorang anggota

keempat dari keluarga reseptor opioid peptida, yang nociceptin / orphanin FQ (N /

OFQ_ reseptor, dikloning pada tahun 1994. Ini reseptor terakhir ini tidak, tegasnya,

opioid dalam fungsinya, dalam hal ini tidak berinteraksi dengan salah satu candu

ligan klasik, tetapi itu adalah bagian dari keluarga opioid berdasarkan urutan

homologi luas. Selain empat kelas utama reseptor, sejumlah subtipe telah diusulkan,

seperti e, sering didasarkan pada bioassay dari spesies yang berbeda (Schulz et al.,

1979), i (Oka, 1980), l (Grevel dan Sadee, 1983), dan z (Zagon et al., 1989). Pada

tahun 2000, Komite Reseptor Nomenklatur dan Klasifikasi Obat International Union

of Farmakologi mengadopsi istilah MOP, DOP, dan KOP untuk menunjukkan m, d,

dan reseptor peptida opioid k, masing-masing. Asli sebutan huruf Yunani yang

digunakan dalam hal ini dan lainnya bab. Komite juga merekomendasikan istilah DN

untuk N / OFQ reseptor.

Struktur dasar dari morfin dapat diubah dengan cara yang sederhana tapi

secara drastik mengubah efek dari obat. Asetilasi dari grup hidroksil dapat

menyebabkan sintesis heroin (diasetilmorfin). Yang memiliki kemampuan lebih baik

untuk melewati pembatas darah-otak. Dalam otak, heroin berubah menjadi morfin

dan monoasetil morfin. Beberapa penelitian memunjukkan bahwa heroin memiliki

efek ampuh sebagai analgesik dan onsetnya cepat semata-mata untuk berubah

menjadi morfin.

8

Gambar 1. Agonis, campuran agonis-antagonis, dan antagonis opioid

9

FARMAKODINAMIK

1. Mekanisme kerja

Agonis opioid menghasilkan analgesia dengan mengikat spesifik G protein

coupled reseptor yang terletak di otak dan daerah sumsum tulang belakang yang

terlibat dalam transmisi dan modulasi nyeri.

2. Jenis reseptor

Opioid berinteraksi dengan reseptor stereospecifically protein pada membran

sel tertentu dalam SSP, di terminal saraf di pinggiran, dan sel-sel dari saluran

pencernaan dan daerah anatomi lainnya. Efek utama dari opioid dimediasi oleh tiga

keluarga reseptor utama. Ini ditunjuk oleh huruf Yunani (mu), Î (kappa), dan Îμ

'(delta). Setiap keluarga reseptor menunjukkan spesifisitas yang berbeda untuk obat

mengikat. Sifat analgesik dari opioid terutama dimediasi oleh reseptor  , namun Î ºμ

reseptor di dorsal horn juga berkontribusi. Misalnya, butorphanol dan nalbuphine

terutama berutang efek analgesik mereka

Sebagaimana dicatat, tiga kelas utama reseptor opioid telah diidentifikasi di

berbagai situs sistem saraf dan jaringan lain. Masing-masing dari tiga reseptor

utama kini telah dikloning. Semua adalah anggota dari G protein-coupled reseptor

keluarga dan menunjukkan homologi urutan asam amino yang signifikan. Beberapa

subtipe reseptor telah diusulkan berdasarkan kriteria farmakologis, termasuk 1, 2,

1, 2, dan 1, 2, dan 3. Namun, gen penyandi hanya satu subtipe dari masing-masing,

dan keluarga reseptor telah diisolasi dan dikarakterisasi sejauh ini. Satu penjelasan

yang mungkin adalah bahwa reseptor subtipe muncul dari varian sambatan

alternatif dari gen umum. Karena obat opioid dapat berfungsi dengan potensi yang

berbeda sebagai agonis, agonis parsial, atau antagonis pada lebih dari satu kelas

10

reseptor atau subtipe, tidak mengherankan bahwa agen ini mampu efek

farmakologis yang beragam. The N/OFQ-ORL1 reseptor belum sebagai diteliti secara

luas.

3. Distribusi reseptor

Padatnya reseptor opioid diketahui terlibat dalam mengintegrasikan informasi

tentang rasa sakit yang hadir di lima wilayah umum SSP. Mereka juga telah

diidentifikasi pada serabut saraf sensorik perifer dan terminal mereka dan pada sel-

sel kekebalan. [Catatan: Ada tumpang tindih jenis reseptor di berbagai daerah.]

a. Batang otak: reseptor opioid mempengaruhi respirasi, batuk, mual dan

muntah, tekanan darah, diameter pupil, dan pengendalian sekresi lambung.

b. thalamus medial: Daerah ini menengahi nyeri dalam yang kurang terlokalisir

dan emosional dipengaruhi.

c. Kabel Spinal: Reseptor dalam substantia gelatinosa terlibat dengan

penerimaan dan integrasi informasi sensorik yang masuk, menyebabkan

pelemahan rangsangan aferen menyakitkan.

d. Hipotalamus: Reseptor sini mempengaruhi sekresi neuroendokrin.

e. Sistem limbik: Konsentrasi terbesar reseptor opiat di sistem limbik terletak

di amigdala. Reseptor ini mungkin tidak mengerahkan tindakan analgesik,

tetapi mereka dapat mempengaruhi perilaku emosional.

f. Pinggiran: Opioid juga mengikat perifer serabut saraf sensorik dan terminal

mereka. Seperti dalam SSP, mereka menghambat Ca2 + rilis-tergantung dari

rangsang, zat proinflamasi (misalnya, substansi P) dari ujung-ujung saraf.

g. Sel kekebalan: situs opioid mengikat juga telah ditemukan pada sel-sel

kekebalan. Peran reseptor di nosisepsi (respon atau sensitivitas terhadap

rangsangan yang menyakitkan) belum ditentukan.

11

4. Tindakan seluler

Pada tingkat molekuler, reseptor opioid membentuk keluarga protein yang

secara fisik pasangan protein G dan melalui interaksi ini mempengaruhi saluran ion

gating, memodulasi intraseluler Ca2 + disposisi, dan mengubah fosforilasi protein.

Opioid memiliki dua mapan langsung G tindakan protein-coupled pada neuron: (1)

mereka menutup tegangan-gated Ca2 + channel pada terminal saraf presynaptic dan

dengan demikian mengurangi pelepasan transmitter, dan (2) mereka hyperpolarize

dan dengan demikian menghambat neuron postsynaptic dengan membuka K +

saluran.

Gambar 2. Gambaran skematis tindakan presynaptic pada semua jenis reseptor tiga efek postsynaptic pada reseptor pada aferen nosiseptif di sumsum tulang

belakang.

Keterangan: Situs Spinal tindakan opioid dan beberapa agen analgesik lainnya. Mu, delta, dan kappa agonis mengurangi pelepasan transmitter dari terminal presynaptic dari

aferen primer nociceptive (sel tubuh dihilangkan). Agonis mu juga hyperpolarize orde kedua neuron transmisi nyeri dengan meningkatkan K + konduktansi,

membangkitkan potensi postsynaptic penghambatan. Alpha2 agonis muncul untuk bertindak atas adrenoseptor pada terminal presynaptic dari neuron aferen primer

12

dan Ziconotide dapat bertindak dengan menghalangi saluran kalsium pada struktur ini

5. Hubungan Efek fisiologis untuk Tipe Reseptor

Mayoritas analgesik opioid yang tersedia saat ini bertindak terutama pada

reseptor opioid. Analgesia, serta euphoriant, depresan pernafasan, dan sifat

ketergantungan fisik hasil morfin terutama dari tindakan pada reseptor. Bahkan,

reseptor awalnya didefinisikan menggunakan potensi relatif untuk analgesia klinis

serangkaian alkaloid opioid. Namun, efek analgesik opioid sangat kompleks dan

mencakup interaksi dengan reseptor dan. Hal ini didukung oleh studi KO genetik

dari,, dan gen pada tikus. Agonis reseptor delta-mempertahankan sifat analgesik

pada reseptor tikus knockout. Perkembangan-reseptor-agonis selektif bisa secara

klinis berguna jika profil efek samping mereka (depresi pernapasan, risiko

ketergantungan) lebih menguntungkan daripada yang ditemukan dengan agonis

reseptor-saat, seperti morfin. Meskipun morfin tidak bertindak pada reseptor dan,

tidak jelas sampai sejauh mana ini memberikan kontribusi untuk tindakan

analgesik. Peptida opioid endogen berbeda dari sebagian besar alkaloid dalam

afinitas mereka untuk dan reseptor.

Dalam upaya untuk mengembangkan analgesik opioid dengan insiden

mengurangi depresi pernapasan atau kecenderungan untuk kecanduan dan

ketergantungan, senyawa yang menunjukkan preferensi untuk reseptor opioid telah

dikembangkan. Butorphanol dan nalbuphine telah menunjukkan beberapa

keberhasilan klinis sebagai analgesik, tetapi mereka dapat menyebabkan reaksi

dysphoric dan berpotensi terbatas. Sangat menarik bahwa butorphanol juga telah

terbukti menyebabkan analgesia signifikan lebih besar pada wanita dibandingkan

pada pria. Alasan untuk perbedaan ini tidak diketahui.

13

6. Reseptor Distribusi dan Mekanisme Syaraf dari Analgesia

Situs mengikat reseptor opioid telah diterjemahkan autoradiograpi dengan

radioligands afinitas tinggi dan dengan antibodi untuk urutan peptida unik di setiap

subtipe reseptor. Ketiga reseptor utama yang hadir dalam konsentrasi tinggi di

tanduk dorsal sumsum tulang belakang. Reseptor yang hadir baik pada kabel

transmisi nyeri tulang belakang dan neuron pada aferen primer yang

menyampaikan pesan rasa sakit untuk mereka (Gambar 3, situs A dan B). Agonis

opioid menghambat pelepasan pemancar rangsang dari aferen primer ini, dan

mereka langsung menghambat tanduk dorsal nyeri transmisi neuron. Dengan

demikian, opioid mengerahkan efek analgesik yang kuat langsung pada sumsum

tulang belakang. Tindakan ini tulang belakang telah dimanfaatkan secara klinis oleh

aplikasi langsung agonis opioid ke sumsum tulang belakang, yang memberikan efek

analgesik daerah sekaligus mengurangi diinginkan pernapasan depresi, mual dan

muntah, dan sedasi yang mungkin terjadi dari tindakan supraspinal opioid diberikan

secara sistemik

Gambar 3 situs analgesik opioid

Keterangan:

14

Situs yang diduga tindakan analgesik opioid. Situs tindakan pada aferen nyeri transmisi jalur dari pinggiran ke pusat yang lebih tinggi yang akan ditampilkan. A: Aksi langsung opioid pada jaringan perifer meradang atau rusak. B: Penghambatan juga terjadi di sumsum tulang belakang. C: situs Kemungkinan tindakan di thalamus.

Dalam sebagian besar keadaan, opioid diberikan secara sistemik dan

berperan secara simultan di beberapa situs. Ini termasuk tidak hanya jalur menaik

transmisi nyeri dimulai dengan terminal sensorik khusus perifer yang

mentransduksi stimulus yang menyakitkan. Pada situs-situs lain, opioid secara

langsung menghambat neuron, namun ini hasil tindakan dalam aktivasi neuron

menurun penghambatan proses yang mengirimkan ke sumsum tulang belakang dan

menghambat neuron transmisi nyeri. Aktivasi ini telah terbukti hasil dari

penghambatan neuron penghambatan di beberapa lokasi. Secara keseluruhan,

interaksi di situs tersebut meningkatkan efek analgesik keseluruhan agonis opioid.

Ketika meredakan nyeri obat opioid yang diberikan secara sistemik, mereka

mungkin bertindak atas sirkuit otak biasanya diatur oleh peptida opioid endogen.

Bagian dari tindakan penghilang rasa sakit opioid eksogen melibatkan pelepasan

peptida opioid endogen. Agonis opioid eksogen (misalnya, morfin) dapat bertindak

terutama dan langsung di reseptor, tetapi tindakan ini bisa menimbulkan pelepasan

opioid endogen yang tambahan bertindak pada reseptor dan. Jadi, bahkan ligan

reseptor-selektif dapat memulai rangkaian peristiwa yang kompleks yang

melibatkan beberapa sinapsis, pemancar, dan jenis reseptor.

Hewan dan studi klinis pada manusia menunjukkan bahwa opioid endogen

dan eksogen baik juga dapat menghasilkan opioid-dimediasi analgesia di lokasi di

luar SSP. Nyeri berhubungan dengan inflamasi tampaknya sangat sensitif terhadap

tindakan opioid perifer. Identifikasi reseptor fungsional pada terminal perifer dari

15

neuron sensorik mendukung hipotesis ini. Selanjutnya, aktivasi reseptor hasil

perifer dalam penurunan aktivitas neuron sensorik dan melepaskan transmitter.

Peripheral administrasi opioid, misalnya, ke dalam lutut pasien setelah operasi lutut

arthroscopic, telah menunjukkan manfaat klinis sampai 24 jam setelah pemberian.

Jika mereka dapat dikembangkan, opioid selektif untuk situs perifer akan tambahan

yang berguna dalam pengobatan nyeri inflamasi (lihat Ion Saluran & Target

Analgesik Novel). Selain itu, baru dynorphins periferal bertindak dapat memberikan

novel sarana untuk mengobati nyeri viseral. Senyawa tersebut bisa memiliki

manfaat tambahan untuk mengurangi efek yang tidak diinginkan seperti sembelit.

7. Toleransi dan Ketergantungan Fisik

Dengan dosis terapi sering diulang morfin atau penggantinya, ada kerugian

bertahap dalam efektivitas, yaitu toleransi. Untuk mereproduksi respon asli, dosis

yang lebih besar harus diberikan. Seiring dengan toleransi, ketergantungan fisik

berkembang. Ketergantungan fisik didefinisikan sebagai penarikan atau pantang

sindrom karakteristik ketika obat dihentikan atau antagonis yang diberikan.

Mekanisme pengembangan toleransi dan ketergantungan fisik kurang dipahami,

tetapi aktivasi gigih reseptor seperti terjadi dengan pengobatan sakit kronis parah

tampaknya memainkan peran utama dalam induksi dan pemeliharaan. Konsep saat

ini telah bergeser jauh dari toleransi yang didorong oleh up-peraturan sederhana

dari adenosin monofosfat (cAMP) sistem siklik. Meskipun proses ini dikaitkan

dengan toleransi, itu tidak cukup untuk menjelaskannya. Hipotesis kedua untuk

toleransi didasarkan pada usulan bahwa paparan berulang terhadap agonis reseptor

yang disebabkan akan turun-diatur oleh endositosis. Namun, penelitian yang

muncul sekarang berimplikasi kegagalan morfin untuk menginduksi endositosis

reseptor opioid sebagai komponen penting dari pengembangan toleransi. Hal ini

16

menunjukkan bahwa pemeliharaan sensitivitas reseptor normal membutuhkan

reaktivasi oleh endositosis dan daur ulang. Bidang lain penelitian menunjukkan

bahwa reseptor opioid fungsi sebagai komponen independen dalam pemeliharaan

toleransi. Selain itu, konsep reseptor uncoupling telah menjadi terkenal.

Berdasarkan hipotesis ini, toleransi adalah karena disfungsi interaksi struktural

antara reseptor dan protein G, sistem kedua-messenger, dan saluran ion target

mereka. Selain itu, ion tertentu kompleks saluran, reseptor NMDA, telah ditunjukkan

untuk memainkan peran penting dalam pengembangan toleransi dan pemeliharaan

karena antagonis NMDA-reseptor seperti ketamin dapat memblokir perkembangan

toleransi. Pengembangan novel NMDA-reseptor antagonis atau strategi lain untuk

recouple reseptor saluran ion target mereka memberikan harapan untuk mencapai

sarana klinis efektif untuk mencegah atau membalikkan toleransi analgesik opioid.

Selain perkembangan toleransi, administrasi terus-menerus dari analgesik opioid

telah diamati untuk menambah sensasi rasa sakit yang mengarah ke keadaan

hiperalgesia. Fenomena ini telah diamati dengan beberapa analgesik opioid,

termasuk morfin, fentanyl, dan remifentanyl. Spinal dinorfin telah muncul sebagai

salah satu kandidat penting untuk mediasi nyeri opioid dan hiperalgesia.

17

FARMAKOKINETIK

Tabel 1 Analgesik Opioid Umum

Nama Generik Nama Dagang

Dosis(mg)

Rasio pemberian oral

Durasi Efisiensi maksimum

Morphine1

   10 Rendah 4–5 Tinggi

Hydromorphone

Dilaudid 1.5 Rendah 4–5 Tinggi

Oxymorphone Numorphan 1.5 Rendah 3–4 TinggiMethadone Dolophine 10 Tinggi 4–6 TinggiMeperidine Demerol 60–100 Medium 2–4 TinggiFentanyl Sublimaze 0.1 Rendah 1–1.5 TinggiSufentanyl Sufenta 0.02 Parenteral 1–1.5 TinggiAlfentanil Alfenta Titrated Parenteral 0.25–

0.75Tinggi

Remifentanyl Ultiva Titrated2

 Parenteral 0.053

 Tinggi

Levorphanol Levo-Dromoran

2–3 Tinggi 4–5 Tinggi

Codeine   30–604

 Tinggi 3–4 Rendah

Hydrocodone4

   5–10 Medium 4–6 Moderate

Oxycodone1,5

 Percodan 4.56

 Medium 3–4 Moderate

Propoxyphene Darvon 60–1206

 Oral 4–5 Sangat

RendahPentazocine Talwin 30–506

 Medium 3–4 Moderate

Nalbuphine Nubain 10 Parenteral 3–6 TinggiBuprenorphine Buprenex 0.3 Rendah 4–8 TinggiButorphanol Stadol 2 Parenteral 3–4 Tinggi

1tersedia dalam bentuk sustained-release, morfin (MSContin); oksikodon (OxyContin).2 infus di 0,025-0,2 mcg / kg / menit.3Durasi tergantung pada konteks-sensitif waktu paruh 3-4 menit.4tersedia dalam tablet yang mengandung acetaminophen (Norco, Vicodin, Lortab, lain-lain).5tersedia dalam tablet yang mengandung acetaminophen (Percocet), aspirin

18

(Percodan).6Analgesik pada dosis ini tidak setara dengan 10 mg morfin.

1. Penyerapan

Kebanyakan analgesik opioid diserap dengan baik bila diberikan oleh subkutan,

intramuskular, dan rute oral. Namun, karena efek pertama-pass, dosis oral dari

opioid (misalnya, morfin) mungkin perlu jauh lebih tinggi daripada dosis parenteral

untuk menimbulkan efek terapeutik. Variabilitas interpatient cukup besar ada

dalam metabolisme opioid pertama-pass, membuat prediksi dosis oral yang efektif

sulit. Analgesik tertentu seperti kodein dan oxycodone efektif secara lisan karena

mereka telah mengurangi metabolisme pertama-pass. Insuflasi hidung opioid

tertentu dapat menghasilkan tingkat darah terapeutik yang cepat dengan

menghindari metabolisme pertama-pass. Rute lain administrasi opioid termasuk

mukosa mulut melalui lozenges, dan transdermal patch transdermal melalui. Yang

terakhir ini dapat menyediakan pengiriman analgesik kuat selama beberapa hari.

2. Distribusi

Penyerapan opioid oleh berbagai organ dan jaringan adalah fungsi dari kedua

faktor fisiologis dan kimia. Walaupun semua opioid mengikat protein plasma

dengan berbagai afinitas, obat cepat meninggalkan kompartemen darah dan

melokalisasi dalam konsentrasi tertinggi pada jaringan yang sangat perfusi seperti

otak, paru-paru, hati, ginjal, dan limpa. Konsentrasi obat dalam otot rangka mungkin

jauh lebih rendah, tetapi jaringan ini berfungsi sebagai reservoir utama karena

curah lebih besar. Meskipun aliran darah ke jaringan lemak jauh lebih rendah

daripada jaringan yang sangat perfusi, akumulasi bisa menjadi sangat penting,

terutama setelah sering pemberian dosis tinggi atau infus kontinu opioid yang

sangat lipofilik yang lambat dimetabolisme, misalnya, fentanil.

19

3. Metabolisme

Opioid dikonversi sebagian besar untuk metabolit polar (kebanyakan

glucuronides), yang kemudian mudah diekskresikan oleh ginjal. Sebagai contoh,

morfin, yang berisi kelompok hidroksil bebas, terutama konjugasi morfin-3-

glukuronida (M3G), suatu senyawa dengan sifat neuroexcitatory. Efek

neuroexcitatory dari M3G tampaknya tidak dimediasi oleh reseptor melainkan oleh

sistem GABA / glycinergic. Sebaliknya, sekitar 10% dari morfin dimetabolisme

menjadi morfin-6-glukuronida (M6G), metabolit aktif dengan potensi analgesik

empat sampai enam kali bahwa senyawa induknya. Namun, metabolit yang relatif

polar memiliki kemampuan terbatas untuk melintasi penghalang darah-otak dan

mungkin tidak memberikan kontribusi yang signifikan untuk yang biasa SSP efek

morfin diberikan akut. Namun demikian, akumulasi metabolit ini dapat

menghasilkan efek samping tak terduga pada pasien dengan gagal ginjal atau bila

dosis yang sangat besar morfin diberikan atau dosis tinggi diberikan selama jangka

waktu yang lama. Hal ini dapat mengakibatkan M3G diinduksi SSP eksitasi (kejang)

atau tindakan opioid ditingkatkan dan berkepanjangan diproduksi oleh M6G. SSP

penyerapan M3G dan, pada tingkat lebih rendah, M6G dapat ditingkatkan dengan

pemberian bersamaan dengan probenesid atau dengan obat yang menghambat

transporter obat P-glikoprotein. Seperti morfin, hydromorphone dimetabolisme

melalui konjugasi, menghasilkan hydromorphone-3-glukuronida (H3G), yang

memiliki sifat SSP rangsang. Namun, hydromorphone belum terbukti untuk

membentuk sejumlah besar metabolit 6-glukuronida.

20

Efek dari metabolit aktif harus dipertimbangkan sebelum pemberian morfin

atau hidromorfon, terutama bila diberikan pada dosis tinggi.

Ester (misalnya, heroin, remifentanil) yang cepat terhidrolisis oleh esterases

jaringan umum. Heroin (diacetylmorphine) dihidrolisis menjadi

monoacetylmorphine dan akhirnya dengan morfin, yang kemudian terkonjugasi

dengan asam glukuronat.

Metabolisme oksidatif hati adalah rute utama dari degradasi opioid

phenylpiperidine (meperidine, fentanyl, alfentanil, sufentanil) dan akhirnya daun

hanya sejumlah kecil senyawa induk tidak berubah untuk ekskresi. Namun,

akumulasi metabolit demethylated dari meperidine, normeperidine, dapat terjadi

pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal dan pada mereka yang menerima dosis

tinggi beberapa obat. Dalam konsentrasi tinggi, dapat menyebabkan kejang

normeperidine. Sebaliknya, tidak ada metabolit aktif fentanil telah dilaporkan. The

P450 CYP3A4 isozim memetabolisme fentanil oleh N-dealkylation dalam hati.

CYP3A4 juga hadir dalam mukosa usus kecil dan berkontribusi terhadap

metabolisme pertama-pass fentanil ketika diambil secara lisan. Kodein, oxycodone,

dan xanax mengalami metabolisme di hati oleh P450 CYP2D6 isozim, sehingga

produksi metabolit potensi yang lebih besar. Misalnya, kodein yang demethylated

dengan morfin. Polimorfisme genetik dari CYP2D6 telah didokumentasikan dan

dihubungkan dengan variasi dalam menanggapi analgesik terlihat di antara pasien.

Namun demikian, metabolit oksikodon dan hydrocodone mungkin menjadi

konsekuensi kecil karena senyawa induk saat ini diyakini langsung bertanggung

jawab untuk sebagian besar tindakan analgesik mereka. Dalam kasus kodein,

konversi ke morfin mungkin lebih penting karena kodein sendiri memiliki afinitas

yang relatif rendah untuk reseptor opioid.

21

4. Ekstresi

Metabolit polar, termasuk konjugat glukuronida analgesik opioid, diekskresikan

terutama dalam urin. Sejumlah kecil obat tidak berubah juga dapat ditemukan

dalam urin. Selain itu, glukuronida konjugasi ditemukan di empedu, tetapi sirkulasi

enterohepatik hanya mewakili sebagian kecil dari proses ekskretoris.

22

EFEK SAMPING DAN TOKSISITAS

Efek toksik langsung dari analgesik opioid yang ekstensi tindakan akut

farmakologis mereka termasuk depresi pernapasan, mual, muntah, dan sembelit

(Tabel 31-4). Selain itu, toleransi dan ketergantungan, diagnosis dan pengobatan

overdosis, serta kontraindikasi harus dipertimbangkan.

Tabel 2Efek Samping Obat Analgesik Opioid

Gelisah, gemetar, hiperaktif

Depresi saluran pernapasan

Mual dan muntah

Meningkatnya tekanan intracrinal

Konstipasi

Susah buang air kecil

Rasa gatal sekitar hidung, urtikaria (sering terjadi pada pemberian parenteral dan spinal)

Gambar 4 Efek samping obat analgesik opioid

23

PENGUNAAN KLINIK

1. Analgesia

Sakit parah, sakit konstan biasanya lega dengan analgesik opioid dengan

aktivitas intrinsik yang tinggi, sedangkan tajam, nyeri intermiten tidak muncul

dikontrol secara efektif.

Rasa sakit yang terkait dengan kanker dan penyakit terminal lainnya harus

ditangani secara agresif dan seringkali memerlukan pendekatan multidisiplin untuk

manajemen yang efektif. Kondisi tersebut mungkin memerlukan penggunaan terus

menerus analgesik opioid kuat dan berkaitan dengan beberapa derajat toleransi dan

ketergantungan. Namun, ini tidak boleh digunakan sebagai penghalang untuk

menyediakan pasien dengan perawatan terbaik dan kualitas hidup.

Penelitian di gerakan rumah sakit telah menunjukkan bahwa pemerintah tetap

interval obat opioid (yaitu, dosis biasa pada waktu yang dijadwalkan) lebih efektif

dalam mencapai rasa sakit daripada dosis pada permintaan. Bentuk sediaan baru

24

opioid yang memungkinkan pelepasan lambat dari obat sekarang tersedia, misalnya,

bentuk berkelanjutan-release morfin (MSContin) dan oxycodone (OxyContin).

Keuntungan diakui mereka adalah tingkat lebih lama dan lebih stabil dari analgesia.

Jika gangguan fungsi pencernaan mencegah penggunaan oral morfin berkelanjutan-

release, sistem transdermal fentanyl (fentanyl patch) dapat digunakan dalam waktu

lama. Selanjutnya, fentanil transmucosal bukal dapat digunakan untuk episode nyeri

terobosan (lihat Rute Alternatif Administrasi).

Administrasi opioid yang kuat oleh insuflasi hidung telah terbukti manjur,

dan persiapan hidung sekarang tersedia di beberapa negara. Persetujuan formulasi

seperti di Amerika Serikat berkembang. Selain itu, obat perangsang seperti

amfetamin telah ditunjukkan untuk meningkatkan tindakan analgesik opioid dan

dengan demikian mungkin adjuncts sangat berguna pada pasien dengan nyeri

kronis.

Analgesik opioid yang sering digunakan selama kebidanan persalinan.

Karena opioid melintasi penghalang plasenta dan menjangkau janin, perawatan

harus dilakukan untuk meminimalkan depresi neonatal. Jika itu terjadi, injeksi

langsung dari nalokson antagonis akan membalikkan depresi. Obat-obatan

phenylpiperidine (misalnya, meperidin) muncul untuk menghasilkan kurang

depresi, depresi terutama pernapasan, pada bayi baru lahir daripada morfin, hal ini

dapat membenarkan penggunaan mereka dalam praktek kebidanan.

Sakit akut, sakit parah ginjal dan bilier kolik sering memerlukan agonis

opioid yang kuat untuk bantuan yang memadai. Namun, peningkatan obat-induced

dalam tonus otot polos dapat menyebabkan peningkatan paradoks kesakitan

sekunder untuk meningkatkan kejang. Peningkatan dosis opioid biasanya berhasil

dalam menyediakan analgesia.

25

2. Edema paru akut

Rasa lega dihasilkan oleh morfin intravena di dyspnea dari edema paru terkait

dengan kegagalan ventrikel kiri yang luar biasa. Mekanisme yang diusulkan

termasuk mengurangi kecemasan (persepsi sesak napas), dan mengurangi preload

jantung (mengurangi nada vena) dan afterload (penurunan resistensi perifer).

Morfin dapat sangat berguna ketika merawat iskemia miokard yang menyakitkan

dengan edema paru.

3. Batuk

Penekanan batuk dapat diperoleh pada dosis yang lebih rendah daripada yang

dibutuhkan untuk analgesia. Namun, dalam beberapa tahun terakhir penggunaan

analgesik opioid untuk menghilangkan batuk telah berkurang terutama karena

sejumlah senyawa sintetik yang efektif telah dikembangkan yang tidak analgesik

atau adiktif. Agen ini dibahas di bawah ini.

4. Diare

Diare dari hampir setiap penyebab dapat dikontrol dengan analgesik opioid,

tetapi jika diare berhubungan dengan infeksi penggunaan tersebut tidak harus

menggantikan kemoterapi yang tepat. Persiapan opium mentah (misalnya, obat

penghilang rasa sakit) yang digunakan di masa lalu untuk mengendalikan diare,

tetapi sekarang pengganti sintetis dengan efek gastrointestinal lebih selektif dan

hanya sedikit atau tidak ada efek SSP, misalnya, diphenoxylate, digunakan.

5. Gemetaran

Meskipun semua agonis opioid memiliki beberapa kecenderungan untuk

mengurangi menggigil, meperidin dilaporkan memiliki sifat anti-menggigil paling

menonjol. Sangat menarik bahwa meperidin ternyata blok menggigil melalui

aksinya pada subtipe dari 2 adrenoceptor.

26

6. Aplikasi dalam Anestesi

Opioid yang sering digunakan sebagai obat premedicant sebelum anestesi dan

operasi karena obat penenang, anxiolytic, dan analgesik sifat mereka. Mereka juga

digunakan intraoperatif baik sebagai tambahan kepada agen anestesi lain dan,

dalam dosis tinggi (misalnya, 0,02-0,075 mg / kg fentanyl), sebagai komponen

utama dari anestesi rejimen. Opioid yang paling sering digunakan dalam operasi

jantung dan jenis lain dari operasi berisiko tinggi di mana tujuan utamanya adalah

untuk meminimalkan depresi kardiovaskular. Dalam situasi seperti itu, bantuan

pernafasan mekanik harus disediakan.

Karena aksi langsung mereka pada neuron dangkal dari sumsum tulang

belakang tanduk dorsal, opioid juga dapat digunakan sebagai analgesik regional

dengan administrasi ke dalam ruang epidural atau subarachnoid dari kolom tulang

belakang. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa analgesia tahan lama

dengan efek samping yang minimal dapat dicapai dengan pemberian epidural 3-5

mg morfin, diikuti dengan infus lambat melalui kateter ditempatkan dalam ruang

epidural. Pada awalnya diasumsikan bahwa aplikasi epidural opioid mungkin

selektif menghasilkan analgesia tanpa gangguan motor, otonom, atau fungsi

sensorik selain nyeri. Namun, depresi pernafasan dapat terjadi setelah obat

disuntikkan ke dalam ruang epidural dan mungkin memerlukan pembalikan dengan

nalokson. Efek seperti pruritus dan mual dan muntah yang umum setelah

pemberian epidural dan subarachnoid opioid dan juga dapat dibalik dengan

nalokson jika perlu. Saat ini, rute epidural disukai karena efek samping yang kurang

umum. Morfin adalah agen yang paling sering digunakan, tetapi penggunaan dosis

rendah anestesi lokal dalam kombinasi dengan fentanyl ditanamkan melalui kateter

epidural thoraks juga menjadi metode yang diterima dari kontrol nyeri pada pasien

27

pulih dari pembedahan perut besar atas. Dalam kasus yang jarang terjadi, spesialis

manajemen nyeri kronis dapat memilih untuk pembedahan menanamkan pompa

infus diprogram terhubung ke tulang belakang kateter untuk infus kontinu opioid

atau senyawa analgesik lainnya.

KESIMPULAN

Opioid telah menjadi pilihan utama dalam penanganan rasa sakit lebih dari

seribu tahun dan masih digunakan hingga sekarang. Opioid menghasilkan analgesia

dengan mengikat spesifik G protein coupled reseptor yang terletak di otak dan

daerah sumsum tulang belakang yang terlibat dalam transmisi dan modulasi nyeri.

Opiod memiliki empat reseptor yaitu miu, gamma, kappa, dan delta.

28

DAFTAR PUSTAKA

Katzung, betram. G. dkk. 2006. Basic and Clinical Pharmacology 10th edition. San

Fransisco: The McGraw-Hill Companies, Inc

Richard, Finkel dkk. 2009. Lippincott's Illustrated Reviews: Pharmacology, 4th

Edition. The Point.

Laurence, Brunton L. 2006. GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS

OF THERAPEUTICS - 11th Ed. The McGraw-Hill Companies, Inc

Khotib, Junaidi. 2006. Mekanisme molekular toleransi obat Anti nyeri opioid. Jurnal

Farmasi Indonesia Vol. 3 No. 1 Januari 2006

29